2021, Vol. 41
放射性肺纤维化(radiation-induced pulmonary fibrosis，RIPF)是一种严重的胸部放疗并发症，主要发生于接受胸部肿瘤放射治疗的癌症患者中，表现为肺部慢性进行性间质性病变[1]。发病率为1%~43%[1-3]。重度肺纤维化死亡率高达50%[4]。现在RIPF的治疗措施以吸入或口服皮质类固醇、普伐他汀、己酮可可碱(Pentoxifylline，PTX)减轻炎症为主；氨硫汀、氨磷汀、超氧化物歧化酶的应用为主，清除细胞内过氧化物，抑制活性氧生成，增强细胞抗氧化能力，以上药物均需长期使用，短期停药可能会反弹并导致肺纤维化复发的现象；其他干预治疗措施包括针对晚期辐射损伤肺功能严重不足的高压氧疗法；较有前景的治疗肺纤维化的方法是分子靶向转化生长因子β(TGF-β)、血小板衍生生长因子(PDGF)等，但在RIPF中尚未得到广泛应用[3, 5-8]。肺移植也是治疗RIPF的最有效干预，但由于缺乏移植肺源的捐赠和移植后并发症的发生而受限[9]。
间充质干细胞(mesenchymal stem cells，MSC)属于多能干细胞，具有的强大的自我复制能力、多向分化潜力及免疫调节的能力。目前，能够从骨髓、脂肪、滑膜、肌肉、肺、肝、胰腺等组织及羊水、脐带血中分离和制备，来源方便，易于分离、培养、扩增和纯化，多次传代仍具有干细胞特性[10]。间充质干细胞治疗是目前细胞移植治疗研究的热点，用于血液系统、心血管系统、神经系统及自身免疫系统等多种疾病的研究中[11]。本文将就间充质干细胞治疗RIPF的研究进展做一综述。
一、间充质干细胞治疗RIPF的分子机制1. MSC归巢：肺部间充质干细胞的归巢是指在肺组织受到损伤时，MSC能够优先到达受损部位，分化替代损伤组织，或者通过分泌生物活性因子的方式发挥免疫调节及组织修复作用[55]。MSC这种能够高效到达受损部位的能力，是后期治疗的前提。在肺部照射小鼠模型中，接受人骨髓间充质干细胞(human bone marrow mesenchymal stem cells，hBM-MSC)移植后，受照小鼠肺中hBM-MSC数量增加了20倍[12]。在脂肪间充质干细胞(adipose derived mesenchymal stem cells，AD-MSC)移植的受照大鼠模型中，AD-MSC移植后12 h，大量移植的AD-MSC聚积到受损肺中，并于72 h时达到峰值[13]。
MSC向受损组织归巢的行为主要是通过SDF-1/CXCR4信号通路，内皮细胞由于组织损伤引起基质细胞衍生因子1(stromal cell-derived factors 1，SDF-1)上调，而MSC会表达许多特定的趋化因子受体，如CXCR4(SDF-1受体)[14-15]。有实验结果显示，辐照后大鼠的肺部SDF-1的表达明显升高，经人β2-微球蛋白(hAD-MSC特异性产物)染色发现AD-MSC向肺组织渗透，表明SDF-1的表达诱导AD-MSC向损伤肺组织移动[16]。同时，有研究表明BM-MSC在向受伤组织归巢中受炎症状态调控，而在这些炎性细胞因子中，TNF-α能够明显增加趋化因子表达，并增强MSC对趋化因子的敏感性[15]。
2.MSC分化对损伤部位的修复：MSC对于肺部损伤的修复可以通过分化为功能性实质细胞在组织再生中发挥作用。MSC具有分化为上皮细胞的能力，在诱导培养基中，hBM-MSC可分化为Ⅱ型肺泡上皮细胞(type Ⅱ alveolar epithelial cells，ATⅡ)；人羊水间充质干细胞(human aminiotic fluid-derived mesenchymal stem cells，hAF-MSC)也可在诱导培养基中分化为ATⅡ[10-11]。在BM-MSC治疗大鼠肺纤维化实验中，BM-MSC移植后可以通过激活Wnt/β-catenin信号通路，增加MSC在肺组织的驻留，促进MSC分化为ATⅡ，改善肺上皮通透性，并减轻肺部炎症反应[17]。MSC的预处理能够有效提高其分化能力，有实验证明低氧诱导的人脐带间充质干细胞能够更好地分化为肺泡Ⅱ型上皮细胞，减少向肌成纤维细胞的发展[18]。但MSC的治疗特性仅有小部分归功于间充质干细胞分化后替代受损组织的能力[19]。
3.MSC分泌因子的调节作用：研究证实，大量的细胞因子如表皮生长因子(epidermal growth factor，EGF)、血小板衍生因子(platelet derived growth factor，PDGF)、转化生长因子β(transforming growth factor-β，TGF-β)、干扰素(interferon，IFN)等参与了放射性肺纤维化的发生发展，其中TGF-β被认为是主要的作用因子，它参与诱导上皮-间质转化(epithelial-mesenchymal transition，EMT)，趋化并促进成纤维细胞分裂增殖及成熟分化，刺激成纤维细胞大量合成胶原蛋白，抑制胶原蛋白酶的生成减少细胞外基质(extracellular matrix，ECM)的降解[20-22]。当ECM过度产生积累在损伤部位，导致间质的僵化，间质应力的增加又以正反馈方式进一步激活成纤维细胞分化为肌成纤维细胞，导致纤维化的发展[23]。
MSC的治疗效果更大程度上取决于其分泌的一系列具有生物活性的细胞因子和趋化因子，它们通过旁分泌作用调节免疫系统，参与血管生成，抗氧化和细胞迁移[24]。在接受hAD-MSC移植治疗的RIPF小鼠，血清中肝细胞生长因子(hepatocyte growth factor，HGF)及前列腺素2(prostaglandin 2，PGE2)含量增加，而TGF-β、TNF-α含量降低。HGF通过与肝细胞生长因子受体(c-Met)结合增加细胞内Smad7水平，上调金属蛋白酶-1(metalloproteinase-1，MMP-1)的表达，减弱肺泡Ⅱ型上皮细胞的EMT[25]。PGE2可以与巨噬细胞上EP2、EP4受体结合，从而增加IL-10的分泌以减少炎症；PGE2还可以通过抑制IL-2产生、抑制IL-2受体和JAK3表达，从而抑制T细胞增殖与活化的能力[26]。同时PGE2还可以抑制TGF-β诱导的成纤维细胞的增殖与活化，减少ECM的产生。辐射损伤肺模型中IL-1α与TNF-α介导募集巨噬细胞与中性粒细胞向受损肺组织聚集，加重炎症水平并提高纤维化风险，而hBM-MSC分泌高水平IL-1RN，拮抗IL-1α功能并阻止巨噬细胞活化产生TNF-α，起到抗纤维化的作用[27]。
MSC分泌的超氧化物歧化酶可以保护辐照后活性氧环境下受到损伤的细胞，MSC产生的超氧化物歧化酶(superoxide dismutase，SOD)是有效的ROS清除剂，可以保护肺免受活性氧损害[28]。Klein等[29]在通过BM-MSC对辐照小鼠进行治疗的实验中，证实移植的MSC分泌的SOD1有效抵消了血管内皮细胞的损伤。在SOD-3与人脐带间充质干细胞(human umbilical cord derived mesenchymal stem cells，hUC-MSC)同时施用治疗辐射小鼠的实验中，SOD-3明显改善了hUC-MSC的治疗效果，更好的抑制肌成纤维细胞的增殖，减少炎症细胞的浸润，减轻ATⅡ的损伤。SOD还能够降低TGF-β水平，减少胶原蛋白的产生，从而减少细胞间基质沉淀，改善肺纤维化[28]。还有文献表明，hUC-MSC分泌的血红素加氧酶，通过增强抗氧化HO-1的表达，降低丙二醛(malondialdehyde，MDA)的表达，改善脂多糖(lipopolysaccharide，LPS)诱导的急性肺损伤(acute lung injury，ALI)模型中的氧化还原环境，改善大鼠急性肺损伤状况[30]。
同时，MSC来源的外泌体(mesenchymal stem cell derivrd exosomes, MSC-Exo)也通过自分泌或旁分泌的途径改变其他细胞的行为，信号传递也主要以外泌体和细胞膜之间的直接接触的方式进行。MSC-Exo携带多种生物活性因子(mRNA、microRNA、细胞因子、趋化因子、免疫调节因子等)可以调节细胞归巢、免疫细胞表型、功能并抑制炎症，在损伤组织修复起到促进的作用。这些生物活性因子从体外移植细胞传递到受体组织，调节受体的生物学行为，消除早期缺氧巨噬细胞内流和下调缺氧激活的炎症通路，从而介导MSCs在肺内的抗炎特性[31-32]。
4.MSC的免疫调节作用：电离辐射损伤肺部上皮细胞和内皮细胞，导致促炎细胞因子的释放，而促炎细胞因子将巨噬细胞及淋巴细胞募集到损伤部位[33]。这些免疫细胞在正常情况下发挥免疫作用，吞噬清除坏死细胞、细胞碎片、蛋白残渣，但辐射损伤肺的微环境(大量ROS/RNS存在)使这些免疫细胞免疫功能失调，炎性细胞因子上调，炎症反应加剧，参与促纤维化级联反应，从而造成辐射后的肺纤维化[34]。
间充质干细胞具有免疫调节特性，通过细胞间直接接触或产生可溶性因子调节固有免疫细胞和适应性免疫细胞。MSC的免疫调节作用取决于所接触的炎症环境，在炎症后期炎症细胞因子(如IFN-γ、TNF-α)较高的环境下，MSC发挥免疫抑制作用，抑制抗原递呈细胞(树突细胞、巨噬细胞、B淋巴细胞)、T淋巴细胞、NK细胞和嗜中性粒细胞。MSC诱导树突状细胞(dendritic cell，DC)处于未成熟状态，干扰DC产生IL-2并降低诱导T细胞活化和增殖的能力，使Th1细胞减少炎性细胞因子(IFN-γ、TNF-α)的分泌，同时增加Th2细胞因子(IL-10)的产生，减弱炎症反应[26, 35]。MSC可以诱导DC的耐受表型使抗炎性细胞因子(IL-10)产生增加，而炎性细胞因子(TNF-α，IFN-γ)及IL12的产生下降[26]。MSC促使巨噬细胞从促进炎性的M1型转变为抗炎性的M2型，有实验表明人牙龈来源的间充质干细胞(human gingival derived mesenchymal stem cells，GMSC)可以诱导巨噬细胞的抗炎免疫特性，巨噬细胞的吞噬能力增强，抗炎因子IL-10表达上调，炎性细胞因子IL-12、TNF-α的表达减少[36]。同时，M2型巨噬细胞及耐受型DC细胞通过IL-10与TGF-β依赖的途径调节MSC产生人类白细胞抗原(human leukocyte antigen，HLA-G5)，从而发挥免疫抑制作用，帮助建立受损肺部的抗炎微环境[37]。
细胞因子IL-1、IL-2、IL-6、IL-12、TNF-α等的增加是促进纤维化的重要因素。细胞因子的增高介导了过度的炎症反应，加剧了细胞的凋亡与细胞间质的沉积，加重了肺纤维化的水平[38-40]。有实验表明，早期给予UC-MSC可以减少炎性细胞浸润并降低血清中促纤维化细胞因子的水平[39]。在hAD-MSC静脉给药治疗辐照大鼠实验中，促炎细胞因子IL-1、IL-6、TNF-α水平下调，起到抗炎作用，并有效改善了纤维化水平[40]。活化的MSC分泌的细胞因子作用于DC细胞、T细胞、巨噬细胞及嗜中性粒细胞，将异常炎症引起的肺损伤降低，起到抗纤维化的作用。
二、间充质干细胞治疗RIPF的影响因素1.MSC种类：间充质干细胞的不同种类对于纤维化的治疗也有一定差异。现有研究发现，骨髓间充质干细胞(BM-MSC)对于大鼠RIPF具有较好的疗效，人源脐带间充质干细胞(hUC-MSC)尾静脉注射后在放射性肺炎的大鼠模型中被证明对纤维化改善是有效的，人源脂肪间充质干细胞(hAD-MSC)尾静脉注入急性放射性肺炎的小鼠模型可延长生存期，并降低炎症和纤维化介质的水平[41]。
2.MSC移植数目：移植细胞的数量影响治疗效果。在BM-MSC治疗辐射损伤小鼠模型中，对比观察高剂量(1×104细胞/g)、中剂量(5×103细胞/g)、低剂量(1×103细胞/g)移植细胞数量的治疗效果，结果显示低剂量的细胞对于肺损害治疗有更好的效果[42]。
3.MSC移植时间：移植时间对于纤维化的治疗至关重要。辐射肺损伤小鼠模型通过不同时间节点注入BM-MSC治疗效果有所不同，在4 h后注入的细胞能够有效到达受损组织分化为功能细胞，60、120 d后表现为在肺组织间隙沉积加剧纤维化，阐述了时间窗口在RIPF治疗中的重要性[43]。
4.MSC预处理：MSC预处理对RIPF治疗具有一定程度的影响。首先MSC能够在受伤肺组织中有效存活是MSC治疗RIPF的必要条件。有研究发现，针对MSC的预处理能够有效提高MSC的存活时间[44]。低氧处理的AD-MSC显著提高了抑制T细胞增殖的免疫抑制能力；乏氧诱导因子(HIF)-1α的过表达提高了移植BM-MSC的存活率，并提高其在大肠杆菌诱导的肺损伤模型中的治疗效果；缺氧处理的BM-MSC增加了抗炎因子及抗纤维化因子的产生，减轻了博来霉素(BLM)诱导的肺损伤模型的纤维化；抑癌素M有效提高了BM-MSC在BLM诱导小鼠肺损伤模型中的生存时间，并更好地改善了肺部呼吸功能[45-48]。过氧化氢预处理的hUC-MSC相较未处理的细胞提高对肺纤维化的保护；低氧诱导处理的BM-MSC在辐射肺中存活率更高[49-50]。其次，经过基因修饰的MSC可以更加有效地将靶基因传递至受损部位增强治疗效果。通过腺病毒转导基因修饰表达TGF-βⅡ型受体的骨髓来源间充质干细胞(Ad-sTβR-MSC)在RILI小鼠治疗的实验中，Ad-sTβR-MSC有效抑制了TGF-β信号通路，减轻纤维化发展，优化通过分泌细胞因子调节炎症反应保护Ⅱ型肺泡上皮细胞[12]。同时，肝细胞生长因子修饰的Ad-HGF-MSC也表现出更好的降低炎性细胞因子表达的能力，从而保护Ⅱ型肺泡上皮细胞，抑制肺纤维化[51]。
三、间充质干细胞治疗放射性肺纤维化的应用现状间充质干细胞应用于放射性肺纤维化的治疗研究大多基于动物实验，在动物肺损伤模型中(多为C57BL/6小鼠及SD大鼠)，骨髓、羊膜上皮细胞和其他胎盘细胞在内的多种来源的MSC已被证明可减轻炎症和纤维化[52]。
在现阶段报道的临床数据中，Kursova等[53]展示了11例放射性肺损伤患者接受人源骨髓间充质干细胞(hBM-MSC)与药物(非甾体类抗炎药，支气管溶栓剂和粘液溶解剂，维生素，抗组胺药和抗生素药物)联合治疗，并进行了为期1年的随访，发现患者肺纤维化状况有所改善，但不能明确是药物作用效果还是MSC疗效，但表明MSC在放射肺损伤患者使用是安全的。也有临床试验通过hUC-MSC气管内给药以治疗放射性肺纤维化，现已进入一期临床实验，主要检测安全性与有效性，结果未发表[5]。目前尚缺少对于临床上MSC的移植是否会导致肿瘤的产生或促进肿瘤生长的可靠数据[54]。MSC移植治疗也存在管理问题，临床应用的细胞的生产加工必须符合生产规范，MSC的生物安全性以及质量标准控制还需严格化、标准化，且对与RIPF产生机制及MSC治疗RIPF的分子机制尚未掌握完全，仍需进一步的研究。
四、展望综上所述，MSC能够通过分化为功能细胞和产生可溶性因子，改善辐射受损的肺功能，减轻肺损伤，抑制辐射引起的过度免疫反应，减轻炎症环境，对于辐射诱导的肺纤维化有着良好的治疗效果。而MSC的预处理与基因修饰能够增强MSC的治疗效果。目前关于MSC治疗RIPF的分子机制也仍需继续探究。将MSC移植作为治疗RIPF的手段应用于临床，仍有许多问题尚未解决，包括MSC用于临床治疗的时间窗口、剂量、不同细胞来源、给药方式的选择、MSC可能致瘤性的评估。因此，MSC应用于RIPF治疗临床实践还有许多工作亟待完成。
利益冲突 全体作者无利益冲突，未接受任何不正当职务及财政获益，并对本文的独立性和科学性予以保证。
志谢 感谢中国医学科学院医学与健康科技创新工程项目(2017-I2M-1-016)对本研究的资助
作者贡献声明 赵雯月负责资料搜集、撰写论文；杜利清负责指导及修改；刘强负责审阅文章的知识性内容
| [1] |
Rajan RR, Chandrasekharan G. Pulmonary injury associated with radiation therapy - Assessment, complications and therapeutic targets[J]. Biomed Pharmacother, 2017, 89: 1092-1104. DOI:10.1016/j.biopha.2017.02.106 |
| [2] |
He Y, Thummuri D, Zheng G, et al. Cellular senescence and radiation-induced pulmonary fibrosis[J]. Transl Res, 2019, 209: 14-21. DOI:10.1016/j.trsl.2019.03.006 |
| [3] |
Vujaskovic Z, Marks LB, Anscher MS. The physical parameters and molecular events associated with radiation-induced lung toxicity[J]. Semin Radiat Oncol, 2000, 10(4): 296-307. DOI:10.1053/srao.2000.9424 |
| [4] |
Mehta V. Radiation pneumonitis and pulmonary fibrosis in non-small-cell lung cancer: pulmonary function, prediction, and prevention[J]. Int J Radiat Oncol Biol Phys, 2005, 63(1): 5-24. DOI:10.1016/j.ijrobp.2005.03.047 |
| [5] |
Wang B, Wei J, Meng L, et al. Advances in pathogenic mechanisms and management of radiation-induced fibrosis[J]. Biomed Pharmacother, 2020, 121: 109560. DOI:10.1016/j.biopha.2019.109560 |
| [6] |
Sekine I, Sumi M, Ito Y, et al. Retrospective analysis of steroid therapy for radiation-induced lung injury in lung cancer patients[J]. Radiother Oncol, 2006, 80(1): 93-97. DOI:10.1016/j.radonc.2006.06.007 |
| [7] |
Oscarsson N, Ny L, Mölne J, et al. Hyperbaric oxygen treatment reverses radiation induced pro-fibrotic and oxidative stress responses in a rat model[J]. Free Radic Biol Med, 2017, 103: 248-255. DOI:10.1016/j.freeradbiomed.2016.12.036 |
| [8] |
Simone CB. Thoracic radiation normal tissue injury[J]. Semin Radiat Oncol, 2017, 27(4): 370-377. DOI:10.1016/j.semradonc.2017.04.009 |
| [9] |
Giridhar P, Mallick S, Rath GK, et al. Radiation induced lung injury: prediction, assessment and management[J]. Asian Pac J Cancer Prev, 2015, 16(7): 2613-2617. DOI:10.7314/apjcp.2015.16.7.2613 |
| [10] |
Li Y, Xu W, Yan J, et al. Differentiation of human amniotic fluid-derived mesenchymal stem cells into type Ⅱ alveolar epithelial cells in vitro[J]. Int J Mol Med, 2014, 33(6): 1507-1513. DOI:10.3892/ijmm.2014.1705 |
| [11] |
Ma N, Gai H, Mei J, et al. Bone marrow mesenchymal stem cells can differentiate into type Ⅱ alveolar epithelial cells in vitro[J]. Cell Biol Int, 2011, 35(12): 1261-1266. DOI:10.1042/CBI20110026 |
| [12] |
Xue J, Li X, Lu Y, et al. Gene-modified mesenchymal stem cells protect against radiation-induced lung injury[J]. Mol Ther, 2013, 21(2): 456-465. DOI:10.1038/mt.2012.183 |
| [13] |
Jiang X, Jiang X, Qu C, et al. Intravenous delivery of adipose-derived mesenchymal stromal cells attenuates acute radiation-induced lung injury in rats[J]. Cytotherapy, 2015, 17(5): 560-570. DOI:10.1016/j.jcyt.2015.02.011 |
| [14] |
Yagi H, Soto-Gutierrez A, Parekkadan B, et al. Mesenchymal stem cells: mechanisms of immunomodulation and homing[J]. Cell Transplant, 2010, 19(6): 667-679. DOI:10.3727/096368910X508762 |
| [15] |
Ponte AL, Marais E, Gallay N, et al. The in vitro migration capacity of human bone marrow mesenchymal stem cells: comparison of chemokine and growth factor chemotactic activities[J]. Stem Cells, 2007, 25(7): 1737-1745. DOI:10.1634/stemcells.2007-0054 |
| [16] |
Dong LH, Jiang YY, Liu YJ, et al. The anti-fibrotic effects of mesenchymal stem cells on irradiated lungs via stimulating endogenous secretion of HGF and PGE2[J]. Sci Rep, 2015, 5: 8713. DOI:10.1038/srep08713 |
| [17] |
Zhang J, Shao Y, He D, et al. Evidence that bone marrow-derived mesenchymal stem cells reduce epithelial permeability following phosgene-induced acute lung injury via activation of wnt3a protein-induced canonical wnt/β-catenin signaling[J]. Inhal Toxicol, 2016, 28(12): 572-579. DOI:10.1080/08958378.2016.1228720 |
| [18] |
Li Y, Shi X, Yang L, et al. Hypoxia promotes the skewed differentiation of umbilical cord mesenchymal stem cells toward type Ⅱ alveolar epithelial cells by regulating microRNA-145[J]. Gene, 2017, 630: 68-75. DOI:10.1016/j.gene.2017.08.006 |
| [19] |
Monsel A, Zhu YG, Gennai S, et al. Cell-based therapy for acute organ injury: preclinical evidence and ongoing clinical trials using mesenchymal stem cells[J]. Anesthesiology, 2014, 121(5): 1099-1121. DOI:10.1097/ALN.0000000000000446 |
| [20] |
莫文倩, 毛羽驰, 赖宇, 等. 放射性肺损伤治疗的研究进展[J]. 医学综述, 2018, 24(10): 1977-1982. Mo WQ, Mao YC, Lai Y, et al. Research progress in the treatment of radiation-induced lung injury[J]. Med Rev, 2018, 24(10): 1977-1982. DOI:10.3969/j.issn.1006-2084.2018.10.022 |
| [21] |
Chen Z, Wu Z, Ning W. Advances in molecular mechanisms and treatment of radiation-induced pulmonary fibrosis[J]. Transl Oncol, 2019, 12(1): 162-169. DOI:10.1016/j.tranon.2018.09.009 |
| [22] |
Camelo A, Dunmore R, Sleeman MA, et al. The epithelium in idiopathic pulmonary fibrosis: breaking the barrier[J]. Front Pharmacol, 2014, 4: 173. DOI:10.3389/fphar.2013.00173 |
| [23] |
Hecker L, Jagirdar R, Jin T, et al. Reversible differentiation of myofibroblasts by MyoD[J]. Exp Cell Res, 2011, 317(13): 1914-1921. DOI:10.1016/j.yexcr.2011.03.016 |
| [24] |
Ma S, Xie N, Li W, et al. Immunobiology of mesenchymal stem cells[J]. Cell Death Differ, 2014, 21(2): 216-225. DOI:10.1038/cdd.2013.158 |
| [25] |
Ejaz A, Epperly MW, Hou W, et al. Adipose-derived stem cell therapy ameliorates ionizing irradiation fibrosis via hepatocyte growth factor-mediated transforming growth factor-β downregulation and recruitment of bone marrow cells[J]. Stem Cells, 2019，37(6): 791-802. DOI:10.1002/stem.3000 |
| [26] |
Gazdic M, Volarevic V, Arsenijevic N, et al. Mesenchymal stem cells: a friend or foe in immune-mediated diseases[J]. Stem Cell Rev Rep, 2015, 11(2): 280-287. DOI:10.1007/s12015-014-9583-3 |
| [27] |
Ortiz LA, Dutreil M, Fattman C, et al. Interleukin 1 receptor antagonist mediates the antiinflammatory and antifibrotic effect of mesenchymal stem cells during lung injury[J]. Proc Natl Acad Sci USA, 2007, 104(26): 11002-11007. DOI:10.1073/pnas.0704421104 |
| [28] |
Trott KR, Herrmann T, Kasper M. Target cells in radiation pneumopathy[J]. Int J Radiat Oncol Biol Phys, 2004, 58(2): 463-469. DOI:10.1016/j.ijrobp.2003.09.045 |
| [29] |
Klein D, Steens J, Wiesemann A, et al. Mesenchymal stem cell therapy protects lungs from radiation-induced endothelial cell loss by restoring superoxide dismutase 1 expression[J]. Antioxid Redox Signal, 2017, 26(11): 563-582. DOI:10.1089/ars.2016.6748 |
| [30] |
Pittenger MF, Mackay AM, Beck SC, et al. Multilineage potential of adult human mesenchymal stem cells[J]. Science, 1999, 284(5411): 143-147. DOI:10.1126/science.284.5411.143 |
| [31] |
周娟, 熊伟, 尹云玉, 等. 间充质干细胞源性外泌体抗炎免疫调节机制的研究进展[J]. 华中科技大学学报(医学版), 2020, 49(3): 366-370. Zhou J, Xiong W, Yin YY, et al. Research progress on anti-inflammatory and immunomodulatory mechanism of exocrine derived from mesenchymal stem cells[J]. Acta Med Univ Sci Technol Huazhong, 2020, 49(3): 366-370. DOI:10.3870/j.issn.1672-0741.2020.03.023 |
| [32] |
毛珂君, 聂宏光. 间充质干细胞外泌体治疗肺部疾病的研究进展[J]. 生理科学进展, 2020, 51(3): 229-232. Mao KJ, Nie HG. Research progress of mesenchymal stem cell exocrine in the treatment of lung diseases[J]. Adv Physiol Sci, 2020, 51(3): 229-232. |
| [33] |
Ren G, Su J, Zhang L, et al. Species variation in the mechanisms of mesenchymal stem cell-mediated immunosuppression[J]. Stem Cells, 2009, 27(8): 1954-1962. DOI:10.1002/stem.118 |
| [34] |
Wynn TA, Ramalingam TR. Mechanisms of fibrosis: therapeutic translation for fibrotic disease[J]. Nat Med, 2012, 18(7): 1028-1040. DOI:10.1038/nm.2807 |
| [35] |
Jiang XX, Zhang Y, Liu B, et al. Human mesenchymal stem cells inhibit differentiation and function of monocyte-derived dendritic cells[J]. Blood, 2005, 105(10): 4120-4126. DOI:10.1182/blood-2004-02-0586 |
| [36] |
Zhang QZ, Su WR, Shi SH, et al. Human gingiva-derived mesenchymal stem cells elicit polarization of M2 macrophages and enhance cutaneous wound healing[J]. Stem Cells, 2010, 28(10): 1856-1868. DOI:10.1002/stem.503 |
| [37] |
Selmani Z, Naji A, Zidi I, et al. Human leukocyte antigen-G5 secretion by human mesenchymal stem cells is required to suppress T lymphocyte and natural killer function and to induce CD4+CD25highFOXP3+ regulatory T cells[J]. Stem Cells, 2008, 26(1): 212-222. DOI:10.1634/stemcells.2007-0554 |
| [38] |
Xia C, Shi W, Zhang Y, et al. Prevention and treatment of radiation-induced lung injury[J]. Future Med Chem, 2020, 12(23): 2161-2173. DOI:10.4155/fmc-2019-0162 |
| [39] |
Wei L, Zhang J, Yang ZL, et al. Extracellular superoxide dismutase increased the therapeutic potential of human mesenchymal stromal cells in radiation pulmonary fibrosis[J]. Cytotherapy, 2017, 19(5): 586-602. DOI:10.1016/j.jcyt.2017.02.359 |
| [40] |
Rube CE, Uthe D, Schmid KW, et al. Dose-dependent induction of transforming growth factor beta (TGF-beta) in the lung tissue of fibrosis-prone mice after thoracic irradiation[J]. Int J Radiat Oncol Biol Phys, 2000, 47(4): 1033-1042. DOI:10.1016/s0360-3016(00)00482-x |
| [41] |
Zanoni M, Cortesi M, Zamagni A, et al. The role of mesenchymal stem cells in radiation-induced lung fibrosis[J]. Int J Mol Sci, 2019, 20(16): 3876. DOI:10.3390/ijms20163876 |
| [42] |
Xia C, Chang P, Zhang Y, et al. Therapeutic effects of bone marrow-derived mesenchymal stem cells on radiation-induced lung injury[J]. Oncol Rep, 2016, 35(2): 731-738. DOI:10.3892/or.2015.4433 |
| [43] |
Yan X, Liu Y, Han Q, et al. Injured microenvironment directly guides the differentiation of engrafted Flk-1(+) mesenchymal stem cell in lung[J]. Exp Hematol, 2007, 35(9): 1466-1475. DOI:10.1016/j.exphem.2007.05.012 |
| [44] |
Harrell CR, Sadikot R, Pascual J, et al. Mesenchymal stem cell-based therapy of inflammatory lung diseases: Current understanding and future perspectives[J]. Stem Cells Int, 2019, 2019: 4236973. DOI:10.1155/2019/4236973 |
| [45] |
Roemeling-van RM, Mensah FK, Korevaar SS, et al. Effects of hypoxia on the immunomodulatory properties of adipose tissue-derived mesenchymal stem cells[J]. Front Immunol, 2013, 4: 203. DOI:10.3389/fimmu.2013.00203 |
| [46] |
Gupta N, Nizet V. Stabilization of hypoxia-inducible factor-1 alpha augments the therapeutic capacity of bone marrow-derived mesenchymal stem cells in experimental pneumonia[J]. Front Med (Lausanne), 2018, 5: 131. DOI:10.3389/fmed.2018.00131 |
| [47] |
Lan YW, Choo KB, Chen CM, et al. Hypoxia-preconditioned mesenchymal stem cells attenuate bleomycin-induced pulmonary fibrosis[J]. Stem Cell Res Ther, 2015, 6: 97. DOI:10.1186/s13287-015-0081-6 |
| [48] |
Lan YW, Theng SM, Huang TT, et al. Oncostatin M-preconditioned mesenchymal stem cells alleviate bleomycin-induced pulmonary fibrosis through paracrine effects of the hepatocyte growth factor[J]. Stem Cells Transl Med, 2017, 6(3): 1006-1017. DOI:10.5966/sctm.2016-0054 |
| [49] |
Mahmoudi T, Abdolmohammadi K, Bashiri H, et al. Hydrogen peroxide preconditioning promotes protective effects of umbilical cord vein mesenchymal stem cells in experimental pulmonary fibrosis[J]. Adv Pharm Bull, 2020, 10(1): 72-80. DOI:10.15171/apb.2020.009 |
| [50] |
Li B, Li C, Zhu M, et al. Hypoxia-induced mesenchymal stromal cells exhibit an enhanced therapeutic effect on radiation-induced lung injury in mice due to an increased proliferation potential and enhanced antioxidant ability[J]. Cell Physiol Biochem, 2017, 44(4): 1295-1310. DOI:10.1159/000485490 |
| [51] |
Wang H, Yang YF, Zhao L, et al. Hepatocyte growth factor gene-modified mesenchymal stem cells reduce radiation-induced lung injury[J]. Hum Gene Ther, 2013, 24(3): 343-353. DOI:10.1089/hum.2012.177 |
| [52] |
Royce SG, Moodley Y, Samuel CS. Novel therapeutic strategies for lung disorders associated with airway remodelling and fibrosis[J]. Pharmacol Ther, 2014, 141(3): 250-260. DOI:10.1016/j.pharmthera.2013.10.008 |
| [53] |
Kursova LV, Konoplyannikov AG, Pasov VV, et al. Possibilities for the use of autologous mesenchymal stem cells in the therapy of radiation-induced lung injuries[J]. Bull Exp Biol Med, 2009, 147(4): 542-546. DOI:10.1007/s10517-009-0538-7 |
| [54] |
Squillaro T, Peluso G, Galderisi U. Clinical trials with mesenchymal stem cells: An update[J]. Cell Transplant, 2016, 25(5): 829-848. DOI:10.3727/096368915X689622 |
| [55] |
王利, 马得勋, 张瑞, 等. 间充质干细胞(MSC)在辐射损伤救治方面的研究进展[J]. 辐射防护, 2020, 40(3): 250-255. Wang L, Ma DX, Zhang R, et al. Research progress of mesenchymal stem cell (MSC) in the treatment of radiation injury[J]. Radiat Prot, 2020, 40(3): 250-255. |