2021, Vol. 41
盆腔恶性肿瘤包括了女性生殖系统、膀胱、直肠以及前列腺等部位的恶性肿瘤，放疗是主要的一种治疗方式。盆腔功能不全性骨折(pelvic insufficiency fractures，PIF)是盆腔放疗的远期并发症。与盆腔放疗引起的直肠和膀胱的损伤相比，PIF的发生较为少见，尚未引起足够的临床重视，但越来越多的研究表明，PIF是盆腔放疗严重的远期并发症。Baxter等[1]通过大量的数据研究，明确盆腔放疗可引起PIF的发生。PIF一旦发生，后果严重，同时该病容易被误诊为骨转移瘤，导致错误的诊治而加重病情[2]。因此，临床上应重视盆腔放疗引起的不全性骨折，做到及时诊断和治疗, 以及时缓解患者症状，改善生活质量。
一、PIF的定义和发病率骨折根据病因分为病理性骨折、直接和间接暴力引起的骨折、应力性骨折等。应力性骨折包括疲劳型和功能不全型，是由于小于骨骼强度极限的反复循环应力持续作用于骨的某一部位，骨小梁骨折和骨骼内部结构发生破坏，长期积累造成骨折[3]。功能不全性骨折(insufficient fracture, IF)常见于骨质疏松症、放射性骨病史以及骨修复术后恢复活动中的患者等，由正常生理压力作用于异常骨引起[3-4]。PIF一词现在经常在盆腔放疗引起的骨盆不全性骨折病例中使用[5-6]，即由盆腔放疗所引起的骨盆功能不全性骨折。
PIF的发病率报道差异较大。Higham等[5]对涉及放疗后PIF的多项研究进行了回顾，结果发现11项研究中PIF的发生率在8%~34%之间，8项研究中PIF发生率为1.7%~7.1%，1项研究中PIF的发生率为89%。PIF发生率在8%~34%之间的研究主要从影像学上对该病进行诊断，PIF发生率明显低者(1.7%~7.1%)是因为仅考虑有症状的骨折，并非从影像学上诊断。
Baxter等[1]通过对美国与医疗保险索赔数据库相连的监测、流行病学和最终结果(SEER)癌症登记数据分析，发现399例肛门癌患者PIF的5年发生率为14.0%，1 139例宫颈癌为8.2%，1 317例直肠癌为11.2%。Schmeler等[7]通过对300例接受盆腔放疗的宫颈癌患者的CT和MRI图像评估骨折情况，发现29例(9.7%)患者发生了骨盆骨折。Blomlie等[8]对18例晚期宫颈癌患者进行了前瞻性的MRI随访，发现其中16例(89%)患者在盆腔放疗后12个月内出现PIF。如此高的发生率考虑主要与采用传统的前后野对穿照射技术有关。这点也在Sapienza等[6]的研究中得到体现，该Meta分析纳入21项研究共3 929例接受盆腔放疗的妇科肿瘤患者，结果发现PIF的发生率为14%，亚组分析发现采用调强放疗技术(IMRT)时，PIF发生率明显低于前后野对穿照射技术和四野正交照射技术(P=0.029 9)。Ramlov等[9]的研究也提出减少骨暴露的调强放疗技术可以将绝经后妇女骨盆功能不全骨折的发生率由45%降低到22%。
除诊断方法和放疗技术外，PIF发生率的差异还考虑与以下因素相关：研究疾病和例数、放疗的部位、范围、剂量及分区等。比如Baxter等[1]的研究，肛门癌需要对腹股沟淋巴结照射，股骨头暴露在更高的照射剂量下，因此更易发生骨折。
二、PIF的发病机制和病理变化骨组织中的多个成分互相协调以维持其正常的生理作用。成骨细胞生成骨，破骨细胞吸收骨；骨基质中有机成分(约占35%)形成骨的韧性，无机成分(约占65%)形成骨的硬度和压力；此外还有松质骨中的骨髓组织以及骨内外的血管、神经。骨盆骨的这些成分在受到照射作用后都可能发生改变而引起骨盆骨异常的生理作用，在受到正常生理压力长期作用后，即可发生PIF。
多个研究表明，辐射通过引起成骨细胞数量减少、细胞周期进展阻滞、分化能力改变以及对凋亡信号敏感性增加等途径破坏骨的生成[10-11]。有学者建立了一种高分辨率小动物辐射研究平台(SARRP)[12]。Chandra等[13]用该平台模拟人盆腔放疗的骨限制剂量照射大鼠胫骨，结果发现，未受照射骨的成骨细胞凋亡程度为5%，而照射后凋亡程度为34%，提高了5.8倍。成骨细胞可能会被立即杀死，也可能过段时间后死亡，也可能只是分裂被抑制，发生这些改变的最低剂量是3 000 cGy，细胞死亡则发生在5 000 cGy[14]。
对辐射引起破骨细胞改变的研究结果不全一致，有的表明其数量和活性增加，有的表明减少。Gierloff等[15]发现辐射早期发生骨丢失且主要是因为有机成分降解，因此破骨细胞的吸收作用在辐射早期的改变中起重要作用。Green等[16]对骨骼发育成熟的小鼠进行全身照射，也发现早期破骨细胞的活性是增加的，但未明确局部照射是否也会引起其活性的增加。但Chandra等[13]发现可抑制破骨细胞活性的阿伦膦酸不能减少辐射引起的骨小梁损失，以及不能减轻重组人甲状旁腺激素(PTH1-34)增加骨小梁数量和改善其刚度的作用，因此提出辐射不能增加破骨细胞的数量和活性。
辐射通过对血管的作用引起骨血供的改变[17]。起初，辐射增加血管基底膜的通透性而减少骨的血供，表现为血管周围水肿、小血管出血及灌注减少；随着血管的中膜透明化和内膜纤维化，血管管腔狭窄，最终闭塞。但随着时间推移，血流量有可能恢复，特别是当辐射剂量低时。骨盆骨血供降低，更易发生PIF。
细胞的分裂能力越强，越容易受到辐射的杀伤作用[18]。活动性骨髓的造血组织分裂能力强，因此对辐射敏感。成人活动性骨髓有45%~50%位于盆腔区域，因此骨盆骨容易受到辐射作用变得脆弱[11, 17]。
Mavrogenis等[19]在体外用60Co远距离治疗机产生的γ射线对骨照射，与未照射的关节炎骨标本做了傅里叶转换红外光谱上的比较，发现两者表现相似，都是骨主要的无机成分羟基磷灰石的吸收带增加，因此提出辐射增加了骨的无机成分基质。
三、PIF发生的危险因素PIF的危险因素主要有老年、绝经后状态、缺乏激素替代治疗、高分娩次数、吸烟史、低体质量指数(BMI)、并发类风湿性关节炎、并发糖尿病、高剂量率腔内近距离治疗(HDR-ICBT)以及高放疗剂量等。
Schmeler等[7]评估300例接受盆腔放疗患者的基本特征，发现29例骨折患者和271例未骨折患者的年龄、是否绝经及BMI的差异有统计学意义。骨折组的中位年龄大，中位BMI小，同时绝经后更易发生骨折。Ogino等[20]发现体重不超过49 kg或者分娩次数超过3次的盆腔放疗患者易发生PIF。Yamamoto等[21]对553例(298例根治性放疗和235例辅助放疗)宫颈癌患者发生PIF的危险因素进行了分析，发现年龄≥70岁、绝经后状态、缺乏激素替代治疗、吸烟史、并发类风湿性关节炎病史、并发糖尿病及HDR-ICBT等与PIF的发生显著相关。
老年、绝经后状态、缺乏激素替代治疗、高分娩次数是由于雌激素水平降低或缺乏对骨产生了影响。正常生理情况下，甲状旁腺激素(PTH)诱导成骨细胞产生IL-6促进破骨细胞生成，雌激素抑制此通路降低了破骨细胞的活性，使成骨细胞的功能最大化[22-23]。雌激素水平降低或缺乏时，成骨细胞过度产生IL-6，增加破骨细胞的数量和活性而引起骨的过度吸收。因此，盆腔放疗的患者雌激素水平的降低或缺乏增加了PIF的发生率[24]。对于并发类风湿性关节炎的患者，关节慢性炎症、长期使用肾上腺皮质激素及运动量低都可能降低骨密度[21]。有研究分析了HDR-ICBT的剂量-体积直方图，结果表明有5%~20%的处方剂量分布到耻骨，因此HDR-ICBT可能会增加骨盆骨的辐射水平[21]。
多项研究表明，宫颈癌的外照射剂量>50.4 Gy时易发生PIF[25-26]，外照射剂量>52.5 Gy时疼痛的风险明显增加[27]。Ramlov等[9]发现宫颈癌患者外照射限制骶骨D50和PIF的发生显著相关(P=0.042)，当骶骨D50从40 Gy降到35 Gy时，PIF的风险从45%降为22%。
同步化疗是放疗的常用方式，化疗增加放疗敏感性的同时也会增加其不良反应[18, 28]，但化疗是否增加了PIF的发生率未曾明确。Kwon等[2]和Schmeler等[7]的研究均未发现同步放化疗PIF的发生率与单纯放疗有差异。
四、PIF的临床表现和诊断放疗后PIF的发生时间与随访时间有关，Kwon等[2]随访了5年盆腔放疗的宫颈癌患者，统计1~5年的累积发生率依次是15.1%、27.1%、32.3%、34.8%和45.2%。PIF的发病时间主要集中在6至20个月[5]。
PIF常表现为多发骨折，最常见于骶骨，可能与骶骨直接转承重力有关[29]，其次为髋臼和耻骨。骶骨骨折位于腰椎外侧，骨折线垂直或略斜行于椎板，多为双侧[30]。髋臼骨折相对常见，耻骨骨折较少见，这可能是站立时大部分负荷由髋臼承担，骨盆前环处的耻骨的压力低[14]。髋臼或耻骨骨折常伴有骶骨骨折[25]，因为随着应力持续存在，骶骨骨折可发展为横向骨折，最终引起髋臼顶部或耻骨上支的骨折[1, 8, 31]。Ogino等[20]发现57例发生PIF的患者均有骶骨的受累，包括40例骶骨体和48例骶髂关节。
PIF主要表现为从无症状到需要住院治疗的严重疼痛。Waldenström等[27]将盆腔放疗后的疼痛分为压痛、行走超500 m后的疼痛、室内行走即可引起的疼痛、干扰睡眠的疼痛、强烈疼痛(VAS评分≥3)，如果发生难治性的疼痛，可显著降低患者的生活质量。体格检查发现骶骨区存在压痛，但无特异性症状[32]。Blomlie等[8]发现在MRI上小的PIF病变(＜1 cm)没有疼痛。Yamamoto等[21]的研究中，发生PIF的84例患者中有25例需要非甾体类抗炎药止痛，20例需要阿片类药物联合非甾体类抗炎药止痛，有6例需要住院控制疼痛。少数患者有严重的疼痛，可能与多处骨折有关[25]。
PIF主要通过病史以及影像学检查诊断。多项研究在对患者随访时，发现影像学检查方法对PIF的检出率有明显影响，其中以MRI最为敏感[7, 32]。平片上PIF的表现通常不可见[32]，CT显示一条或多条骨折线被骨内膜骨痂包绕，骨皮质破坏移位[33-34]。PIF在MRI的T1WI上表现为骨皮质和髓腔的低信号改变，T2WI上表现为高信号[1]。在骨扫描影像中，放射性核素在病灶处摄取显著增加，病灶对称分布于骶髂关节时，呈典型的H型或蝶形表现[35]，骨扫描发现PIF很敏感，但特异性低，需要与骨肿瘤鉴别[1]。
骨盆骨折在老年人中常见，女性甚于男性。据报道，50岁以后的白人女性髋骨骨折的发生率为17%[31]。髋骨骨折后的1年内，女性的死亡率比预期高出10%到20%[24]。也有研究指出在50岁以上的人群中，超过1%的死亡与髋骨骨折有关[36]，因此PIF一旦发生会引起严重后果。
PIF主要与有盆腔放疗病史的骨盆骨转移瘤相鉴别，骨盆骨原发肿瘤少见，其他骨折如骨盆外伤性骨折、骨质疏松症性骨折无相关病史。误诊为骨转移瘤会导致不必要的化疗甚至错误的手术治疗，PIF的延迟诊断和治疗会加重病情、严重降低患者生活质量[2]。MRI、骨显像和正电子计算机断层显像(PET/CT)[37-38]有助于鉴别，发生PIF时，应行相关检查排除骨转移瘤。
五、预测PIF的发生风险如果可以预测出盆腔放疗后发生PIF的风险，临床医生可以以此为依据采取有必要的预防措施。
世界卫生组织(WHO)推荐的骨折风险预测工具(FRAX)是根据患者的临床危险因素及股骨颈骨密度建立模型，评估患者未来10年髋部骨折及主要骨质疏松性骨折(椎体、前臂、髋部或肩部)的发生概率[39]。骨折风险与骨密度(BMD)显著相关，骨密度测量方法有双能X射线吸收检测法(DXA)、定量CT (QCT)、外周定量CT (pQCT) 和定量超声(QUS) 等，最常用DXA法[39]。
已有研究将骨密度变化用于评估腹部放疗后胸腰椎骨折的风险[39]。Wei等[40]用患者CT的HU值监测骨密度，发现腹部放疗后胸腰椎的HU值降低，且与辐射剂量显著相关；他们建立了一种线性模型通过辐射剂量预测椎体HU值的变化，骨密度降低可能引起椎体的压缩性骨折，因此可以根据HU预测值提前对患者采取预防措施。但未见有报道提出用盆腔放疗剂量预测骨盆骨密度变化及骨折风险。
骨代谢标志物有骨碱性磷酸酶、骨钙素、1型胶原氨基酸延长肽、β胶原特殊序列、甲状旁腺激素及25羟基维生素D等[39]。通过测量这些标志物的水平，可评估放疗结束后PIF的发生风险[13, 41]。也有研究提出钙磷水平有助于对PIF的发生进行评估[42]。
六、PIF的预防和治疗PIF主要表现为疼痛，临床上多采用休息制动、非甾体类抗炎药以及阿片类药物等方式支持治疗。目前有研究报道重组人甲状旁腺激素(PTH1-34)、维生素D、双磷酸盐、氨磷汀以及去氧铁胺等药物与放疗的关系。
1.PTH1-34和维生素D：Chandra等[13]的研究中，3D重建图像提示单纯辐射组的骨小梁明显减少，而辐射后注射PTH1-34组的骨小梁水平与辐射前相比差异无统计学意义(P>0.05)，因此PTH1-34可用于治疗由放疗引起的骨损伤。维生素D具有促进骨基质矿化的作用，常用于骨质疏松症的治疗。有研究提出在预防和治疗PIF时，患者应摄入足够的维生素D[36]。
2.双磷酸盐：双膦酸盐通过抑制破骨细胞功能和结合骨基质减少了骨的吸收作用，常用药有阿伦膦酸盐、唑来膦酸等，常用于骨质疏松症、骨转移瘤、骨髓瘤等的治疗。Gierloff等[15]的研究发现，，给予唑来膦酸的患者在放疗后所测得的羟基吡啶啉(HP)和赖氨基吡啶啉(LP)均降低，提示唑来膦酸具有预防早期放射性骨胶原降解作用。
3.氨磷汀：氨磷汀常在接受头颈部放疗的癌症患者中使用，有助于减轻放疗所引起的口腔干燥、黏膜炎，以及减少铂类相关的不良反应，并有研究表明可以预防放疗所引起的下颌骨骨折[43]；对接受盆腔放疗的患者，有助于减轻早期的不良反应，但未有研究报道氨磷汀是否可以减少PIF的发生[44]。
4.去氧铁胺(DFO)：充足的血供有助于骨折愈合。去氧铁胺通过铁螯合机制引起细胞内血管内皮生长因子(VEGF)和其他下游血管生成介质产生，最终产生新生血管，使骨折部位的血供增加[45]。放疗引起的骨折由于血供减少不易愈合[17]。Donneys等[44]发现头颈部放疗后下颌骨骨折的患者局部注射去氧铁胺使骨折的愈合率提高了3倍。但是同氨磷汀一样，目前尚未有研究报道去氧铁胺用于PIF的预防和治疗。
PIF的预防和治疗尚无明确的特异性药物，主要是对患者不同程度的疼痛进行止痛、镇静治疗以及卧床休息减轻负重[46-47]。目前尚无报道明确对PIF的疼痛症状分程度治疗，Waldenström等[27]对PIF的疼痛症状进行了分级，但未明确具体的治疗措施。PIF的疼痛症状并非癌痛，应参考骨质疏松性骨折疼痛的治疗。
七、小结PIF是盆腔放疗的远期并发症，发病率总体偏低，发病时间集中在放疗结束后1~2年内，主要由成骨细胞被抑制所引起的骨生成减少所引起。危险因素有老年、绝经后状态、缺乏激素替代治疗、高分娩次数、吸烟史、低BMI、并发类风湿性关节炎、并发糖尿病、高剂量率腔内近距离治疗(HDR-ICBT)以及高放疗剂量等。PIF最常见于骶骨，患者主要表现为疼痛，影像学检查以MRI最为敏感。该病容易误诊为骨转移瘤引起病情加重和延误。目前已有预测PIF发生风险的模型，但未见后续报导，治疗无具体的有效药物，主要以对症支持治疗为主。随着医疗水平和经济水平的发展，将有更多行盆腔放疗后发生PIF的患者得到明确诊断，因此需要进一步的研究来指导临床工作，以改善患者预后和提高生活质量。
利益冲突 无
作者贡献声明 李雯负责论文撰写和修改；潘继元、李毅、任洪涛、王亚利负责审阅并提出修改建议
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