2021, Vol. 41
2. 苏州大学附属第二医院肝胆外科 215004
2. Department of Hepatobiliary Surgery, Second Affiliated Hospital of Soochow University, Suzhou 215004, China
肝癌是我国常见的恶性肿瘤，70%~80%的患者就诊时病情已为进展期[1]。肝癌发生及发展过程中易于侵犯门静脉，形成门静脉癌栓(portal vein tumor thrombus, PVTT)，其发生率高达44%~66.2%[1-2]。肝癌患者一旦出现PVTT，病情发展迅速，短时间内即可发生肝内外转移、门静脉高压症、黄疸、腹水，平均中位生存时间仅为2.7个月[1-3]。由于预后极差且缺乏有效的治疗手段，PVTT是影响肝癌整体疗效提高的瓶颈。欧美国家的肝癌指南以巴塞罗那肝癌分期(Barcelona clinic liver cancer staging，BCLC)为标准，将肝癌合并PVTT归入进展期(BCLC C期)，推荐分子靶向药物如索拉非尼和仑伐替尼等作为一线治疗[3]。而包括中国在内的东南亚国家则认为外科手术、放射治疗、经肝动脉介入治疗以及联合多种治疗手段的综合治疗可获得更为满意的疗效[4]。近年来，放疗越来越多地应用于肝癌合并PVTT的治疗[5-7]。对于可手术患者，术前或术后联合放疗能进一步延长生存。对于不可手术患者，以放疗为主的精准、多学科治疗改变了PVTT不可治或疗效差的困境。本文探讨肝癌合并PVTT的放疗及综合治疗的现状、未来机遇和挑战。
一、肝癌合并PVTT的分型PVTT发生的部位、范围与预后密切相关，目前针对PVTT的分型标准有日本的VP分型[8]和我国东方肝胆外科医院程树群教授提出的程氏分型[9-10]。我国学者的研究表明，程氏分型较日本VP分型更适于中国PVTT患者的病情评估、治疗选择和预后判断，因此被广泛采用[4]。
二、肝癌合并PVTT多学科诊治中国专家共识中国医师协会肝癌专业委员会牵头制定的《肝癌合并门静脉癌栓多学科诊治中国专家共识(2018年版)》[11]，进一步指导和规范我国不同类型PVTT的个体化综合治疗。共识指出，需要综合肝功能状态、肝癌原发灶是否可切除、PVTT类型及有无远处转移等因素选择相应的治疗策略。肝功能较好、肝癌原发灶可切除的Ⅰ或Ⅱ型PVTT患者首选手术治疗，建议术后辅助放疗和(或)肝动脉栓塞化疗(transarterial chemoembolisation, TACE)；Ⅲ型PVTT患者首选术前放疗，然后根据是否降期再考虑手术切除或TACE；若肝癌原发灶不能切除，则Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ型PVTT患者首选放疗联合TACE，若PVTT为Ⅳ型则仅能行放疗。索拉非尼和仑伐替尼等分子靶向药物适用于Child-Pugh A级和较好B级的各种类型PVTT患者。
三、可切除的肝癌合并PVTT术前或术后放疗近20年来，随着计算机和影像技术的发展，精确放疗技术飞速发展。一系列基础及临床研究均表明肝癌属于对放射线敏感的肿瘤，放疗对肝癌及PVTT有显著疗效并且不良反应安全可控[5]。
既往回顾性研究结果显示，术前放疗有助于提高肝癌合并PVTT的疗效[12]。Wei等[13]开展的一项多中心前瞻性Ⅲ期随机对照临床研究，在肝癌伴PVTT患者中评估了术前/新辅助放疗的价值。入组标准为肝癌原发灶可切除，PVTT属于程氏Ⅱ或Ⅲ型。164例患者按1 ∶1随机分配至研究组(术前放疗+手术)或对照组(单纯手术)。研究组患者接受放疗剂量为18 Gy分6次，1周左右完成，放疗结束后1个月接受手术。放疗组中有17例(20.7%)患者PVTT从Ⅲ型降级到Ⅱ型或从Ⅱ型降级到Ⅰ型。放疗组分别有2例(2.4%)患者因肝功能恶化、7例(8.5%)患者因肿瘤进展未接受手术治疗。术前放疗未增加手术相关并发症和病死率。术前放疗联合手术较单纯手术明显提高了6、12、18和24个月的总生存率(89.0% vs. 81.7%、75.2% vs. 43.1%、43.9% vs. 16.7%、27.4% vs. 9.4%，P＜0.001)及无瘤生存率(56.9% vs. 42.1%、33.0% vs. 14.9%、20.3% vs. 5.0%、13.3% vs. 3.3%，P＜0.001)。亚组分析显示，在Ⅱ型和Ⅲ型PVTT患者中，术前放疗都可以显著提高总生存率和无瘤生存率(P＜0.05)。Cox回归模型分析结果显示，术前放疗显著降低了肝癌相关死亡率(HR=0.35，95%CI 0.23~0.54，P＜0.001)和复发率(HR= 0.45，95%CI 0.31~0.64，P＜0.001)。该研究成果被《2020版CSCO原发性肝癌诊疗指南》采纳，作为1B类证据，获得Ⅱ级专家推荐。
另一项前瞻性随机对照临床研究显示，在肝癌伴PVTT患者中评估了术后辅助放疗的价值[14]。于2013年至2016年共入组52例肝癌合并PVTT患者，随机分为术后放疗组和单纯手术组，放疗剂量为50 Gy/25次。术后放疗组较单纯手术组明显延长了中位总生存期[(18.9 ± 1.8)vs.(10.8 ± 1.3)个月，P=0.005]和无瘤生存期[(9.1 ± 1.6)vs.(4.10 ± 0.51)个月，P=0.001]。术后放疗组较单纯手术组显著提高了1、2、3年总生存率(76.9% vs. 26.9%、19.2% vs. 11.5%、11.5% vs. 0，P=0.005)和6个月、1年、2年无瘤生存率(57.6%vs.19.2%、15.3%vs.3.8%、7.7%vs. 0，P=0.001)。
综上，对于可切除的肝癌合并PVTT，术前或术后联合放疗较单纯手术都可以延长总生存和无瘤生存期，而术前与术后放疗孰优孰劣，有待进一步临床研究。
四、不可切除的肝癌合并PVTT放疗及综合治疗近年来，肝癌合并PVTT非手术治疗的循证医学证据逐渐增多。特别是先进放疗技术的使用，使得PVTT的疗效得到进一步改善。无法手术切除肝癌合并PVTT的主要治疗手段包括：放疗、经肝动脉介入治疗及系统治疗，其中，经肝动脉介入治疗包括TACE及肝动脉灌注化疗(hepatic arterial infusion chemotherapy, HAIC)，系统治疗包括靶向治疗及免疫治疗。
既往研究报道，肝癌合并PVTT放疗的客观缓解率(objective response rate, ORR)为40%~70%，有助于延长生存期。肝癌伴门静脉或下腔静脉癌栓的研究既往有多项回顾性分析[15-18]，Sun等[14]报道接受与不接受放疗患者的中位生存期分别为8.0和4.0个月，日本报道为10.0和3.6个月[15]，韩国报道为11.7和4.7个月[17]，中国台湾报道为7.0和3.9个月[18]。一项回顾性研究纳入2004年至2013年美国SEER数据库3 181例HCC伴大血管侵犯患者，接受与未接受放疗患者的中位生存期分别为7.0和3.0个月(P＜0.001)[19]。
为进一步提高疗效，多学科综合治疗成为研究热点。对于不能接受手术的PVTT患者，目前认为放疗联合经肝动脉介入治疗为首选治疗方式。该联合治疗方案的理论基础在于，单纯经肝动脉介入治疗对癌栓的疗效较差，而PVTT对放疗的敏感性较高；肝癌原发灶的血供约95%来源于肝动脉，因此经肝动脉介入治疗对于控制原发灶较放疗有一定的优势。此外，放疗与经肝动脉介入治疗对于癌栓及原发灶的治疗有协同增效的作用。已有大量研究证实，放疗联合经肝动脉介入治疗优于单纯放疗、单纯经肝动脉介入治疗和(或)口服索拉非尼[20-22]。
Yoon等[20]开展的一项前瞻性随机临床研究，入组90例肝癌合并PVTT患者，一组给予放疗联合TACE，另一组给予口服索拉非尼，每组各45例，24周时采用实体瘤疗效评价标准(RECIST)1.1评价疗效，放疗联合TACE组和口服索拉非尼组的ORR分别为33.3%和2.2%。尽管索拉非尼组患者中90.7%因病情进展跨组接受放疗联合TACE治疗，中位生存时间为10.0个月，放疗联合TACE组患者中仅23.0%因病情进展跨组接受索拉非尼治疗，中位生存时间为12.8个月，两组比较差异仍有统计学意义(P=0.04)。
TACE是我国治疗不可切除肝癌合并PVTT的常用方法，但国内外指南均将TACE作为Ⅲ或Ⅳ型PVTT的禁忌征，因其可能导致肝功能衰竭。针对放疗联合TACE的顺序选择，回顾性分析共纳入112例不可切除的肝癌合并PVTT患者，均接受放疗联合TACE，其中先放疗后TACE组36例，先TACE后放疗组76例，采用mRESIST标准评价，程氏Ⅲ型患者先放疗组和先TACE组的肝癌原发灶ORR分别为81%和50%(P=0.002)，PVTT ORR分别为85.7%和50%(P=0.007)，两组肝功能恶化率分别为9.5%和33.3%(P=0.044)，中位总生存期分别为13.2和7.4个月(P=0.014)[21]。而对于非门静脉主干癌栓者，先放疗和先TACE两组的ORR、肝功能恶化发生率及中位总生存期均无明显差别。因此，对于门静脉主干癌栓患者，建议首先接受放疗，后接受TACE治疗。
Zhao等[22]开展了一项回顾性研究，纳入63例肝癌伴大血管侵犯患者，其中54例(85.7%)为PVTT，28例接受放疗、TACE联合索拉非尼(A组)，35例接受放疗联合TACE(B组)，A组和B组的中位无进展生存期分别为13.6和9.2个月(P=0.044)，中位总生存期分别为19.0和15.2个月(P=0.094)。随着IMbrave150研究结果[23]的公布，阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗，已成为晚期肝癌一线治疗选择之一。对于肝癌合并PVTT患者，放疗及TACE作为局部治疗手段的基础上，进一步联合抗血管生成靶向治疗和(或)免疫治疗[24-26]，是未来的研究方向。
五、局限于肝内初始不可切除肝癌合并PVTT的降期放疗对于局限于肝内初始不可手术肝癌，传统治疗模式为姑息性治疗。近年来，放疗联合经肝动脉介入治疗作为转化治疗手段，肿瘤成功降期后接受手术的患者有望获得长期存活的机会，因此成为临床研究热点。
韩国延世大学医学院开展了一项回顾性研究，纳入2005年至2011年间共243例局部晚期初始不可切除HCC，均接受放疗联合经肝动脉灌注化疗，41例(16.9%)患者肿瘤降期后接受手术，手术组与未手术组5年总生存率为49.6%和9.8%(P＜0.001)[27]。
韩国另一项研究纳入2005年至2016年间637例BCLC C期初始不可切除肝癌，中位肿瘤直径为10 cm，3/4伴有门静脉侵犯，均接受放疗联合经肝动脉灌注化疗，41例(16.9%)患者降期后接受手术，分别有68例(10.7%)和16例(2.5%)患者肿瘤降期接受根治性手术和肝移植术，手术组与未手术组的中位总生存期为103.8和11.4个月(P＜0.001)[28]。
六、小结随着技术进步，放疗对肝癌合并PVTT的有效性和安全性都在不断提高。对于可手术的肝癌合并PVTT，术前或术后放疗有助于改善生存；对于不可手术的肝癌合并PVTT，放疗联合经肝动脉介入治疗，可能是目前最佳的治疗策略；对于局限于肝内初始不可切除肝癌合并PVTT，部分患者通过放疗及经肝动脉介入治疗成功降期后接受手术切除，有望获得长期存活的机会。总之，放疗是肝癌合并PVTT的有效治疗手段之一，如何选择最为合适的联合方案及序贯顺序，个体化及综合治疗的优化是未来的研究方向，仍需前瞻性的随机、对照、多中心Ⅲ期临床研究，以获得更高级别的临床循证医学证据。
利益冲突 无
作者贡献声明 杨咏强整理资料和撰写论文；危少华、田野指导论文修改
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