2021, Vol. 41
核能已经广泛应用在军事、医疗、科研和工农业等各个领域，核武器爆炸、核辐射事故、核恐怖袭击、肿瘤放疗事故等都有可能引起辐射性损伤。目前极重度以上骨髓型急性放射病的治疗效果却不理想，探索有效的辐射损伤治疗途径，是目前放射医学研究的重点。外泌体(exosomes, EXO)是一类由细胞分泌到胞外的单层膜囊泡结构，其直径为30~130 nm。由于其质量和产量跟多种疾病有关，多作为检测疾病的标记物和治疗的手段之一。外泌体作为细胞间长距离通讯的使者，广泛存在于各种体液和组织中，包括正常细胞和癌细胞。多个研究发现外泌体在细胞通讯中发挥重要作用，在免疫应答、凋亡、血管生成、炎症反应、凝结等过程中具有重要的作用[1-3]，另外外泌体不仅对肾脏损伤，而且对多种器官损伤都有恢复作用，如心肌梗塞和再灌注损伤、肢体缺血、肝损伤和低氧性肺损伤等[4-6]，通过旁分泌实现细胞间的信息交流和营养物质的转运，从而实现其自我修复和增殖作用。外泌体对机体损伤的修复作用使它成为近年来研究的热点，特别是对辐射性损伤的治疗具有巨大的潜力，有望成为多种疾病的早期诊断标记物，作为靶向药物的载体进行疾病治疗。因此，本文对外泌体在放射医学中的的应用和机制研究进展进行综述。
一、外泌体与细胞外囊泡 1、外泌体的生物学特性外泌体是通过胞吐的形式产生，通过细胞质膜的内陷出芽，形成腔内具囊泡的多囊体(multivesicular bodies，MVBs)的结构，在此过程中，蛋白质、DNA、RNA等小分子物质被整合到多囊体中。部分多囊体与细胞膜融合，通过胞吐的形式，分泌到细胞外形成胞外囊泡，剩余多囊体与溶酶体融合被降解。释放到细胞外的囊泡是一种具有膜脂结构的小囊泡，直径为30~130 nm。
外泌体内容物主要包括蛋白质、RNA、DNA等，其中蛋白包括膜蛋白和胞质蛋白。外泌体膜蛋白主要是参与囊泡运输的四跨膜蛋白(CD63、CD81、CD9和CD82)，还包括主要组织相容性复合体(major histocompatibility complex，MHC)分子。胞质蛋白包括应激蛋白、运输所需的核内体分选复合物(endosomal sorting complex required for transport，ESCRT)家族的TSG101和Alix、细胞骨架蛋白(肌动蛋白、微管蛋白)和乳脂小球(MFG)-E8(或内分泌粘附素)[7]。参与囊泡运输的四跨膜蛋白和调节特定分子进入MVB的囊泡腔内ESCRT家族蛋白，经常作为鉴定外泌体的分子标记。外泌体中含有多种核酸，包括miRNAs和mRNAs、DNA和其他非编码RNAs。
2、辐射对外泌体生物学特性的影响外泌体的含量及对受体细胞的影响，主要取决于分泌(供体)细胞的类型，但也可能受暴露于细胞的应激条件的影响。电离辐射可引起靶细胞DNA和其他结构的破坏，是影响供体细胞行为的关键条件之一。
电离辐射不仅影响供体细胞释放外泌体的速率，而且影响受体细胞对外泌体的摄取。外泌体的细胞摄取机制和辐射对外泌体-细胞相互作用的影响是至关重要的。跨膜蛋白肿瘤抑制物激活途径6 (TSAP6蛋白)的表达，激活细胞外泌体分泌的诱导途径，这种表达受到DNA损伤激活的p53转录因子的刺激[8]。因此电离辐射诱导外泌体的释放以剂量和时间依赖性方式增加。Hazawa等[9]发现辐射能通过增加CD29/CD81复合物的形成来提高人骨髓来源的间充质干细胞(HBMMSC)对外泌体的摄取，且与剂量相关，这是与ROS生成和p38 MAPK依赖的内吞和胞饮作用不同的新途径。
辐射也会影响外泌体的组分，主要是影响蛋白质和RNA的表达水平。用2 Gy γ射线照射健康供体的全血样品后，提取外泌体后，发现有9种蛋白质在照射后显著上调，证实了辐射诱导的afamin和serpine肽酶F1下调；58种辐射特异的miRNA，其中miR-204-5p，miR-92a-3p和miR-31-5p的表达水平显着增加[10]。用2、4、8 Gy的剂量照射人类头颈部鳞状上皮癌UM-SCC6细胞，其分泌的外泌体中有472种蛋白质(在任何剂量下)含量受到辐射的显着影响，包括425种上调和47种下调的蛋白[11]，这些蛋白主要参与对辐射的响应、自由基氧的代谢、DNA修复、染色质包装和蛋白质折叠过程。
二、外泌体与辐射损伤 1、外泌体对放射性造血损伤的治疗间充质干细胞(mesenchymal stem cells, MSC)来源的外泌体可以促进辐射损伤的造血修复。Wen等[12]发现同时具有MSC来源的外泌体和微囊泡的制剂，对逆转小鼠骨髓细胞辐射损伤的效果要优于单独的外泌体和微囊泡(microvesicle，EV)，减轻DNA损伤和细胞凋亡，刺激正常的骨髓造血干细胞/祖细胞(hematopoietic stem/progenitor cell, HSPC)增殖。Schoefinius等[13]研究发现，小鼠接受骨髓MSC来源的外泌体移植后，可以提高辐照后小鼠的存活率。用MSC外泌体处理辐照后的造血干细胞，发现外泌体对造血干细胞具有保护作用。因此，输注MSC来源的外泌体可对放射线引起的造血功能衰竭进行有效治疗，还有助于减轻化疗药物引起的骨髓抑制。
内皮细胞等分泌的外泌体也可促进辐射造血再生。不仅间充质干细胞来源的细胞外泌体对造血辐射损伤具有逆转作用，Piryani等[14]发现内皮细胞来源的外泌体可以向受辐射的造血细胞传递核酸和生长因子，促进造血细胞的再生，减轻辐射引起的造血损伤。由此可以看出不管是具有修复功能的MSC来源的外泌体还是其他细胞来源的外泌体都可以促进造血再生。
2、外泌体对放射性肺损伤的治疗对于肿瘤放疗引起的放射性肺损伤，尚没有特别有效的治疗方法，因此迫切需要开发新的治疗措施。
MSC外泌体的miRNAs能有效缓解放射性肺损伤炎症反应。间充质干细胞对放射性肺损伤的修复有较好的疗效，但MSC能否通过旁分泌效应参与DNA双链断裂(DNA double strand break，DSB)的修复及机制尚不明确。郭冰心[15]通过过表达miR-340的MSC外泌体(MEX-miR-340)与TLR4的3'-UTR的结合，抑制TLR4及其下游靶蛋白p65磷酸化水平表达。与MSC外泌体相比，MEX-miR-340能更有效缓解放射性肺损伤炎症反应，提高抗炎能力，可作为安全有效的无细胞治疗策略。Mo等[16]发现辐照后人支气管上皮(BEP2D)细胞外泌体中的miRNA-1246表达上调，靶向抑制DNA修复基因LIG4，促进NHEJ信号通路关键蛋白53BP1上调，使DNA损伤无法通过NHEJ通路进行修复。由此可见MSC外泌体的miRNAs是重要的细胞外通讯器，具有介导再生和免疫调节作用，能减少受损组织的炎症和纤维化，对DSB具有明确的修复作用。
3、外泌体对放射性皮肤损伤的治疗急性放射性皮肤损伤病理机制主要表现为皮肤各层细胞在辐射后的死亡、修复以及伴随的系列炎症反应，这些靶细胞的严重受损和过度炎症导致后期修复障碍和组织纤维化。这就体现了使用外泌体探索放射性皮肤损伤的机制对救治具有重要作用。Ribault等[17]发现小鼠下肢受辐射损伤后，注入MSC-EXO可将皮肤灌注恢复到未辐照前相似水平，并增强内皮细胞迁移，促进伤口愈合。这说明MSC促进包括放射性皮肤损伤在内的组织再生，衍生的外泌体可能是细胞介导其治疗作用的主要旁分泌机制；可促进内皮细胞迁移和伤口愈合。
4、外泌体对脑部放射损伤的影响受到大剂量电离辐射后，中枢神经系统受到损伤，出现共济失调、昏迷等。外泌体蛋白表达在神经细胞受照后的旁效应也发挥了重要作用。李福涛[18]以神经母细胞瘤细胞SH-SY5Y作为体外模型，主要表现为辐射培养基促进细胞增殖，受照细胞分泌的外泌体量远多于正常细胞；外泌体蛋白组分发生了变化，且与细胞间信息交流、细胞增殖与细胞凋亡等生物效应相关。表明介导神经细胞电离辐射旁效应，外泌体发挥了重要作用，尤其是外泌体蛋白表达变化密切相关。
三、外泌体与肿瘤放射治疗放疗是肿瘤治疗的有效方法之一，但由于肿瘤细胞对放疗的抵抗，使单独放疗很难根除肿瘤，甚至在一些情况下还会造成肿瘤的扩散或转移。研究发现肿瘤细胞可以利用外泌体参与细胞间通讯，促进肿瘤的迁移以及对放疗的抵抗。外泌体与肿瘤放疗抵抗关系密切，其机制主要体现在以下几方面：
1、通过促进肿瘤细胞的增殖和迁移张雯[19]发现，X射线局部照射小鼠乳腺癌4T1细胞后，释放的外泌体刺激骨髓巨噬细胞的培养上清，促进体外4T1细胞的增殖与迁移，激活炎症因子相关信号通路。肿瘤受照后分泌的外泌体可以促进肿瘤在体内、体外的增殖和迁移，这可能是远处转移的机制之一。
2、通过促进肿瘤的血管生成郑永法[20]发现，受到辐射后，肺腺癌细胞(A549、H1299)外泌体促进人脐静脉内皮细胞(HUVEC)的增殖及迁移作用增强，细胞和外泌体中microRNA-23a表达均上调；外泌体携带增高的microRNA-23a抑制HUVEC中PTEN表达，上调AKT磷酸化，促进HUVEC增殖及迁移。这说明肿瘤受到照射后分泌的外泌体可以促进肿瘤血管的生成。
3、通过分泌更多的辐射抵抗促进因子，促进肿瘤细胞的增殖及对辐射的抵抗，但可被外泌体分泌阻断剂所拮抗，具有特定的靶点毛羽驰[21]发现，肿瘤放疗后CAFs释放的外泌体中包含了更多的促抗性因子，能明显促进周围肿瘤细胞增殖和放疗抵抗性。这些抵抗效应，可被外泌体分泌阻断剂GW4 869所拮抗。这说明外泌体是促进肺癌放疗抵抗的重要介质，这为以CAFs外泌体为切入点有效逆转肺癌细胞的放疗抵抗作用提供了新线索。
4、通过抑制肿瘤细胞的凋亡，抑制对射线的敏感程度，产生放疗抵抗杨跃骅[22]发现较于对照组，受辐照的食管鳞状细胞癌细胞(ESCC)释放的外泌体会显著抑制ESCC凋亡，促进放射治疗抵抗；外泌体内miR-575表达上调，类BH3结构细胞凋亡诱导因子(BLID)蛋白和RNA都有显著下调。表明ESCC接受照射后所释放的外泌体，可以被其他食管癌细胞重新摄取，通过下调ESCC中BLID而抑制其对射线的敏感程度，产生放疗抵抗。
四、外泌体与辐射旁效应辐射旁效应，指直接受照的细胞，通过细胞间通讯或信号转导、将可溶性因子释放到周围介质中形成的邻近细胞损伤，引起在未受辐射细胞中表现出的生物学效应，如细胞凋亡、细胞增殖抑制、染色体疾病等。因此，辐射旁效应是核辐射损伤治疗以及肿瘤的放疗中的一大挑战。而研究发现外泌体是辐射旁效应发生的重要媒介，这为核辐射损伤的治疗以及肿瘤的放疗提供了新的思路。
外泌体蛋白和RNA在介导旁观效应时起协同作用。研究表明，旁观者效应可能是通过外泌体蛋白和RNA共同作用的结果，另外也有研究表明外泌体线粒体DNA可能部分介导辐射旁效应[23]。Xu等[24]用X射线照射人肺上皮成纤维细胞MRC-5，用分泌的外泌体处理未辐照细胞，发现未照射细胞微核率增高；受照射细胞外泌体中miR-21含量增高，抑制受照射细胞miR-21表达，其介导的旁效应也减弱，这说明miR-21是通过外泌体作为媒介来诱导辐射旁效应的。Al-Mayah等[25]将受辐照细胞外泌体的蛋白和RNA分别抑制后，处理未辐照细胞，发现外泌体蛋白或RNA分别失活时，旁观效应被部分抑制；而RNA-蛋白联合抑制则显著消除了旁观效应，这些结果说明外泌体蛋白和RNA在介导旁观效应时起协同作用。谭雯等[26]研究发现，接受0.56 Gyα粒子或1 Gy X射线照射后，人皮肤角质HaCaT细胞miR-27a水平显著升高，并通过外泌体将miR-27a等旁效应因子释放至培养液，与HaCaT细胞共培养的人胚胎成纤维WS1细胞表现为ROS和miR-27a水平也升高，导致miR-27a可能的作用靶点MMP2表达下调，WS1细胞迁移速度减慢；且miR-27a和ROS水平之间相互影响，且旁效应WS1细胞所处的氧化应激状态对辐射旁效应的发生具有重要影响。这些结果表明外泌体RNA在旁观者效应中起主要作用的是小的非编码RNA(miRNA)，而miRNA往往和蛋白一起协同介导辐射旁效应。Song等[27]发现辐射可诱导正常人支气管上皮细胞BEP2D分泌外泌体miRNA表达谱发生明显改变；外泌体中miR-7-5p和miR-1246持续表达上调，细胞内miRNA表达降低；辐射诱导的外泌体miR-7-5p通过诱导细胞自噬而抑制细胞增殖，其作用机制主要是通过对靶基因EGFR的调控，影响其下游的自噬相关通路AKT/mTOR，通过EGFR/AKT/mTOR轴调节细胞自噬；辐射诱导的外泌体miR-1246通过条件培养基的介导，促进未照射细胞微核的产生和DNA损伤相关蛋白53BP1聚焦的形成，产生旁基因组损伤效应。这说明外泌体miRNA主要是通过对靶基因的调控，影响代谢通路来形成辐射旁效应。
外泌体介导远位旁观者效应。史更生[28]发现，用照射后星胶细胞分泌的外泌体(rad-EXO)处理正常星胶细胞或给予小鼠体内，其miR-7表达水平显著高于未照射组分泌的外泌体(nc-EXO组)处理组，m RNA Bcl-2显著降低，细胞LC3BⅡ/Ⅰ、Beclin-1蛋白表达水平增高，Bcl-2蛋白表达水平降低。miR-7可显著抑制Bcl-2-3'UTR野生型报告基因质粒的荧光素酶活性而对突变型无显著影响。表明Bcl-2是miR-7的直接靶基因，Exosome/miR-7通过调节Bcl-2介导了脑部受照后肺部的远位旁观者效应。这说明外泌体不仅可以介导邻近细胞的旁观者效应，还可以远距离的介导其他组织细胞的旁效应。
受到辐照后的肿瘤细胞，可介导旁效应，诱导受体细胞中微核形成率增加。陈纤等[29]研究X射线诱导的H460非小细胞肺癌细胞外泌体介导的旁效应时，发现未经辐照和辐照的H460细胞均分泌外泌体，但大小分布不同。辐照细胞分泌的外泌体对受体细胞的克隆细胞存活率没有影响，而却可诱导受体细胞中微核形成率增加；用RNase预处理外泌体后这一现象消失，这说明外泌体可以介导肿瘤细胞的辐射旁效应。
五、外泌体生物标志物外泌体的内容物会受细胞状态的影响。当受到辐射后，细胞分泌的外泌体内容物也发生变化。研究表明，对人脐静脉内皮细胞HUVEC细胞进行低、中剂量(0.25~2.5 Gy)照射后，与未受照细胞相比，产生外泌体中环状RNA(circRNA)KIRKOS-71和KIRKOS-73的表达量增加[30]，且分泌稳定，这意味KIRKOS-71和KIRKOS-73可作为诊断放射性损伤的分子标记，这也为circRNA参与细胞辐射反应提供了有力的证据。Zhang等[31]用2.0、6.5和8.0 Gy照射处理小鼠，发现共有56个microRNAs(31个上调，25个下调)表达差异，可作为照射miRNA标记物。在不同遗传背景的小鼠品系中，8.0 Gy照射诱导的miR-151-3p和miR-128-3p在24 h内显著而稳定地增加。这表明通过检测血清外泌体中两种microRNAs的含量可确定照射剂量。由此可见受到辐射前后外泌体中的某些microRNAs的含量变化稳定，甚至可以随着照射剂量的改变而改变，可以作为辐射损伤的早期诊断标记物。
六、外泌体研究发展新趋势与展望外泌体参与细胞间通讯，含有与细胞来源相关的蛋白质rRNA和miRNA；能通过生物屏障，在细胞间传递功能性核酸分子，发挥各种生物学功能，故有望成为一种新型给药途径及基因治疗载体。由于其高度复杂和可变的组成，外泌体的细胞特异性和生物学效应不可预测。当外泌体被用作药物载体时，这些可能表现为脱靶效应。为了限制这种效应，提高治疗效果，外泌体可以配备靶向配体和合适的药物。这类修饰已经在几项研究中进行了探索，这些研究表明使用外泌体成功地靶向给药，并强调了它们的治疗潜力[32-33]。这种策略虽然有效，但由于需要对产生细胞进行改造而受到阻碍，这通常是耗时且具有挑战性的，尤其是在使用原代细胞时。此外，一些靶向配体容易发生不正确的表达和降解，这限制了它们在外泌体上的功能显示。此外，尽管用靶向配体修饰外泌体，通常能改善与靶细胞的相互作用，但并不一定能阻止与其他非靶细胞的相互作用，从而产生非特异性摄取和相关的靶外效应。由于缺乏细胞靶向特异性以及外泌体的外源性导致其易被降解性，外泌体的治疗适用性可能受到限制。怎样提高外泌体的细胞特异性以及循环时间，增加外泌体在靶向组织中的积累，改善载体输送，是外泌体作为靶向药物治疗疾病的新趋势，这也为外泌体治疗放射性损伤提供了巨大的优势及前景。
利益冲突 无
志谢 感谢陆军军医大学预研课题(2018XYY02)对本研究的资助
作者贡献声明 殷娅茹、杨露勋负责文献搜集与论文撰写；刘晶和卢丙慧搜集文献；李蓉指导论文修改
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