近年来，肿瘤患者的营养问题日益突出，特别是消化道肿瘤患者营养不良发生率高，食管癌患者由于进食梗阻、吞咽疼痛等原因，营养不良发生率更高，居所有肿瘤第一位^[1]。研究已证明患者营养状况与多种恶性肿瘤预后相关^[2-3]，目前临床上有多种营养评估工具，常用的营养评估指标有体质量指数(BMI)、血清白蛋白(ALB)、预后营养指数(prognostic nutritional index, PNI)、营养风险指数(NRI)等。PNI是由血清白蛋白和外周血淋巴细胞数计算得出，最早用于评估胃肠外科手术风险^[4]。研究显示，PNI可以预测多种恶性肿瘤的术后并发症和长期生存^[5-7]。尽管如此，目前关于PNI对接受根治性放疗食管癌患者预后影响的报道较少。研究证实TNM分期为食管癌预后的重要影响因素^[8]，因此，为降低混杂因素的影响，本研究分析125例接受根治性放疗的临床Ⅲ期食管癌患者放疗前PNI对预后的影响，探讨PNI在食管癌放疗患者中的临床价值。

1. 病例资料：回顾性分析2013年至2017年于河北医科大学第四医院放疗科接受根治性放(化)疗、符合入组标准的的食管癌患者125例。入组标准：经组织学或细胞学证实为食管鳞状细胞癌；按照2009年全国非手术治疗食管癌临床分期标准草案临床分期为Ⅲ期(T₄N₁M₀)；放疗前未接受化疗等抗肿瘤治疗；卡氏功能状态评分标准(KPS)评分≥70分。排除标准：具有放疗禁忌证者；有严重基础疾病影响肿瘤治疗；合并其他恶性肿瘤。最终共纳入125例患者，其中男性77例，女性48例，中位年龄65岁(41~85岁)，食管胸上、中、下段癌分别为38、63、24例。性别、年龄(≥65岁和 < 65岁)和病变部位上分布差异无统计学意义(P>0.05)。全组患者放疗前进普食、半流食、流食者分别为11、76、38例。

2. 放疗靶区及剂量：参照定位CT图像，结合食管X射线钡餐造影、纤维胃镜检查或/和正电子发射计算机断层显像(PET)/CT等影像学资料勾画食管大体肿瘤体积(GTV)，标准为食管壁厚度>0.5 cm或不含气管腔直径>1.0 cm，临床靶区(CTV)为GTV轴向外扩0.5~1.0 cm，上下外扩2.0~3.0 cm，并根据解剖屏障适当修改，计划靶区(PTV)在CTV的基础上均匀外扩0.5~0.8 cm。纵隔转移淋巴结大体靶区(GTVnd)勾画标准为淋巴结短径≥1.0 cm，食管旁、气管食管旁沟、心膈角、腹腔淋巴结勾画标准为长径≥0.5 cm，转移淋巴结计划靶区(PTVnd)为GTVnd外扩1.0 cm。95%PTV、95%PTVnd处方剂量54~68 Gy，1次/d，5次/周，全部病例均采用调强照射技术。

3. 化疗：根据患者一般情况及意愿决定化疗。化疗采用放疗同步化疗或放疗后序贯化疗。方案为LFP方案(亚叶酸钙200 mg/次，第1~5天+替加氟1.0 g/次，第1~5天+顺铂20 mg/次，第1~5天)或TP方案(紫杉醇135 mg/m²，第1天+顺铂75 mg/m²，第1天)。全组接受化疗者共71例，其中同期化疗者35例，序贯化疗者36例，化疗疗程1~6个周期，中位4个周期。

4. 观察指标：根据患者入院后的身高、体重及血常规、肝功能结果计算营养指标。①PNI=血清白蛋白(g/L)+5×外周血淋巴细胞计数(×10⁹/L)^[4]。采用总生存率绘制PNI值的受试者工作特征曲线(ROC)，PNI为49.925时Youden指数最大，确定PNI最佳临界值为49.925，将患者分为低PNI组(PNI < 49.925)77例和高PNI组(PNI≥49.925)48例。②NRI=1.519×血清白蛋白(g/L)+41.7×(实际体重/理想体重)^[9]。本研究以NRI评分100分作为临界值分为NRI≥100和NRI < 100。③体质量指数(BMI)=体重/身高的平方(kg/m²)，按照世界卫生组织2000年标准分为3类，BMI < 18.5 kg/m²(偏瘦)，18.5≤BMI≤22.9 kg/m²(正常)，BMI≥23 kg/m²(超重)。④血红蛋白(HGB)：依据本院检验科正常范围(男性130~175 g/L、女性115~150 g/L)将男性患者HGB < 130 g/L、女性患者HGB < 115 g/L定义为贫血。⑤血清白蛋白(ALB)：依据本院检验科正常范围(40~55 g/L)判断蛋白的水平。

5. 随访：随访以门诊复查及电话随访为主。放疗后前2年每3个月复查1次，2年后每6个月复查1次。

6. 统计学处理：采用SPSS 23.0统计软件进行数据处理，采用ROC计算Youden指数，确定PNI最佳临界值。采用Pearson相关性分析评估PNI与其他变量的关系，Kaplan-Meier法计算总生存率，Cox回归模型进行预后分析，P < 0.05为差异有统计学意义。

1. PNI与临床特征的关系：全组患者PNI平均值为47.49±5.10(32.90~57.10)，采用总生存率绘制PNI值的ROC曲线，曲线下面积(AUC)为0.641，确定最佳临界值为49.925，敏感性62.5%，特异性67.3%。以49.925为分界值将患者分为低PNI组(77例)和高PNI组(48例)。125例临床Ⅲ期食管癌患者临床特征及营养指标，见表 1。通过比较PNI与患者临床特征及营养指标之间的关系发现PNI与血红蛋白(HGB)、NRI相关。进一步进行Pearson相关性分析显示PNI与HGB和NRI呈正相关(r=0.505、0.594，P < 0.05)。同时分析患者PNI等营养指标与放疗前进食状况(普食、半流食、流食)之间的关系，结果显示，PNI和淋巴细胞计数与进食状况无显著相关性(P>0.05); BMI、HGB、ALB、NRI与进食状况相关(χ²=11.239、7.922、6.844、19.709，P < 0.05)。

表 1(Table 1)

表 1 不同预后营养指数Ⅲ期食管癌患者临床特征及营养指标 Table 1 The distribution of clinical characteristics and nutritional index in different PNI group of esophageal cancer patients with clinical stage Ⅲ 组别 例数 病变部位 病变长度(cm) GTV(cm3) BMI(kg/m2) HGB NRI 胸上段 胸中段 胸下段 ≤7 >7 ≤62.4 >62.4 < 18.5 18.5~22.9 ≥23 贫血 正常 < 100 ≥100 低PNI 77 24 36 17 29 48 37 40 7 34 36 32 45 33 44 高PNI 48 14 27 7 20 28 26 22 3 23 22 4 44 6 42 χ2值 1.433 0.199 0.442 0.405 15.918 12.694 P值 0.488 0.656 0.506 0.817 < 0.001 < 0.001 注：PNI预后营养指数；GTV. 大体肿瘤体积；BMI. 体质量指数；HGB. 血红蛋白；NRI. 营养风险指数

表 1 不同预后营养指数Ⅲ期食管癌患者临床特征及营养指标 Table 1 The distribution of clinical characteristics and nutritional index in different PNI group of esophageal cancer patients with clinical stage Ⅲ

2. 生存状况：全组患者随访至2020年5月，失访4例，随访率96.8%，死亡101例，全组患者1、3、5年总生存率分别为74.4%、33.4%、17.4%，中位总生存时间(OS)22.6个月(95%CI16.983~29.137)。全组患者1、3、5年无进展生存率分别为68.0%、27.9%、12.7%，中位无进展生存时间(PFS)17.9个月(95%CI 13.096~22.704)。

3. PNI与预后的关系：低PNI组患者1、3、5年OS分别为67.5%、27.3%、11.4%，高PNI组患者1、3、5年OS分别为85.4%、45.8%、27.4%，Kaplan-Meier分析显示，高PNI组总生存率高于低PNI组，差异有统计学意义(χ²=8.569，P < 0.05)。低PNI组患者1、3、5年PFS分别为59.7%、23.2%、4.9%，高PNI组患者1、3、5年PFS分别为79.2%、35.4%、24.9%，高PNI组无进展生存率高于低PNI组，差异有统计学意义(χ²=6.715，P < 0.05)。

4. 预后分析：单因素分析显示，GTV、放疗剂量、化疗、ALB、NRI和PNI水平与总生存和无进展生存相关(P < 0.05)。以OS为因变量，将单因素分析有统计学意义的因素为自变量纳入Cox风险比例模型，结果显示，GTV体积大、放疗剂量偏低、低PNI是影响患者总生存的独立危险因素(P < 0.05)，见表 2。以PFS为因变量，将单因素分析差异有统计学意义的因素为自变量纳入Cox风险比例模型，结果显示，GTV体积大、放疗剂量偏低、未行化疗、低PNI是影响患者无进展生存的独立危险因素(P < 0.05)，见表 2。

表 2(Table 2)

表 2 125例临床Ⅲ期食管癌患者总生存和无进展生存多因素预后分析 Table 2 Multivariate analysis of survival in 125 esophageal cancer patients with clinical stage Ⅲ 项目 总生存 无进展生存 B SE Wald HR 95%CI P值 B SE Wald HR 95%CI P值 GTV 0.560 0.216 6.683 1.750 1.145~2.675 0.010 0.607 0.214 8.052 1.834 1.206~2.788 0.005 放疗剂量 -0.479 0.205 5.478 0.619 0.415~0.925 0.019 -0.476 0.202 5.574 0.621 0.419~0.922 0.018 化疗 -0.336 0.202 2.754 0.715 0.481~1.063 0.097 -0.416 0.200 4.329 0.659 0.445~0.976 0.037 ALB -0.259 0.269 0.928 0.772 0.455~1.308 0.335 -0.209 0.262 0.634 0.811 0.485~1.357 0.426 NRI -0.108 0.261 0.172 0.897 0.538~1.497 0.678 -0.109 0.257 0.179 0.897 0.542~1.484 0.672 PNI -0.530 0.252 4.414 0.589 0.359~0.965 0.036 -0.483 0.244 3.924 0.617 0.383~0.995 0.048 注：GTV. 大体肿瘤体积；ALB.白蛋白；NRI. 营养风险指数；PNI预后营养指数

表 2 125例临床Ⅲ期食管癌患者总生存和无进展生存多因素预后分析 Table 2 Multivariate analysis of survival in 125 esophageal cancer patients with clinical stage Ⅲ

近年，越来越多的研究分析了PNI与恶性肿瘤预后之间的关系，发现在胃癌、结直肠癌、肺癌等多种恶性肿瘤患者中，高PNI者较低PNI者有更长的生存期^{[2, 5-7]}。食管癌患者术前PNI水平与术后肺部并发症、吻合口瘘等并发症相关，并且可以预测长期生存^[10-12]。但有关PNI对接受放疗的食管癌患者预后影响的相关研究较少。Dai等^[13]回顾性分析了106例接受根治性放疗的颈段食管癌患者，发现高PNI组患者OS高于低PNI组，认为PNI是食管癌患者简便、可靠的预测指标。Xiao等^[14]对193例接受根治性放(化)疗的食管鳞癌患者进行回顾性分析后得出结论PNI是影响食管鳞癌放疗患者预后的独立性预后因素。本研究回顾性分析了125例临床Ⅲ期接受根治性放疗的食管癌患者，结果显示高PNI组患者的OS和PFS均高于低PNI组，Cox风险比例模型多因素预后分析显示PNI水平是患者总生存和无进展生存的独立影响因素。这与上述相关研究结果相似。由此，在排除了TNM分期对预后的影响后，PNI仍然是可靠、简便的预后预测指标。

尽管已有诸多有关PNI的研究，但其预测预后的分界值尚无统一意见。Kanda等^[3]的研究中定义PNI>50为正常，45~50为轻度营养不良，<45为中重度营养不良。部分研究直接采用45或50作为PNI的分界值^[15-16]，另外一些研究则通过建立ROC曲线确定PNI最佳分界值进行分组^{[13, 17]}。本研究采用总生存率绘制PNI的ROC曲线确定PNI最佳分界值为49.925，分为高PNI组和低PNI组，发现两组总生存率和无进展生存率均有显著差异。为了进一步明确PNI预测预后的分界值，今后仍需多中心前瞻性大样本随机对照研究。

关于PNI的影响因素，各研究报道不一。Nakatani等^[11]分析了66例食管癌患者，结果显示术前PNI与吞咽困难、体重减轻、肿瘤深度、淋巴结转移、肿瘤分期等临床因素均无相关性。Hirahara等^[17]的研究显示PNI与肿瘤大小、肿瘤深度、鳞状细胞癌抗原、ALB、淋巴细胞计数等因素相关。本研究结果显示，放疗前PNI与HGB、NRI呈正相关，与进食状况、肿瘤部位、肿瘤长度、GTV、BMI均无显著相关性。分析其原因，血清白蛋白和淋巴细胞可能受机体营养状态、免疫状态及手术、放化疗、免疫治疗等多种因素影响，因此关于PNI影响因素各家报道不一，仍有待更多大样本研究进一步分析。

PNI与肿瘤患者总生存率相关性的机制尚不清楚。白蛋白有助于维持细胞内环境稳定和DNA复制，维持性激素稳态，在机体抗肿瘤过程中发挥重要作用^[18]。淋巴细胞参与肿瘤细胞的破坏和凋亡过程，是机体抗肿瘤免疫反应的主要成员^[19]。既往研究表明，营养不良患者机体内炎性因子水平显著高于营养正常患者，升高的炎性因子会使机体处于长期的免疫抑制状态^[20]。同时，升高的炎性因子可能会通过上调细胞因子、产生炎症介质、抑制细胞凋亡、促进血管生成、诱导DNA突变，为肿瘤复发和转移提供了有利的微环境^[21]，此外，低营养和免疫状态可能导致治疗方法的延误或中断。这些因素最终可能导致癌症患者的不良预后。因此，能够同时反映机体营养和免疫状态的PNI在评估肿瘤患者预后方面有一定的意义。

总之，本研究表明，放疗前PNI是接受根治性放疗的临床Ⅲ期食管癌患者的预后影响因素，是简单而有效的预后预测指标。但本研究为回顾性研究，病例选择上不可避免存在偏倚，有可能导致研究结果出现差异，今后仍需多中心前瞻性大样本随机对照研究进一步证实。

利益冲突  所有人研究者未因进行该研究而接受任何不正当的职务或财务利益，在此对研究的独立性和科学性予以保证

志谢 本研究接受河北省医学科学研究重点课题项目(20190725)资助

作者贡献声明  赵彦负责整理数据、统计分析及论文撰写；祝淑钗负责研究设计和论文修改；宋春洋、吴佩纹、许金蕊负责统计分析；王旋、闫可、李曙光负责收集整理病历资料；沈文斌协助修改论文