放射治疗在盆腔肿瘤的治疗中起着重要的作用，随着调强放射治疗(IMRT)等精准放射治疗技术的广泛应用，正常组织器官的受照剂量已大幅下降。但是，放射性的肠道损伤，也即放射性肠病(radiation enteropathy, RE)发生率仍较高，特别是小肠对射线敏感，耐受剂量低，是重要的限制性危及器官。2017年美国肿瘤放射治疗协作组(RTOG) 1203研究报道接受常规放疗和IMRT的妇女各有51.9%和33.7%报告了急性期频繁或持续的腹泻，严重者常常会导致治疗的中断以致影响放疗疗效^[1]。2010年放射治疗器官限量国际指南(临床正常组织效应定量分析，quantitative analyses of normal tissue effects in the clinic, QUANTEC)指出，为使≥3级急性肠道不良反应的发生率 < 10%，采用肠管勾画法时，V_{15 Gy}应尽可能保持在120 cm³以下，若勾画了整个腹膜腔，则V_{45 Gy}应<195 cm^3[2]。但很多宫颈癌术后的患者由于存在肠道粘连及子宫移除，导致盆腔内肠道体积较大，无法使用QUANTEC中的限制条件对患者的不良反应进行预测。目前临床研究中关于肠道的勾画方法有多种，其剂量-体积的限制不同。本文对近年的研究结果进行总结，以期为肠道(小肠+结肠)危及器官的勾画方法，以及剂量-体积限制提供依据。

肠道在腹腔内是可移动的，移动的原因包括：①由于蠕动引起的肠壁的位移。②由于内容物的变化，以及膀胱充盈带来的位置变化。Kvinnsland和Muren^[3]对10例膀胱癌患者进行每周6~8次重复CT扫描发现，肠道的V_{30.8 Gy}、V_{49.5 Gy}和V_{53.5 Gy}在整个放疗过程中存在很大的差异，这种变异可导致正常组织并发症发生率的改变。而另一项针对宫颈癌的研究^[4]也得出类似的结果：他们对9例患者进行45次CT扫描，评估女性肠道位置的变异程度。发现位于盆腔最下方的肠道变异程度最显著(P=0.002)，最大变异中位数为2.1 cm(0.9~4.8 cm)。因此，许多学者建议使用肠袋或腹腔(其包括肠道的所有潜在位置)勾画代替传统的肠管勾画方法。目前勾画肠道常用的方法有3种，见表 1。

表 1(Table 1)

表 1 勾画肠道的3种常用方法[5] Table 1 Three common methods to contour bowel as an organ at risk (OAR) 勾画部位 勾画范围 肠管 肠(小肠和结肠)在计划靶区(PTV)以上3 cm的所有切片上勾画。 肠袋 从最下方的小肠或大肠或肛门直肠向上勾画。勾勒出一个连续的结构，包括十二指肠、小肠和大肠：勾勒腹部内容物的轮廓，不包括肌肉和骨骼。减去任何重叠的非胃肠道正常结构。在PTV上方和下方至少3 cm的切片进行勾画。 腹腔 绘制潜在肠腔容积的轮廓，包括PTV上缘上方2 cm。这包括腹部内容物，不包括主要血管、肌肉和骨骼以及其他盆腔器官(如膀胱、前列腺、阴道、子宫)。

表 1 勾画肠道的3种常用方法[5] Table 1 Three common methods to contour bowel as an organ at risk (OAR)

勾画肠袋或腹膜腔比单纯勾画肠管更易辨认，也较方便，特别是在缺乏造影剂或大肠与小肠交织的情况下。有学者认为腹膜腔可能更能代表实际的肠道体积，它包括小肠所有可能的运动范围。在一项包含32例子宫内膜癌(国际妇产科联盟FIGO分期Ⅰ_B~Ⅳ_A)患者的研究中，Chi等^[6]回顾性分析了肠道照射体积与急性消化道不良反应之间的相关性。采用勾画肠管(separate loops)、有限的肠腔(limited bowel space)或整个腹腔(intestinal cavity)3种方式。无论怎样定义肠道，在每个剂量水平下，受照剂量的变异度均很大。当肠道被勾画为肠管或有限的肠腔时，情况尤为明显。将肠道仅定义为肠管或有限的肠腔可能是不合适的。Banerjee等^[7]回顾分析了67例直肠癌新辅助放射治疗计划，发现无论采取单独勾画肠管还是勾画腹膜腔，肠道剂量与3级急性肠道不良反应之间均显著相关，该研究提出腹膜腔是肠管的合理替代物。

但也有研究指出与勾画肠管相比，通过腹膜腔体积预测肠道不良反应的敏感性更低。2010年一项研究通过分析96例前列腺切除术后辅助性或姑息性放疗的患者，采用勾画肠管和腹腔两种方式，结果发现肠管的V_{45 Gy}~V_{55 Gy}体积与急性肠道不良反应相关，而腹腔的剂量体积与不良反应无关^[8]。2016年一项针对宫颈癌患者的研究表明，与勾画腹膜腔相比，通过勾画肠管可更好地预测胃肠道的不良反应。采用勾画肠管和腹膜腔两种方式，发现仅患者小肠肠管的V_{15 Gy}~V_{45 Gy}体积与2级以上肠道不良反应发生率的增高相关^[9]。

虽然越来越多的研究提出腹膜腔勾画可以替代肠管勾画，但是目前大多数研究仍是以勾画肠管为主，目前肠道的剂量-体积限制大多也是基于肠管勾画得出的。因此，仍需更多的研究证明肠袋以及腹膜腔勾画的敏感性，在临床应用中也要采用对应的剂量-体积限制。

早在20世纪90年代，一项针对80例直肠癌患者的研究发现，对于发生3~4级肠道不良反应的患者，盆腔照射区的小肠平均体积高的患者[(441±153)cm³]与平均体积低的患者[(230±43)cm³]相比，不良反应显著增加^[10]。该研究即证明了肠道不良反应具有剂量-体积相关性。但也有部分研究认为没有明确的剂量体积可预测肠道不良反应。Xu等^[11]回顾性分析了63例进行根治性放疗的直肠癌患者，发现V_{5 Gy}~V_{40 Gy}的小肠肠管体积与≥2级的急性肠道不良反应之间差异无统计学意义。一项针对直肠癌肠道不良反应的Meta分析显示，若要急性3级肠道不良反应发生率低于20%，小肠应满足以下剂量限制条件：V_{5 Gy}＜363 cm³，V_{10 Gy}＜240 cm³，V_{30 Gy}＜92 cm³，V_{35 Gy}＜80 cm³，V_{40 Gy}＜69 cm³，V_{45 Gy}＜44 cm^3[12]。目前对于肠道的剂量-体积限制的研究结果仍存在较大争议，本文对近20年发表的关于盆腔肿瘤肠道急性放射损伤的临床研究进行总结，根据肠道的勾画为剂量-体积限制提供参考，见表 2~4。本文中，将40 Gy以下的受照体积定义为低剂量，以上定义为高剂量。大多研究根据美国肿瘤放射治疗协作组(RTOG)及欧洲癌症研究与治疗组织(EORTC)或通用不良事件术语标准(CTCAE)对胃肠道不良反应的严重程度进行分级，少量根据患者自己评估症状进行量表评估^{[19, 35]}。

表 2(Table 2)

表 2 直肠癌放疗肠道剂量-体积限制相关研究 Table 2 Existing reports of dose–volume and toxicity data for bowel in the radiotherapy of rectal cancer 研究者 放疗技术 放疗剂量(Gy) 肠道定义 勾画方法 评价终点 发生率(%) 不良反应评价标准 有预测价值的指标 Beglan等[13] 3D-CRT 50.4 小肠 肠管 ≥3级 25 CTC v2 V15 Gy＜150 cm3 Tho等[14] 3D-CRT 45 小肠 NS ≥2级 20 CTCAE v3 V5 Gy~V42.5 Gy Gunnlaugsson等[15] 3D-CRT 50.4~50 小肠 肠管、腹腔 ≥2级 29 CTC v2 V15 Gy~V45 Gy Robertson等[16] 3D-CRT 45 小肠 NS ≥3级 21 CTCAE v3 V15 Gy＜150 cm3 Robertson等[17] 3D-CRT 45 小肠 NS ≥3级 21 CTCAE v3 V15 Gy＜130 cm3 Arbea等[18] IMRT 47.5 小肠 NS ≥3级 9 NS V10 Gy＜92.6 cm3，V15 Gy＜78.8 cm3 V50 Gy＜4.44 cm3 Chen等[19] 3D-CRT 50.4 小肠 肠管 患者报告 13 PROM V15 Gy Banerjee等[7] 3D-CRT 50.4 小肠 肠管、腹腔 ≥3级 16 RTOG 肠管: V15 Gy≤275 cm3，V25 Gy≤190 cm3腹腔: V15 Gy≤830 cm3，V25 Gy≤650 cm3 Reis等[20] 3D-CRT 50.4 小肠 肠管 2~3级 29 CTCAE v3 V5 Gy＞291.94 cm3，V15 Gy＞125.5 cm3 Xu等[11] IMRT 50 小肠 肠管 ≥2级 35 CTCAE v3 无 注：3D-CRT.三维适形放疗；IMRT.调强放疗；NS.原文未涉及；CTC.通用不良反应标准；CTCAE. 通用不良事件术语标准；PROM. 患者报告量表；RTOG. 美国肿瘤放射治疗协作组

表 2 直肠癌放疗肠道剂量-体积限制相关研究 Table 2 Existing reports of dose–volume and toxicity data for bowel in the radiotherapy of rectal cancer

表 3(Table 3)

表 3 妇科肿瘤放疗肠道剂量-体积限制相关研究 Table 3 Existing reports of dose-volume and toxicity data for bowel in radiotherapy of gynecological cancer 研究者 放疗技术 放疗剂量(Gy) 肠道定义 勾画方法 评价终点 发生率(%) 不良反应评价标准 有预测价值的指标 Roeske等[21] IMRT 45 小肠 腹腔 ≥2级 28 RTOG V45 Gy Huang等[22] 3DRT 39.6~45 小肠 NS ≥2级 40 CTC V16 Gy，V45 Gy Simpson等[23] IMRT 45~50.4 肠道 腹腔 ≥2级 46 RTOG V40 Gy≤170 cm3，V45 Gy≤100 cm3 Ray等[24] IMRT、3D-CRT 50.4 肠道 腹腔 ≥2级 46 RTOG、EORTC V35 Gy，V40 Gy，V45 Gy，V50 Gy， Poorvu等[25] IMRT 41.4~65 小肠 肠管腹腔 ≥3级 6.5 CTCAE v4 无 Lee等[26] 3D-CRT 39.6~45 小肠 肠管 ≥2级 38~50 CTC V16 Gy≈290 cm3，V40 Gy≈75 cm3 Xu等[27] IMRT 55 小肠 腹腔 3级 4 CTCAE v4 无 Mouttet\|Audouard等[28] IMRT 50 小肠、结肠 肠袋 1~2级 30 CTCAE v4 小肠V10 Gy~V30 Gy，结肠V30 Gy~V40 Gy Rajamanickam等[29] IMRT、3D-CRT 50 小肠、肠道 肠管、肠袋 ≥2级 49 CTCAE V15 BB＜1 200 cm3 注：妇瘤包括子宫内膜癌、宫颈癌及其他妇科恶性肿瘤；肠道指小肠及结肠；NS.原文未涉及；IMRT.调强放疗；3D-CRT.三维适形放疗；RTOG. 美国肿瘤放射治疗协作组；CTC.通用不良反应标准；EORTC. 欧洲癌症研究与治疗组织；CTCAE. 通用不良事件术语标准；BB.肠袋容积

表 3 妇科肿瘤放疗肠道剂量-体积限制相关研究 Table 3 Existing reports of dose-volume and toxicity data for bowel in radiotherapy of gynecological cancer

表 4(Table 4)

表 4 前列腺癌放疗中肠道剂量-体积限制相关研究 Table 4 Existing reports of dose–volume and toxicity data for bowel in the radiotherapy of prostate cancer 研究者 放疗技术 放疗剂量(Gy) 肠道定义 勾画方法 评价终点 发生率(%) 不良反应评价标准 有预测价值的指标 Fiorino等[30] IMRT 50~54 肠道 肠袋 ≥2级 13 RTOG、EORTC V40 Gy<170 cm3，V45 Gy<100 cm3，V50 Gy < 33 cm3 Sanguineti等[31] IMRT 50.4~60 肠道 肠袋 ≥2级 30 CTC v2 V15 Gy Perna等[32] IMRT 50.4~77.4 肠道 肠管、肠袋 ≥2级 16 RTOG、EORTC V45 TL≥50 cm3，V50 TL≥13 cm3，V55 TL≥3 cm3 Guerrero等[33] IMRT 50~70 肠道 肠管 ≥2级 48 RTOG BV50 Gy≥13 cm3 Adkison等[34] IMRT 56~70 小肠 NS ≥2级 32 RTOG、CTC v3 V30 Gy Sini等[35] IMRT 50.4~54 肠道 肠管 恶化25% 22 IBDQ-B V20 Gy≤ 470 cm3，V30 Gy ≤ 245 cm3，V42 Gy≤ 110 cm3 注：NS.原文未涉及；IMRT.调强放疗；3D-CRT.三维适形放疗；RTOG. 美国肿瘤放射治疗协作组；CTCAE. 通用不良事件术语标准；EORTC. 欧洲肿瘤治疗与研究会；CTC.通用不良反应标准；IBDQ-B. 炎症性肠病生存质量问卷-肠道；TL. 整个肠管；BV. 肠道体积

表 4 前列腺癌放疗中肠道剂量-体积限制相关研究 Table 4 Existing reports of dose–volume and toxicity data for bowel in the radiotherapy of prostate cancer

1.低剂量-体积与肠道不良反应的相关性：V_{15 Gy}是预测盆腔肿瘤放射性肠道反应的重要指标。Gunnlaugsson等^[15]对28例接受放化疗治疗的直肠癌患者进行分析，同时勾画肠管和整个腹膜腔。结果发现≥2级的急性腹泻与小肠肠管体积显著关联，最显著的指标是小肠肠管的V_{15 Gy}体积。当小肠肠管的V_{15 Gy}＞150 cm³时，52%的患者出现腹泻；当肠管的V_{15 Gy}≤150 cm³时，11%的患者出现腹泻。Robertson等^[16]的研究证实，V_{15 Gy}、V_{20 Gy}和V_{25 Gy}小肠受照剂量-体积与直肠癌患者3级急性腹泻的发生率具有显著相关性。该作者在另一项研究中提出，如果小肠V_{15 Gy}被限制在<130 cm³，3级急性肠道不良反应可以降低到11%以下^[17]。在随后的研究中进一步发现肠道的勾画方法，是否接受手术或化疗，均会对研究的结果产生影响。Banerjee等^[7]的研究发现对于接受5-氟尿嘧啶同步放化疗的患者，采用勾画小肠肠管的方法时，可以用V_{15 Gy}＜275 cm³作为肠道不良反应的预测指标，3级以上急性肠道不良反应的发生率可以降低到10%。而当勾画腹膜腔时，则建议 < 830 cm³。在另一项针对71例宫颈癌患者的研究中发现该指标同样有效，若将小肠V_{15 Gy}限制在＜275 cm³、大肠V_{15 Gy}限制在＜250 cm³下，可以降低3级及以上的晚期不良反应发生率，使其小于5%^[36]。这两项研究的体积限制比Kavanagh等^[2]提出的肠道剂量-体积限制要宽松。这种差异可归因于肠道作为危及器官勾画方法存在差异。与Banerjee等^[7]在靶区上方1.5 cm处开始勾画肠道不同，早期的研究仅在骨盆内勾画肠管。此外，先前研究完全由未手术患者组成，而有研究发现做过腹部手术的患者发生放射性肠炎的概率更高^[22]。这些研究同时排除了接受卡培他滨或奥沙利铂治疗的患者，而这些药物也与较高的腹泻发生率相关^[20]。而妇科肿瘤与直肠癌由于原发肿瘤不一致，不良反应发生率也有一定差异。

除V_{15 Gy}以外，也有研究对其他低剂量(5~35 Gy)的指标进行研究。如一项针对局部晚期直肠癌的研究^[20]发现，V_{5 Gy}>291.94 cm³的患者比V_{5 Gy}低于此临界值的患者更易发生2~3级腹泻(82% vs.29%，P < 0.0001)。因此，他们建议5 Gy的小肠体积应限制在300 cm³以内。一项针对53例高危前列腺癌患者的研究发现^[34]，接受超过30 Gy照射的肠道体积与急性肠道不良反应相关。Mout-tetaudouard等^[28]前瞻性研究61例宫颈癌患者调强放疗后正常组织的发病率，发现10~30 Gy之间的小肠体积与较高消化道不良反应相关。

2.高剂量-体积与肠道不良反应的相关性：在多项针对前列腺癌的研究中发现肠道高剂量(40~55 Gy)体积可以预测肠道不良反应的发生。Fiorino^[30]等研究了191例局限期前列腺癌患者，采用勾画肠袋的方法勾画小肠+结肠。结果显示，最具预测性的参数是V_{45 Gy}(P=0.002)和手术(P=0.05)。Perna等^[32]通过分析96例前列腺患者的资料发现，整个肠管(结肠+小肠)的V_{45 Gy}~V_{55 Gy}与急性肠道不良反应相关。当V_{50 TL} ≥13 cm³(total loops，TL，整个肠管)，风险显着增加(最佳剂量体积预测因子为分别为V_{45 TL}≥50 cm³、V_{50 TL}≥13 cm³，V_{55 TL} ≥ 3 cm³)。2017年一项共206例前列腺癌患者前瞻性试验显示，小肠+结肠较高剂量(V_{40 Gy}~V_{50 Gy})比较低剂量(V_{5 Gy}~V_{30 Gy})更具预测价值^[35]。该研究建议限制整个肠道(小肠+结肠)肠管(V_{20 Gy}≤470 cm³，V_{30 Gy}≤245 cm³和V_{42 Gy}≤110 cm³)可显著降低风险。

此外，在一些妇科肿瘤的研究中也发现高剂量体积与肠道不良反应的相关性。一项对50例妇科恶性肿瘤的研究显示，接受100%剂量(即V_45Gy)的整个肠腔体积应限制在<195 cm^3[21]。另一项针对50例Ⅰ~Ⅲ期宫颈癌患者同时行IMRT和顺铂治疗研究显示，23例(46%)患者出现2级胃肠道不良反应。有无2级胃肠道不良反应的患者平均肠道(小肠+结肠)V_{45 Gy}值分别为176 cm³和115 cm³。V_{45 Gy}>150 cm³和V_{45 Gy}≤150 cm³的2级胃肠道不良反应占比分别为65%和33%(P=0.03)。降低整个肠腔V_{45 Gy}可以降低2级胃肠道不良反应的风险，每减少100 cm³肠腔可降低约50%急性不良反应发生的可能性^[23]。有3项研究针对妇科肿瘤(宫颈癌和子宫内膜癌)患者术后放疗的剂量限制进行讨论，结果发现V_{35 Gy}~V_{50 Gy}的高剂量对2级肠道不良反应有预测价值^{[22, 24, 26]}。

肠道剂量-体积限制与2、3级急性不良反应的研究结果差别较大。小肠低剂量-体积是预测直肠癌肠道不良反应的重要预测指标，如V_{15 Gy}。而在前列腺癌和部分宫颈癌的研究中，显示高剂量-体积与肠道不良反应发生相关。这可能是由于直肠癌患者直肠受照体积较大，而宫颈癌和前列腺癌会尽量避开直肠。另外，直肠癌放射治疗的特点是靶区内较少有局部加量，高剂量体积照射较小，而宫颈癌和前列腺癌，由于存在淋巴结和原发灶局部加量的情况，肠道高剂量体积较直肠癌患者多。

目前研究结果显示，肠道勾画方法包括肠管、肠袋或腹腔的勾画方法。多数研究结果是基于肠管勾画得到的。盆腔肿瘤经三维适形治疗后3级肠道急性不良反应发生率为16%~25%，2级肠道急性不良反应发生率为20%~40%，调强放疗后3级肠道急性不良反应发生率为4%~9%，2级肠道急性不良反应发生率为13%~48%。本研究发现，对于肠道剂量-体积限制的研究结果差别较大，主要影响因素包括放疗技术，是否联合手术或化疗治疗。对于接受调强放疗的患者，采用肠道(小肠+结肠)肠管勾画方法情况下对于2级急性肠道不良反应有意义的剂量-体积预测指标包括：V_{45 Gy}＜50 cm³，V_{50 Gy}＜13 cm³，V_{55 Gy}＜3 cm^3[32]；采用勾画肠袋的方式，对于2级急性肠道不良反应有意义的剂量-体积预测指标包括：V_{40 Gy}＜170 cm³，V_{45 Gy}＜100 cm³，V_{50 Gy}＜33 cm^{3[23, 30]}。

利益冲突  无

作者贡献声明  许碧纯负责文献阅读和论文撰写；郭旗、钱建军、徐莹莹负责文献查找；田野负责指导论文总体规划修改