2021, Vol. 41
鼻咽癌(nasopharyngeal carcinoma, NPC)是一种起源于鼻咽部上皮细胞的恶性肿瘤，与嗜淋巴细胞疱疹病毒(EB病毒) 感染密切相关，分布具有明显的种族和地域特征，我国南方两广地区尤其高发。青少年鼻咽癌年龄界定尚未达成共识，文献中最大年龄上限是25岁，平均发病年龄为13岁，男性发病率高于女性[1-2]。青少年鼻咽癌的发病率不高，难开展针对性的大规模前瞻性临床研究，治疗通常参照成人鼻咽癌治疗指南。但是青少年鼻咽癌患者有其自身的临床特点，诊断时分期通常较晚，而预后较成人好[3-4]。对成长中的青少年患者来说，放疗后的晚期不良反应值得关注。本文对青少年鼻咽癌的流行病学、临床特点、治疗现状和近年来发展中的降低治疗强度的策略作一综述。
一、流行病学在地区上，鼻咽癌的分布不均衡，2018年全球超过70%的新病例出现在东亚和东南亚[5]。在中国，两广地区的鼻咽癌发病率高于其他地区[6]。不同地区鼻咽癌的发病年龄有一定的差别。国外研究报道在北美和地中海盆地鼻咽癌的发病年龄呈双峰分布，第1个高峰出现在10~20岁，第2个高峰发生在40~60岁[2]。Balakrishnan等[7]在孟买也观察到了类似的青少年鼻咽癌发病高峰。而付振涛等[8]发表的中国鼻咽癌发病与死亡分析中，中国人群鼻咽癌发病年龄呈单峰分布，0~25岁发病率低，25岁以后发病率上升，并在60~69岁达到峰值。
青少年鼻咽癌虽然总体发病率不高，但仍是青少年人群头颈部最常见的恶性肿瘤之一[9]。不同地区青少年鼻咽癌的发病率有较大差异，中国16岁以下的青少年鼻咽癌患者占所有鼻咽癌患者的比例为1%~2%，英国2.4%，土耳其7.2%，美国10%，以色列12%，肯尼亚13%，突尼斯14.5%和乌干达18%[2]。青少年鼻咽癌的人口统计学分布也与成人有所区别，Richards等[10]研究发现美国青少年鼻咽癌患者以黑人多见，而成人患者以白人为主。Richey等[11]报道美国20岁以下的黑人、白人和亚裔的每百万人中鼻咽癌的发生率分别为1.61、0.61和0.95。
二、临床特点1. 病理类型：世界卫生组织将鼻咽癌分为3型：角化型鳞状细胞癌、非角化型鳞状细胞癌、基底细胞样鳞状细胞癌[5]。非角化型鳞状细胞癌又分为分化型和未分化型鳞状细胞癌，青少年鼻咽癌患者的病理类型以未分化型多见，90%以上为非角化型未分化癌[2, 12]。
2. 临床表现：鼻咽癌的临床症状和体征与肿瘤涉及的解剖区域有关。青少年鼻咽癌患者的临床表现与成人有所不同。Hasnaoui等[13]的研究显示，青少年鼻咽癌的临床表现以颈部肿块多见(77.8%)，而成人鼻咽癌以鼻塞(64.5%)和听觉症状(54.8%)为主。据统计，60%~90%的青少年鼻咽癌患者出现颈部肿块，30%~70%的患者出现阻塞、出血、分泌物等鼻腔症状，20%~45%的患者出现耳痛、中耳炎、听力下降等耳部症状，颅底受累时也可出现神经系统症状[14-16]。
3. 分期与预后：目前认为，青少年鼻咽癌患者分期较成人晚，但预后好于成人，远处转移是治疗失败的主要原因。Sultan等[12]研究发现青少年鼻咽癌患者就诊时分期偏晚，129名青少年患者中Ⅲ和Ⅳ期分别占31%和46%。青少年鼻咽癌就诊时分期较成人晚可能与青少年处于特殊的生长阶段和症状隐匿有关。Chen等[17]配对分析了青少年和成人鼻咽癌患者的生存结局，二者无局部复发生存率和无病生存率分别为96.4%和89.1%(P=0.013) 以及86.5%和77.3%(P=0.021)，青少年患者的生存结果明显好于成人。Downing等[1]将53例青少年鼻咽癌患者与84例成年鼻咽癌患者比较发现青少年和成人鼻咽癌患者肿瘤分期Ⅲ~ Ⅳ期的比例分别为92%和67%，5年生存率分别为71%和58%。青少年较好的基础状态或为青少年鼻咽癌患者预后较成人好的原因。Liu等[18]回顾性分析了158例青少年鼻咽癌，发现随访期间有43例治疗失败，7例局部复发，38例远处转移，2例复发合并转移，最常见的转移部位是骨骼。Yan等[14]的研究显示远处转移占治疗失败的90.9%。Li等[19]和Guo等[20]的研究中青少年鼻咽癌患者治疗失败最常见的原因也是远处转移。除此之外，Ozyar等[21]对165例青少年非转移性鼻咽癌的研究表明，年龄>14岁、男性、分期为T3、T4、N3，放疗剂量＜66 Gy和仅接受放疗也是不良预后因素。
三、治疗现状1. 治疗方案参照成人治疗指南：青少年鼻咽癌由于发病率不高，难开展针对性的大规模前瞻性临床研究，绝大多数研究为回顾性研究。在招募成人患者的临床试验中，青少年患者也通常被排除，青少年鼻咽癌的最佳治疗方式尚未完全确立，治疗方案主要参考成人鼻咽癌治疗指南。鼻咽癌的治疗方案主要根据肿瘤分期制定，治疗方法有放疗、同步放化疗、辅助化疗、诱导化疗、免疫治疗等。对于Ⅰ期患者，美国国立综合癌症网络(National Comprehensive Cancer Network，NCCN)指南(2020年版)推荐单纯放疗，Ⅱ期及以后的患者均推荐同步放化疗联合辅助化疗或诱导化疗。
2. 主要治疗方法
(1) 放射治疗：鼻咽的解剖位置深，结构复杂，与重要器官邻近，手术难以根治，而鼻咽癌对电离辐射高度敏感，放射治疗是非转移性鼻咽癌的主要治疗方式[5]。放疗技术主要有常规二维放疗、三维适形放疗和调强放射治疗(intensity-modulated radiation therapy，IMRT)。NCCN指南(2020年版)推荐各期鼻咽癌均应接受放射治疗，并建议使用IMRT以减少关键结构的照射剂量。
对于青少年鼻咽癌患者，放疗也是主要的治疗方法，放疗方式和剂量参照成年人[22]。建议临床靶区基于治疗前的磁共振成像，包括原发肿瘤区域和所有可见的淋巴结转移灶，安全边界为1 cm。所有患者的咽旁淋巴结和颈淋巴结Ⅱ节段均应接受放射治疗。对于Ⅲ和Ⅳ期患者，颈淋巴结Ⅲ、Ⅳ和Ⅴ节段及锁骨上区域也应包括在内[23]。
(2) 化疗：局限期青少年鼻咽癌患者就诊时分期较晚，单纯放疗效果不佳，联合化疗可降低远期转移率，提高总生存率和无病生存率[24]。对于局部晚期患者，化疗主要分为诱导化疗、同步放化疗、辅助化疗。诱导化疗可在放疗前减少肿瘤负荷、减轻临床症状。伊斯坦布尔大学医院对50例青少年鼻咽癌患者(Ⅲ期12.5%，Ⅳ期87.5%)的回顾性研究发现青少年鼻咽癌患者接受单纯放疗后生存较差，局部控制率为52%，诱导化疗后给予放疗的效果显著优于放疗后给予辅助化疗，局部控制率分别为89%和71%[25]。同步放化疗以顺铂为首选药物，在青少年鼻咽癌患者中显示出比单纯放疗更佳的效果[26]。辅助化疗用于控制微小残留病灶。对于发生远处转移的鼻咽癌患者，全身治疗是主要的治疗方式。化疗的药物主要包括顺铂、5-氟尿嘧啶、多西紫杉醇、吉西他滨、甲氨蝶呤等。
值得注意的是，诱导化疗在青少年鼻咽癌治疗中的地位越来越重要，几乎所有的诱导化疗研究均取得了良好的结果。诱导化疗的优点主要有[5]：患者易耐受，依从性高；较早消除微转移；病灶缓解好，可适当降低放疗剂量，减少放疗体积。在成人中开展的研究显示同步放化疗中加入3~4个周期的诱导化疗延长了鼻咽癌患者的无复发生存期和总生存期[27-29]。2000年以来，已进行了6项前瞻性研究来评估青少年鼻咽癌患者诱导化疗加同步放化疗的疗效[30]。ARAR 0331研究是目前样本量最大的青少年鼻咽癌前瞻性试验，招募了111位中位年龄为15岁的患者，美国癌症联合委员会(American Joint Committee on Cancer, AJCC)分期为Ⅱb至Ⅳ期的患者接受3个周期顺铂联合5-氟尿嘧啶(PF)方案的诱导化疗后进行同步放化疗，中位随访期63个月，5年无事件生存率和总生存率分别为84.3%(95%CI，75.6%~90.2%)和89.2%(95%CI，80.7%~94.1%)，诱导化疗加同步放化疗显示出出色的疗效[31]。NCT00565448研究在21岁以下的鼻咽癌患者中比较了PF方案和多西他赛联合顺铂和5-氟尿嘧啶(TPF)方案的诱导化疗效果，生存分析显示两方案差异无统计学意义，PF和TPF组的3年总生存率分别为78.0%和85.7%[32]。Ou等[33]的研究也显示接受不同诱导化疗方案[(吉西他滨和顺铂(GP)、多西他赛和顺铂(TP)、TPF、PF]的青少年鼻咽癌患者的长期生存率和疾病控制率没有明显差异。这与成人有所不同，各项研究表明对于不同诱导化疗方案对成人鼻咽癌患者的疗效和不良反应不同，局部晚期鼻咽癌的治疗中GP方案优于PF方案[34]。这种青少年与成人对不同诱导化疗方案反应差异的潜在分子机制目前尚不清楚，有待进一步研究。
3. 治疗的晚期不良反应：Uzel等[35]对32名16岁及以下的鼻咽癌患者治疗后的随访研究显示，虽然所有患者均获得局部肿瘤完全缓解，但几乎所有长期存活者都发生了中至重度并发症，15年时无并发症生存率为10.9%。中山大学肿瘤医院对94例青少年鼻咽癌患者放疗后的远期不良反应进行了研究，较常出现的晚期并发症有口干(52.1%)、听力丧失(36.2%)、颈部纤维化(33.0%)、张口困难(28.7%)、龋齿(27.7%)、吞咽困难(26.6%)等，慢性中耳炎、颌面部发育不对称、视物模糊、内分泌异常等也可出现[36]。Liu等[18]研究发现最常见的晚期不良反应是口干、颈部纤维化和听力下降，发生率分别为94.8%(55/58)，91.2%(52/57)和52.6%(30/57)。Sultan等[12]的研究显示青少年鼻咽癌患者第二原发肿瘤的患病风险比成人高，标化发病比为4.36 ∶1.41。治疗的晚期不良反应是不可忽视的问题。
四、降低治疗强度的相关策略青少年鼻咽癌患者长期生存率高，又处于生长发育的特殊阶段，治疗后的晚期不良反应将严重影响患者今后的生存质量。寻找降低治疗强度，减少远期并发症的治疗方法具有重要意义。
1. 采用先进放射治疗技术，减低放疗相关损伤
(1) 调强放射治疗：IMRT提供了出色的靶标体积覆盖，可减少对正常组织的放射剂量，已逐步取代二维常规放疗和三维适形放疗，成为成人鼻咽癌放射治疗的首选[37]。对于青少年鼻咽癌患者，Laskar等[38]的前瞻性非随机化研究显示，与常规放射治疗相比，IMRT可以显著降低皮肤、黏膜和咽部的急性3级不良反应，提高鼻咽癌患儿的耐受性和依从性。Tao等[39]回顾性分析了接受同步加量调强放疗(simultaneous integrated boost intensity-modulated radiation therapy, SIB-IMRT)治疗的24例患者，发现晚期不良反应的发生率较低，1级和2级口干的发生率分别为54.2%和12.5%，1级和2级耳不良反应的发生率分别为50%和12.5%。Guo等[20]的研究也显示，接受IMRT治疗的青少年鼻咽癌患者晚期不良反应的发生率显著低于二维常规放疗。Chen等[17]按1∶3的比例配对分析了接受IMRT治疗的285例青少年鼻咽癌患者和成人患者，结果显示，接受IMRT治疗的青少年患者3~4级晚期不良反应如口干、皮肤营养不良、颈部纤维化和放射性脑病的发生率明显较成人更低。
(2) 质子治疗：鼻咽癌患者通常接受光子放射疗法治疗，照射区域包括鼻咽、颅底、眼眶后部、鼻旁窦、鼻腔、颈部和锁骨上窝。这些区域的照射可能会引起神经内分泌后遗症，口干，味觉下降和面部骨骼发育迟缓等。而与光子不同，质子穿透物质时速度随穿透深度变慢，能量损失率(linear energy transfer，LET)随速度的降低而增加，形成特征性的剂量-深度曲线(布拉格曲线)[40]。最高剂量的点称为布拉格峰，峰的深度即质子照射范围，范围外的剂量可忽略不计。故质子束具有优越的放射生物学特性，可以实现出色的剂量定位，减少对正常组织的剂量。目前已经在头颈部肿瘤、乳腺癌、肝细胞癌和非小细胞肺癌中观察到质子治疗相对于光子治疗的临床益处[41]。在周围解剖结构复杂的头颈部肿瘤中，质子治疗的优势更加明显[42]。一项头颈部肿瘤的碳离子、质子和光子放疗的荟萃分析显示质子放疗的临床相关益处可能在于降低治疗不良反应[43]。在成人鼻咽癌患者中，质子治疗也被认为可减轻放疗的晚期不良反应[44-45]。
对于青少年鼻咽癌患者，质子治疗同样是有前景的降低治疗强度的方法。Oshiro等[46]报告了2例用质子放疗替代光子放疗治疗的青少年鼻咽癌患者。Uezono等[47]回顾分析了17例接受质子放疗的青少年鼻咽癌患者，发现诱导化疗后中等剂量的质子放疗可降低脑部和颅骨基部区域的不良反应，而不影响疾病的控制。目前，关于使用质子治疗青少年鼻咽癌患者的研究较少，未来需要进一步探索质子治疗是否具备降低治疗强度、减少治疗后长期不良反应的作用。
2. 采用综合治疗手段，降低放射治疗强度
(1) 诱导化疗：在目前的临床实践中，由于缺少前瞻性临床证据，绝大多数儿童及青少年鼻咽癌放射治疗完全参考成人鼻咽癌治疗方案，放射治疗剂量与成年人相当，即肿瘤区66~70 Gy，标准风险区域约为60 Gy，淋巴结预防照射50~54 Gy[48]。Yan等[14]的研究中观察到低放射剂量组的口干、听力损失、颈部纤维化、张口受限和放射性脑病的发生率明显低于高放射剂量组，而生存率不受影响。故为减轻放疗的晚期不良反应，一些研究报道了降低诱导化疗后肿瘤反应良好患者的放疗剂量的新型治疗策略。在POG 9486研究中，诱导化疗后取得完全缓解或部分缓解的患者接受有限的放疗剂量(上颈部50.4 Gy，下颈部45.0 Gy，原发肿瘤及阳性淋巴结总剂量为61.2 Gy)，其5年生存率及无事件生存率高达75%[49]。在一项法国的研究中，34名AJCC分期为Ⅳ期的儿童患者在化疗后，15名化疗反应良好(原始肿瘤缩小≥90%)的患者，其颈部淋巴结放疗剂量下调(≤50 Gy)[50]。放疗减量组总体预后(5年总生存率为78%)与正常剂量组未见差别，但化疗反应好的患者无事件生存率更高。对诱导化疗反应良好的情况下，尽管放疗剂量减少，颈部局部失败率仍然很低[50]。ARAR0331研究中，111例诱导化疗后达到完全或部分缓解的患者也接受了减量放疗，并且所有患者采用顺铂同步放化疗，5年的无事件生存率和总生存率分别为84.3%和89.2%[31]。Jouin等[3]对95位中位年龄为15岁的鼻咽癌患者进行了回顾性分析，根据3周期PF方案诱导化疗的效果调整鼻咽和颈部淋巴结的放疗剂量后，没有发现对结局的负面影响，3年无复发生存率为86%，总生存率为94%。
(2) 联合β干扰素维持治疗：β干扰素是一种常用的免疫治疗剂，具有抗病毒、抗血管生成、抗肿瘤等作用。Makowska等[51-52]研究发现β干扰素可通过3种途径诱导肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体(TNF-related apoptosis-inducing ligand，TRAIL)对鼻咽癌患者发挥抗肿瘤作用：诱导TRAIL在鼻咽癌细胞上表达并以自分泌和旁分泌方式激活TRAIL途径；诱导TRAIL在自然杀伤细胞(natural killer cell，NK cell)上表达并通过活化的NK细胞消除鼻咽癌细胞；通过可溶性TRAIL直接诱导鼻咽癌细胞凋亡。目前研究发现诱导化疗敏感的青少年鼻咽癌患者联合β干扰素维持治疗可在降低放疗剂量的同时获得较好疗效。
NPC-91-GPOH研究是一项多中心前瞻性研究，共纳入了59例青少年鼻咽癌患者，患者先接受3个周期甲氨蝶呤、顺铂和5-氟尿嘧啶联合方案诱导化疗后，肿瘤部位放疗照射59.4 Gy，预防区域照射45 Gy, 放疗完成后给予6个月β干扰素维持治疗。该研究取得了良好的疗效，108个月无病生存率为91%，总体生存率为95%[53]。同样由该研究组发起的NPC-2003-GPOH研究对诱导化疗方案进行了修订，剔除了甲氨蝶呤以降低严重黏膜炎的发生率，并在放疗期间给予2个周期顺铂同步化疗，对诱导化疗后达到完全缓解的患者，肿瘤区(GTV)放疗剂量降低到54.4 Gy；对诱导化疗未取得完全缓解的患者，GTV照射59.4 Gy。中位随访30个月后，该组患者无事件生存率和总生存率分别为92%(95%CI，77.9%~97.5%)和97%(95%CI，80.9%~99.6%)[54]。同时，与其他前瞻性试验相比，NPC-2003试验中原发肿瘤的辐射剂量最低，减少到54 Gy，并能减轻治疗的晚期不良反应[23]。Jouin等[3]根据诱导化疗的疗效调整放疗剂量，对于取得50%以上肿瘤缓解的患者，GTV照射剂量降低到59.4 Gy；未取得50%缓解的患者，GTV照射66 Gy。全部29例青少年鼻咽癌放疗后均接受了6个月的维持治疗，17例β干扰素，12例化疗维持，结果显示，干扰素维持治疗对预后产生有利影响。Makowska等[55]还发现β干扰素和抗程序性死亡受体1(programmed cell death protein 1，PD-1)/程序性死亡受体配体1(programmed cell death ligand 1，PD-L1)抗体的组合在鼻咽癌治疗中具有临床潜力，可协同增强NK细胞介导的鼻咽癌细胞杀伤。β干扰素维持治疗可能具有降低治疗强度、增强治疗效果的作用，有待进一步研究证实。
综上所述，青少年鼻咽癌治疗上通常参考成年人治疗指南，治疗方法主要为放疗、化疗，但其流行病学、临床特点与成年人鼻咽癌有一定区别。青少年鼻咽癌与成人相比往往诊断时分期较晚，预后较好，远期转移是主要的治疗失败方式。由于青少年患者仍处于生长发育期，高剂量放疗更易产生显著晚期不良反应，治愈后的患者生活质量常受到严重影响。采用先进的放疗技术，如调强放疗、质子放疗技术，减少放疗相关损伤；或采用综合治疗手段，联合诱导化疗和β干扰素维持治疗，降低照射剂量或成为有效的降低治疗强度、减少晚期毒性的策略。上述结论需要在未来开展大样本多中心的高质量随机对照试验予以证实。
利益冲突 无
作者贡献声明 廖芷芸负责文献整理、论文撰写；吴边、杨坤禹负责拟定写作思路、指导论文撰写
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