中华放射医学与防护杂志  2021, Vol. 41 Issue (5): 327-333   PDF    
引用本文
张麒麟, 王明清, 张书铭, 庄洪卿, 江萍, 曲昂, 姜伟娟, 王皓, 杨瑞杰. 基于先验知识的宫颈癌自动计划模型泛化的可行性研究[J]. 中华放射医学与防护杂志, 2021, 41(5): 327-333, DOI: 10.3760/cma.j.issn.0254-5098.2021.05.002.
基于先验知识的宫颈癌自动计划模型泛化的可行性研究
张麒麟1 , 王明清1 , 张书铭2 , 庄洪卿1 , 江萍1 , 曲昂1 , 姜伟娟1 , 王皓1 , 杨瑞杰1     
1. 北京大学第三医院肿瘤放疗科 100191;
2. 北京医院超声医学科 100730
收稿日期: 2020-12-04
基金项目: 国家自然科学基金（81071237，81372420）；北京市自然科学基金（7202223）；首都卫生发展科研专项（2020-2Z-40919）；北京市科学技术委员会协同创新项目（Z201100005620012）
通信作者: 杨瑞杰, Email: ruijyang@yahoo.com
[摘要] 目的 设计一种基于先验知识的宫颈癌自动计划模型并将其应用于子宫内膜癌及直肠癌的病例，探讨模型的泛化性。方法 收集179例盆腔部位不同处方剂量下的双弧容积旋转调强放射治疗临床计划，其中处方剂量50.4 Gy的99例宫颈癌临床计划作为训练集建立RapidPlan模型，剩余80例临床计划分为4个验证组（处方剂量50.4 Gy的宫颈癌和子宫内膜癌临床计划各20例，为A、B组；处方剂量45 Gy的子宫内膜癌和直肠癌临床计划各20例，为C、D组），利用模型分别对4组中的临床计划进行重新优化设计并得到自动计划，对比自动计划与临床计划靶区（PTV）和危及器官（OAR）的剂量学参数。结果 A、B、C、D组中自动计划靶区的适形度指数（CI）与临床计划相当，且差异均无统计学意义（P>0.05）。A、B、C组中自动计划的均匀性指数（HI）和D2%均小于临床计划，且差异有统计学意义（HI：Z=-3.248、-3.360、-2.329，P < 0.05；D2%：Z=-2.987、-3.397、-2.442，P < 0.05）。D组自动计划的HI和D2%与临床计划相当，且差异无统计学意义（P>0.05）。在保证PTV受量的同时，所有组中自动计划的OAR剂量学参数的平均值均低于临床计划。结论 由宫颈癌临床计划建立的RapidPlan模型能够完成对不同处方剂量下子宫内膜癌及直肠癌的自动计划设计，初步证明了RapidPlan模型泛化的可能性。
[关键词] 放射治疗    自动计划    宫颈癌    
The feasibility study of generalization of knowledge-based planning for cervical cancer
Zhang Qilin1 , Wang Mingqing1 , Zhang Shuming2 , Zhuang Hongqing1 , Jiang Ping1 , Qu Ang1 , Jiang Weijuan1 , Wang Hao1 , Yang Ruijie1     
1. Department of Radiation Oncology, Peking University Third Hospital, Beijing 100191, China;
2. Department of Ultrasound, Beijing Hospital, Beijing 100730, China
Fund programs: National Natural Science Foundation of China(81071237, 81372420);Beijing Natural Science Foundation(7202223);Capital′s Funds for Health Improvement and Research (2020-2Z-40919);Beijing Municipal Commission of Science and Technology Collaborative Innovation Project (Z201100005620012)
Corresponding author: Yang Ruijie, Email: ruijyang@yahoo.com
[Abstract] Objective To design a knowledge-based cervical cancer planning model and apply it to cases of endometrial cancer and rectal cancer in order to explore the generalization of the model. Methods A total of 179 cases of pelvic regions with different prescribed doses of dual-arc volumetric modulated arc therapy clinical plans were collected, of which 99 cases of cervical cancer clinical plans with a prescribed dose of 50.4 Gy were used as the training set to establish the RapidPlan model, and the remaining clinical plans were divided into 4 validation groups with 20 cases in each group. The clinical plans for cervical cancer and endometrial cancer with a prescription dose of 50.4 Gy were named groups A and B, while the clinical plan for endometrial cancer and rectal cancer with a prescription dose of 45 Gy were named groups C and D. The model was used to redesign the clinical plans in the 4 groups and the automatic plans were obtained. The planning target volume (PTV) and organ at risk (OAR) dosimetry parameters were compared between automatic plans and clinical plans. Results The conformity index (CI) of the automatic plans in the A, B, C, and D groups were equivalent to that of the clinical plans (P>0.05). The homogeneity index (HI) and D2% of the automatic plans in groups A, B, and C were all lower than those in clinical plans(HI, Z=-3.248, -3.360, -2.329, P < 0.05;D2%, Z=-2.987, -3.397, -2.442, P < 0.05). The HI and D2% of the automatic plans in group D were similar those in the clinical plans (P>0.05). While ensuring the PTV coverage, the average value of OAR dosimetry parameters in all automatic plans groups were lower than that of the clinical plans. Conclusions The RapidPlan model established by the cervical cancer clinical plans can complete the automatic plan design for endometrial cancer and rectal cancer under different prescription doses, which preliminarily proves the possibility of the generalization of the RapidPlan model.
[Key words] Radiotherapy    Automatic planning    Cervical cancer    

容积旋转调强放射治疗(volumetric modulated arc therapy, VMAT)相比于静态调强放射治疗(intensity-modulated radiation therapy, IMRT)的治疗时间显著缩短，并且剂量分布相当甚至更优，因此越来越广泛地应用于各部位肿瘤的治疗[1]。然而计划设计中需要物理师不断人工权衡危及器官(organ at risk, OAR)和靶区(planning target volume, PTV)的剂量分布，使最终的计划达到临床要求, 此过程繁琐复杂且费时费力[2-4]。已有大量团队在不同病种中进行了基于经验的自动计划(knowledge-based planning，KBP)研究，结果显示，自动计划的质量与临床计划类似或更优[5-11]。商用的KBP代表就是瓦里安Eclipse中的RapidPlan(Varian Medical Systems，美国瓦里安公司)模块，RapidPlan利用OAR与PTV之间的空间位置信息，结合主成分分析与拟合建模技术，使用基于位置的剂量推算算法(geometry-based expected dose, GED)来预测OAR可能实现的剂量体积直方图(dose volume histogram, DVH)并指导后续的计划优化。然而大部分研究中RapidPlan模型都是基于单个病种进行建模验证[12-14]，模型建模前的数据收集以及模型调试都是耗时耗力的过程，降低了工作效率，同时也不利于模型的泛化与推广。在以往研究中尚未见有适用于多病种的RapidPlan模型的报道，对于物理师经验不足与病例资源缺乏的机构，基于本机构的条件建立优质的模型有一定的难度，因此更加需要一种可共享、可多病种应用的泛化模型[15-16]。在宫颈癌、子宫内膜癌以及直肠癌VMAT计划设计中需要保护的OAR类似，如膀胱、左右股骨头、结肠、小肠等，而RapidPlan是基于OAR与PTV之间的位置关系来建立模型，因此类似结构的病种可能实现模型的泛化。本研究设计了一种宫颈癌RapidPlan模型，并将其在其余两类病种上进行验证来初步探讨模型的泛化性，以期扩大其应用范围。

资料与方法

1. 计划数据

(1) 数据收集：本研究回顾性选取了盆腔部位既往临床已批准治疗的双弧VMAT临床计划179例，所有计划的光子能量均为10 MV。其中术后宫颈癌临床计划119例，处方剂量为50.4 Gy，随机选取99例为RapidPlan模型训练集，其余20例为A组。子宫内膜癌临床计划40例，其中20例处方剂量50.4 Gy，为B组；另20例处方剂量45 Gy，为C组。直肠癌临床计划20例，处方剂量为45 Gy，为D组。

(2) 图像采集及勾画：所有患者均使用热塑膜固定，在仰卧位下采用CT模拟定位机(荷兰飞利浦公司的Brilliance 16排大孔径CT，85 cm孔径)采集图像，扫描层厚为1~3 mm。图像采集后均传输到治疗计划系统(treatment planning system, TPS)中，由临床医师根据相关勾画指南[17-19]进行临床靶区勾画(clinical target volume, CTV), 之后外扩0.5 cm形成PTV，在靶区勾画完成后进行OAR勾画，本研究中各类计划涉及的OAR有膀胱、结肠、左右股骨头、直肠、小肠。临床医师对勾画结果进行二次核对，确保勾画准确一致。

(3) 计划设计：勾画完成后，由高年资物理师在Eclipse15.6上进行人工放疗计划设计，A、B组计划靶区均使用50.4 Gy/28次的剂量要求，C、D组计划靶区使用45 Gy/25次剂量要求。所有计划均采用双弧VMAT技术，顺时针逆时针方向各照射1次，机架角度范围为179°~181°, 光子能量为10 MV。由于患者解剖结构各不相同，为了保证PTV受量同时尽可能降低OAR剂量，物理师在计划优化中根据经验及临床医师给定的剂量要求设置初始的个性化优化目标(包括剂量体积点、平均剂量等)，并在优化过程中根据情况迭代调整优化目标以满足临床要求，优化完成后使用各向异性分析算法(anisotropic analytical algorithm，AAA)进行剂量计算，计算网格为2.0 mm。计划设计完成后均由临床医师进行计划审核并批准，之后实施临床治疗。

2. 自动计划模型

(1) 模型训练及配置：将选取的99例宫颈癌临床计划导入到Eclipse 15.6的RapidPlan模块，检查各结构并与模型中的标签一一匹配，提取特征性参数，训练并核实，形成基于经验的宫颈癌自动计划模型并命名为M_cc99。由于模型中的优化目标需要人工设置，因此根据本单位的临床标准，模型中的优化目标设置如表 1所示。

表 1 宫颈癌RapidPlan模型的优化目标 Table 1 Optimization objective of the RapidPlan model for cervical cancer

(2) 模型验证：模型训练后首先人工检查卡方值、可决系数、离群值相关信息，查看是否有明显的异常值，之后将模型以压缩包的形式导出并上传至瓦里安官网，借助基于web的模型分析软件查看模型的统计学信息来针对性地处理离群值问题，根据Hussein等[15]的研究结果，离群值的排除对最终的剂量影响并不明显，因此仅对某些偏离程度较大的离群值进行排除并重新训练模型，对重新训练模型再次上传分析，重复以上步骤直至不再显示较大的离群值，此时得到经优化的模型。

利用模型对临床计划进行重新优化设计，得到的计划统称为自动计划，具体过程如下：复制A、B、C、D组中的临床计划，保持处方剂量、布野条件、光子能量、剂量计算算法及网格与临床计划相同，在重新优化过程中选取模型M_cc99，将PTV和OAR与模型中的标签一一匹配，在直肠癌自动计划优化中，为了防止靶区欠量，在模型中对OAR中的直肠不进行匹配，不进行DVH预测，使用无目标优化。结构匹配后模型对于特定的OAR会产生预测的DVH及相应OAR优化目标，之后进行自动优化和剂量计算生成自动计划，计划优化全程没有人工干预。计划设计完成后，将自动计划的靶区归一至95%的靶区体积接受100%的处方剂量，分别对比临床计划与自动计划的结果。

3. 评价指标

(1) 剂量参数：①计划靶区：均匀性指数(homogeneity index, HI)，HI=(D2%-D98%)/D50%。其中，D2%、D98%和D50%分别为靶区体积2%、98%、50%所接受的剂量；适形指数(conformity index, CI)，CI=VDp/VPTV，其中VDp为处方剂量覆盖的体积，VPTV为靶区的体积；靶区的D2%(即2%的计划靶区体积接受的剂量)。②危及器官：对于宫颈癌及子宫内膜癌病例，选取以下剂量学参数进行对比，膀胱和左右股骨头的Dmean、V40 Gy；直肠、小肠、结肠的Dmean、D2 cm3、V40 Gy。对于直肠癌的病例，选取膀胱和左右股骨头的Dmean、V40 Gy；小肠、结肠的Dmean、D2 cm3、V20 Gy。Dmean即平均剂量；D2 cm3即2 cm3体积接受的剂量；V40 Gy即接受40 Gy剂量的体积；V20 Gy即接受20 Gy剂量的体积。

(2) 跳数(MU)：分别统计临床计划和自动计划的MU。

4. 统计学处理：利用SPSS 26.0统计学软件对剂量学参数及跳数进行Wilcoxon符号秩和检验。P < 0.05为差异有统计学意义。

结果

1.宫颈癌(A组)和子宫内膜癌(B组)的剂量参数：处方剂量50.4 Gy的20例宫颈癌和子宫内膜癌临床计划与自动计划的结果对比如表 2所示。宫颈癌自动计划靶区的CI、HI和D2%分别为0.99、0.08、53.60 Gy，而临床计划分别为0.98、0.09、54.04 Gy，除CI外，差异均有统计学意义(HI：Z=-3.248，P＜0.05；D2%：Z=-2.987，P＜0.05), 宫颈癌自动计划的所有OAR的剂量参数平均值均小于临床计划，宫颈癌自动计划的总跳数小于临床计划，差异有统计学意义(Z=-4.812，P＜0.05)。子宫内膜癌自动计划靶区的CI、HI和D2%分别为1.00、0.08、53.70 Gy，而临床计划分别为1.00、0.10、54.52 Gy，除CI外，差异均有统计学意义(HI：Z=-3.360，P＜0.05；D2%：Z=-3.397，P＜0.05), 子宫内膜癌自动计划的所有OAR剂量参数平均值均小于临床计划，子宫内膜癌自动计划的总跳数小于临床计划，差异有统计学意义(Z=-5.108，P＜0.05)。

表 2 20例宫颈癌与20例子宫内膜癌临床计划与自动计划的结果对比(x±s) Table 2 Comparison of the results of the clinical plan and automatic plan for cervical cancer and endometrial cancer(x±s)

2.子宫内膜癌(C组)和直肠癌(D组)的剂量参数：表 3展示了处方剂量45 Gy下20例子宫内膜癌和直肠癌的临床计划与自动计划的结果对比。子宫内膜癌自动计划靶区的CI、HI及D2%分别为1.01、0.08和47.98 Gy，而临床计划为1.02、0.09和48.51 Gy，HI和D2%的差异有统计学意义(HI：Z=-2.329，P＜0.05；D2%：Z=-2.442，P＜0.05)。子宫内膜癌自动计划OAR剂量参数平均值均小于临床计划，子宫内膜癌自动计划的总跳数小于临床计划，差异有统计学意义(Z=-4.618，P＜0.05)。直肠癌自动计划靶区的CI、HI及D2%分别为1.00、0.07和47.64 Gy，而临床计划为1.00、0.07和47.96 Gy，自动计划的靶区参数与临床计划相当，差异均无统计学意义(P＞0.05)，自动计划OAR的剂量参数平均值均低于临床计划，直肠癌自动计划的总跳数小于临床计划，差异有统计学意义(Z=-3.245，P＜0.05)。

表 3 20例子宫内膜癌与20例直肠癌临床计划与自动计划的结果对比(x±s) Table 3 Comparison of the results of the clinical plan and automatic plan for endometrial cancer and rectal cancer(x±s)

讨论

基于经验的自动计划工具RapidPlan能设计出高质量的放疗计划，且降低了计划设计的不一致性。已有研究大多基于单个病种进行建模验证[20-22]，由于RapidPlan使用前的建模工作是个费时费力的过程，因此需要建立一种可以泛化使用的通用模型。Wu等[14]使用由VMAT计划建立的直肠癌模型对IMRT计划进行优化，对模型是否能在不同技术间泛化的问题进行了研究，但并未研究模型在不同病种间泛化的问题。本研究的创新点在于建立了一种完全由宫颈癌临床计划组成的模型，并将模型在盆腔部位其他病种上进行了验证测试，研究了模型在不同病种间的泛化性能，提供了一种新型的RapidPlan模型应用思路。

子宫内膜癌的验证中，处方剂量50.4及45 Gy的自动计划结果均是临床可接受的，证明模型对于不同处方剂量下子宫内膜的病例是适用的。在直肠癌的病例验证方面，也能得到同样的结论，证明本研究中建立的宫颈癌的模型不仅对于盆腔部位，结构类似的病例是适用的，而且对于不同处方剂量下的病种也具有泛化性能。值得注意的是，各验证组中自动计划的D2%均小于临床计划，提示自动计划靶区的热点控制更佳，同时自动计划的平均跳数低于临床计划，提示自动计划的效率更高。此外，各项评价指标的标准差大部分小于临床计划，证明模型不仅能够泛化，且泛化后设计出的计划一致性更佳。

直肠癌自动计划优化中未对直肠进行结构匹配和DVH预测，这是由于直肠包含在靶区内，若使用模型对直肠进行预测并优化，会导致最终计划的靶区剂量降低，使计划不能满足临床要求。因此，研究模型泛化性时应充分考虑不同病种靶区和危及器官的关系，有选择的对结构进行DVH预测。在最终评价阶段，并未对直肠进行评估，这是因为在临床实践中，自动计划与临床计划中直肠的剂量学参数基本相同，因此在评价指标中加入直肠的参数评价意义不大。

某些机构可能存在某单一病种较少的情况，物理师在日常工作中接触较少，计划设计经验不足，不一定能设计出最优的计划。计划质量和数量不足以建立单个病种优质的RapidPlan模型，而模型泛化的意义在于使用其他病种建立的模型可以优化设计不同病种的计划，如本研究中利用宫颈癌模型优化设计子宫内膜癌和直肠癌的计划，这对于某些机构建立符合本单位标准的泛化模型有参考和借鉴意义。同时，对于与本机构临床标准、临床病例、TPS类型及版本相同的机构，本研究中设计的模型可以移植使用。

RapidPlan建立的特定病种的模型具有泛化性能，但泛化具有一定条件：模型的训练集与验证集处在同一部位，需要保护的OAR类似，靶区的处方剂量类似或相同，对于不同的处方剂量，需要在建模之初将优化目标设定为百分比的形式。本研究的局限性在于模型的训练集均由术后单一处方剂量的宫颈癌临床计划组成，PTV范围可能大于子宫内膜癌和直肠癌，其PTV与OAR的间距小于后两者，这可能会导致模型设计的子宫内膜癌和直肠癌的自动计划中OAR的剂量偏高，而并非最优值，但本研究的目的在于探讨模型是否具有泛化性，如需要进一步提升模型的泛化性能，在未来的模型训练中应加入子宫内膜癌、直肠癌等PTV与OAR间距较大的计划来增加训练集的多样性，以探讨模型对后两类病种设计的计划质量是否有明显提升，OAR剂量是否有显著的降低。此外，临床实践中也存在大量同步推量的宫颈癌临床计划，未来应建立由同步推量计划组成的模型，利用此模型来探讨是否能够优化单一处方剂量病例的问题，以期进一步扩大模型的适用范围。

本研究设计了一种宫颈癌RapidPlan模型，能够指导盆腔部位不同处方剂量下的子宫内膜癌和直肠癌病例的放疗计划设计，且计划质量和一致性均优于临床计划，初步证明了RapidPlan模型泛化的可行性，改变了以往RapidPlan单病种建模验证的固定思路，扩大了模型的应用范围。

利益冲突  无

志谢 感谢北京市科学技术委员会协同创新项目(Z201100005620012)对本研究的资助

作者贡献声明  张麒麟负责数据准备、数据收集、统计分析和论文撰写；王明清、张书铭参与数据收集，论文讨论与修改；杨瑞杰负责指导论文写作及修改

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