肝癌是最常见的恶性肿瘤之一^[1]。肝细胞癌患者出现淋巴结转移(LNM)的发生率低^[2]，一旦出现LNM的肝细胞肝癌(HCC)，患者预后差。本研究前期报道了放疗可以明显延长肝细胞癌腹腔LNM患者的总体生存期。但是，HCC发生心膈角或膈上的LNM更少见，其他肿瘤出现心膈角或膈上LNM也鲜有报道^[3-5]，目前缺少肝细胞癌患者伴有心膈角或膈上LNM的临床特点和治疗方法，尤其是放疗效果仍未明确。本研究对影像学上表现为心膈角或膈上LNM的肝细胞癌患者进行分析，探讨HCC出现心膈角或膈上LNM的诊断和生存情况。

1.研究对象：本研究回顾性选取了2010年1月至2020年8月在复旦大学附属中山医院治疗的56例经病理诊断或临床诊断考虑为心膈角或膈上LNM的HCC患者，占同期行放疗的HCC患者的2.4%。按患者是否行外照射分为2组，外照射组和非外照射组，每组28例。

2.患者临床资料：患者的中位年龄53岁，范围36~77岁，男52例，女4例。所有患者的卡氏功能状态评分标准(KPS)评分均>80。本研究所有患者均签署了知情同意书。按照接受或不接受外照射，56例患者分为两组，外照射组28例接受了心膈角或膈上LN的外照射治疗。非外照射组28例未接受外照射，入组患者的临床基线资料见表 1。

表 1(Table 1)

表 1 两组肝细胞肝癌患者临床基线资料 Table 1 Clinical baseline data of HCC patients in two groups 项目 非外照射组 外照射组 χ2值 P值 发生数 率(%) 发生数 率(%) HBsAg 0.00 1.000   阳性 25 89.3 24 85.7   阴性 3 10.7 4 14.3 肝功能 0.53 0.467   Child-Pugh A 22 78.6 25 89.3   Child-Pugh B 6 21.4 3 10.7 脉管侵犯 0.64 0.422   有 15 53.6 12 42.9   无 13 46.4 16 57.1 肝外转移 1.17 0.280   有 14 50.0 10 35.7   无 14 50.0 18 64.3 肝内肿瘤个数 3.54 0.060   1 9 32.1 16 57.1   多发(≥2) 19 67.9 12 42.9 肝内肿瘤最大径(cm) 5.30 0.071    < 5 6 21.4 14 50.0   5~10 12 42.9 9 32.1   ≥10 10 35.7 5 17.9 腹部LN 0.66 0.415   有 18 64.3 15 53.6   无 10 35.7 13 46.4 胸部LN 0.53 0.467   有 6 21.4 3 10.7   无 22 78.6 25 89.3 LN数量 1.24 0.265   单发 8 28.6 12 42.9   多发(≥2) 20 71.4 16 57.1 手术 0.65 0.420   有 14 50.0 17 60.7   无 14 50.0 11 39.3 介入 0.00 1.000   有 24 85.7 24 85.7   无 4 14.3 4 14.3 AFP水平(μg/L) 0.07 0.788    < 400 15 53.6 16 57.1   ≥400 13 46.4 12 42.9 注：HBsAg.乙型肝炎病毒表面抗原；Child-Pugh.肝功能；LN.淋巴结；AFP.甲胎蛋白

表 1 两组肝细胞肝癌患者临床基线资料 Table 1 Clinical baseline data of HCC patients in two groups

3.临床诊断心膈角或膈上LNM的标准：①HCC患者肝内病灶侵犯肝包膜，判断是否有包膜侵犯时，若肝内病灶手术者，术后发现心膈角或膈上淋巴结(LN)肿大，则回顾术前的影像学资料或手术记录，是否有肝内肿瘤出现包膜侵犯。②影像学(CT或MRI)存在心膈角或膈上LN肿大。③动态随访至少2个时段的影像学检查显示肿大的LN呈增大趋势，LN最大横断面上短径≥1 cm。

心膈角或膈上LNM典型分布。右侧膈上LN；右侧正中间心膈角LN：LN经过心脏和肝脏交角且垂直于水平面的直线；右侧心包膜心膈角LN：LN和心包膜紧邻；右侧后方心膈角LN；左侧前方心膈角LN；左侧后方心膈角LN。靠前的LN以心尖分左右，靠后的LN以主动脉左缘分左右。

4.诊断情况：①肝内病灶的诊断^[6-7]：56例患者有35例进行了病理诊断(穿刺活检或手术治疗的标本)，符合临床诊断标准的21例，其中甲胎蛋白(AFP)≥400 μg/L且有一种影像学检查确诊的18例，AFP < 400 μg/L且有两种影像学检查确诊的3例。②心膈角或膈上LNM的诊断：1例病理诊断；55例符合上述心膈角或膈上LNM的临床诊断标准。

5.LNM治疗剂量：外照射组患者行肝内病灶和心膈角或膈上LNM同时行外照射的有20例(71.4%)，计划靶区(PTV)的剂量中位数为54 Gy(42~68 Gy)，1.84~6 Gy/d，5 d/周。常规分割13例，非常规分割15例[生物等效剂量(BED₁₀)58.5~96.0 Gy]，非常规分割中12例靶区包括肝内肿瘤^[8-9]。

6.放疗疗效和不良反应：根据放射治疗协作组(RTOG)标准进行不良反应评估^[10-11]。所有患者在行外照射期间每周和外照射后3个月内进行急性不良反应的评价，包括血液学检查和增强CT或增强磁共振(MRI)。外照射3个月后至1年进行晚期不良反应的评价，期间每3个月做1次复查。LN的缓解率评价根据实体瘤的疗效评价标准(RECIST)评分1.1版^[12]，需要2名放疗科医生读片，并和放疗前的片子进行比较。心膈角或膈上LN的完全缓解为根据影像学检查LN完全消失。部分缓解定义为LN短径较治疗前减少≥30%。进展定义为LN长径或短径较治疗最佳效果时增大≥20%。稳定为LN反应在部分缓解和进展之间。AFP下降指数值< 20 μg/L或减少≥10%，AFP升高指数值上升≥10%。记录两组患者行外照射前与外照射后3个月的AFP。

7.统计学处理：所有数据使用SPSS 26.0统计软件分析。采用χ²检验或Fisher′s检验比较两组患者特征、LN缓解率、局部控制率，采用Kaplan-Meier法、Cox回归模型进行生存分析，P < 0.05为差异有统计学意义。

1.出现心膈角或膈上LNM时间：结果显示，患者从确诊肝癌到诊断心膈角或膈上LNM的中位时间为17.1个月。

2.LNM缓解情况：外照射组中完全缓解9例(32.14%)，部分缓解9例(32.14%)。1年局部控制率，外照射组和非外照射组分别为37.0%和10.7%，差异有统计学意义(χ²=5.28，P < 0.05)。两组2年局部控制率差异无统计学意义(P>0.05)。

3.生存分析：截至2020年8月31日，外照射组2例存活，非外照射组1例存活。外照射组和非外照射组的1年和2年生存率分别为66.9%、25.0%和32.4%、4.8%，两组比较差异均有统计学意义(χ²=8.74、4.77，P < 0.05)。确诊LNM后中位随访时间为9.4个月(1.1~84个月)，外照射组和非外照射组的中位生存分别为16.1个月(95%CI 9.00~23.21，RR=3.63)和6.9个月(95%CI 4.63~8.77，RR=1.06)，两组比较差异有统计学意义(χ²=15.53，P < 0.05)，见图 1。发现LN后中位随访时间15.8个月(1.3~96.8个月)，外照射组和非外照射组的中位生存分别为21.9个月(95%CI 18.64~25.76，RR=1.82)和10.8个月(95%CI 5.73~15.07，RR=2.38)，两组比较差异有统计学意义(χ²=6.41，P < 0.05)，见图 1。

图 1 外照射组和非外照射组总生存率A. 确诊LNM后生存曲线；B.发现LN后生存曲线 Figure 1 Overall survival rate of EBRT group and non-EBRT group since LNM was diagnosed(A) and since LN was found(B)

4.预后因素：单因素分析显示，脉管侵犯、肝内肿瘤多发、肝内肿瘤直径>5 cm、有胸部LNM、未行外照射、AFP≥400 μg/L是不良预后的影响因素。多因素分析显示，肝内肿瘤多发、肝内肿瘤直径>5 cm、未行外照射、AFP≥400 μg/L是不良预后的影响因素。预后与年龄、性别、HBsAg、肝功能、肝外转移、腹部LNM、LN数量无关。

5.AFP情况：确诊心膈角或膈上LNM后，3个月内AFP较外照射前升高，外照射组4例(14.3%)，非外照射组13例(46.4%)，两组比较差异有统计学意义(χ²=6.84，P < 0.05)。3个月内AFP较外照射前下降，外照射组5例(17.9%)，非外照射组7例(25.0%)，两组比较差异无统计学意义(P>0.05)。

6.不良反应：外照射组主要不良反应为胃肠道反应1级9例(32.1%)、2级3例(10.7%)、3级4例(14.3%)，肝脏不良反应3级1例(3.6%)，骨髓抑制1级3例(10.7%)、2级5例(17.9%)。

7.死亡原因：截至随访终点，外照射组共死亡26例，非外照射组共死亡27例。其中，外照射组和非外照射组死于肝内肿瘤未控制、腹腔淋巴结转移、肝外转移、非肿瘤相关原因分别为19例(73.1%)和25例(92.6%)、1例(3.8%)和1例(3.7%)、4例(15.4%)和1例(3.7%)、2例(7.7%)和0例(0.0%)，差异均无统计学意义(P>0.05)。

心膈角或膈上LNM不是肝细胞肝癌常见的转移部位。因此，目前缺乏心膈角或膈上LNM诊断和治疗的临床资料。外照射对有腹腔LNM的HCC患者是有效的治疗^[13]，但外照射对心膈角或膈上LNM患者是否有生存获益，目前不清。

心膈角或膈上LN周围无重要器官不会致命，本研究外照射组在总生存比非外照射组有延长，但无法区分肝内病灶还是LNM行外照射令患者生存获益。总体来说行外照射是获益的，在肝内病灶行外照射时，应尽可能把LN包括在放射野内。两组在肝内病灶导致死亡和腹腔淋巴结导致死亡差异无统计学意义。有研究认为肝内病灶控制不佳是不良预后因素，外照射提高肿瘤控制率，降低死亡率^[14]。

本研究显示，AFP≥400 μg/L提示预后不佳，有研究认为AFP通过结合AFP受体(AFPR)激活PI3K/AKT等多种癌症相关基因或导致Ca²⁺内流后促进DNA合成，促进癌细胞增殖^[15-16]。外照射组在3个月内控制AFP的能力比非外照射组好，所以外照射在短期内可延长生存。

本研究确定心膈角或膈上LNM的临床诊断标准，但尚需获得认可，特别是必须肿瘤侵犯肝包膜，这是因为心膈角或膈上LNM，都是通过肝包膜上的淋巴管而来。

本研究存在局限性：首先，作为回顾性研究，收集的资料有缺漏；其次，目前无公认的心膈角或膈上LNM的诊断标准；再者，样本量小，无法做前瞻性比较。

综上所述，心膈角或膈上LNM的HCC患者行外照射能延长总生存、提高LNM局部控制率。伴有肝内肿瘤多发、肝内肿瘤>5 cm、AFP≥400 μg/L、未行外照射者预后差。

利益冲突  无

作者贡献声明  叶婷负责收集资料、整理数据、统计分析、撰写及修改论文；曾昭冲负责研究设计和修改论文；杜世锁、孙菁、吴志峰、陈一兴、杨平、胡永、赵倩倩、张建英负责提供数据、统计分析和修改论文