2021, Vol. 41
近年来，RNA的N6-甲基腺苷(N6-methyladenosine，m6A)修饰已成为控制真核生物基因表达的新调节机制。作为可逆的表观遗传修饰，在信使RNA中和非编码RNA中均有发现，m6A已经成为控制各种生理和病理过程(包括癌症发展)中基因表达的重要调节机制。
N6-甲基腺苷(m6A)是RNA分子的表观遗传修饰，m6A是指当腺苷酸的第6位N处发生甲基化，最早在20世纪70年代初期在真核生物的mRNA中发现。由于检测技术的局限性，科学家最初认为m6A修饰位点仅存在于mRNA中，但是最近的研究发现m6A修饰位点存在于各种类型的RNA中[1]，例如核糖体RNA(rRNA)，小核仁RNA(snRNAs)，长链非编码RNA(LncRNA)和微小RNA(miRNA)。随着高通量测序技术的快速发展和表观遗传学研究的逐步发展，m6A的功能对不同生物过程的修改再次引起了人们的关注。基因检查技术和高通量测序方法表明，m6A修饰不是随机分布的，而是在终止密码子和3′-非翻译末端区域(UTR)附近富集，并在5′-UTR附近或者外显子中翻译。RNA的m6A修饰是由两个重要的催化蛋白，即甲基转移酶(writers)和去甲基酶(erasers)动态可逆地进行调控。该过程被一组甲基化识别酶(readers)识别，这些蛋白可以解码m6A甲基化并介导下游功能复合物的募集[2]。
m6A修饰影响RNA成熟、转录、定位、翻译和代谢。m6A修饰的生物学意义主要是在哺乳动物中调控重要的生物学过程，主要包括神经系统发育、昼夜节律、DNA损伤反应、热休克反应和肿瘤的发生发展等[3-4]。此外，m6A修饰与癌症相关信号通路的激活和抑制密切相关。
一、介导N6-甲基腺苷(m6A)修饰的酶1.甲基转移酶：甲基转移酶的编码基因称为写入基因。m6A修饰是由多组分甲基转移酶复合物催化的，主要包括METTL3、METTL5、METTL14、METTL16、WTAP、RBM15/15B、CBLL1(也称为HAKAI)、ZC3H13和VIRMA(也称为KIAA1429)[5]。其中，METTL3、METTL14和WTAP是最早被发现的写入基因，METTL3被证明是对m6A甲基化主要甲基转移酶之一，METTL3的异常表达可能会改变m6A的总甲基化水平[6]。METTL14作为结构支持METTL3，两者一起形成核心甲基转移酶复合物，协同诱导m6A修饰。WTAP通过将复合物招募到亚细胞核结构-核散斑点(剪接因子存储和修饰的位点)上来稳定核心复合物并促进m6A修饰[7]。新发现的甲基转移酶METTL16是METTL3的旁系同源物，主要在3′-UTR中甲基化m6A位点，调控细胞中甲基化反应的甲基供体S-腺苷甲硫氨酸(S-adenosyl methionine，SAM)水平，从而甲基化U6 snRNA[8]。近年来，METTL5被鉴定为在18S rRNA上进行m6A修饰的一种新型甲基转移酶[9]，METTL5通过与TRMT112形成异源二聚体增加了代谢稳定性，并修饰了18S rRNA的前体形式和成熟形式。RBM15/15B的功能是协助METTL3和WTAP结合，将两种蛋白质引导至其靶位点。VIRMA优先将mRNA m6A甲基化修饰定位在3′-UTR附近和接近终止密码子区域。其他蛋白质(例如ZC3H13和CBLL1)可以与WTAP协同调控m6A修饰。ZCCHC4也是一种新型甲基转移酶，参与了28S rRNA的修饰，介导rRNA核糖体亚基的分布和整体翻译[6]。
2.去甲基酶：主要作用为从RNA中去除m6A甲基化基团，它的编码基因是已知的去除基因，这也说明m6A修饰实际上是一个动态可逆过程。与大量m6A甲基转移酶复合物不同，仅发现3种m6A去甲基酶，分别是脂肪和肥胖相关蛋白(fat mass and obesity associated，FTO)，Fe(Ⅱ)/α-酮戊二酸依赖性双加氧酶(alpha-ketoglutarate-dependent dioxygenase, ALKB)的同源物ALKBH5和ALKBH3。这3种蛋白质主要位于发生去除m6A修饰的细胞核中[10]。ALKBH5在大多数组织中表达，在睾丸中的表达特别丰富。此外，在最近的研究中还发现了另一种m6A去甲基酶ALKBH3。有趣的是，ALKBH3优先作用于tRNA中的m6A修饰，而不是mRNA或rRNA。由于ALKB家族的其他成员功能未知，未来可能发现更多的m6A去甲基酶[11]。
3.甲基化识别酶：主要作用通过与RNA中的m6A修饰位点结合并起特定作用，它编码基因称为阅读器。最早发现的甲基化识别酶是含有YTH域的蛋白质，包括YTHDF和YTHDC亚型，例如YTHDC1、YTHDC2、YTHDF1、YTHDF2和YTHDF3。后来又发现了eIF3，异质核核糖核蛋白HNRNP C和HNRNP A2/B1[12]。YTHDF亚型的蛋白质主要位于细胞质中，YTHDF1与起始因子相互作用以促进RNA翻译起始，YTHDF2选择性结合m6A甲基化的mRNA，并调节RNA降解，缩短mRNA的半衰期。YTHDF3通过与YTHDF1协同促进蛋白质合成来促进翻译，并影响由YTHDF2介导的mRNA降解。
YTHDF2还可通过与细胞核中的m6A位点结合阻止FTO5′UTR中的m6A修饰，从而促进mRNA帽依赖性翻译起始过程，即通过将核糖体亚基及其相关的真核起始因子(eukaryotic translation initiation factors，eIFs)募集至5′端7-甲基鸟苷帽结构而发生翻译起始过程。YTHDC亚型主要在细胞核中起作用，YTHDC1调节编码和非编码基因的转录，并通过影响mRNA前体的选择性剪接来调节mRNA表达水平。YTHDC2蛋白可以存在于细胞核内外，通过调节mRNA与核糖体之间的相互作用进而影响mRNA的稳定性。YTHDC2可以通过增加发生m6A修饰的mRNA附近的核糖体40S亚基数量，从而调控mRNA的翻译过程；还可以通过在核糖体附近富集5′-3′核糖核酸外切酶1(5′-3′ exoribonuclease 1，XRN1)促使mRNA发生降解[13]。在异质核糖核蛋白(heterogeneous nuclear ribonucleoprotein，HNRNP)家族中，已发现HNRNPA2B1蛋白可能参与前体miRNA转录的调节，而HNRNPC蛋白可能影响mRNA和lncRNA的局部二级结构。
近期，另一项研究证实，胰岛素样生长因子(insulin like growth factor，IGF2BP)，包括IGF2BP1，IGF2BP2和IGF2BP3的mRNA结合蛋白也可以识别RNA的m6A修饰，它们也可以作为m6A的“readers”。IGF2BP可通过以m6A依赖性的方式促进mRNA的稳定性，从而影响基因调控[14]。
综上所述，m6A修饰途径主要依靠写入和去除甲基化的“writers”和“erasers”，以及识别该甲基化的“readers”。通过这些效应分子m6A修饰会对RNA合成、代谢以及稳定性产生巨大影响，并且影响蛋白的翻译过程，进而影响各种生理及病理过程，参与包括癌症在内的多种疾病的发病机制。
二、m6A修饰的调控机制基于甲基转移酶和去甲基酶的定位，可以在细胞核和细胞质内写入或者除去m6A修饰。m6A的主要通过以下调控机制对RNA进行修饰。
1.募集相关蛋白：m6A通过募集与mRNA降解或者促进转录本稳定性相关的蛋白来促进mRNA降解或者提高mRNA的稳定性。Zhang等[15]研究发现，通过RNA pull-down实验和质谱法从哺乳动物细胞提取物中鉴定出了几种m6A结合蛋白，分别是YTHDF1，YTHDF2和YTHDF3，每种蛋白均包含一个与RNA结合的YTH结构域。这些蛋白可以促进RNA翻译起始，调节RNA降解，缩短mRNA的半衰期，促进蛋白质合成。
2.改变RNA结构：m6A可以通过改变RNA结构或折叠来影响RNA。当腺苷发生甲基化时，构成A-U碱基对的两个氢键虽然会形成，但会影响RNA双链的热力学稳定性。虽然甲基化对RNA双链稳定性的总体影响很小，但它可能会影响RNA之间的相互作用，例如miRNA-mRNA相互作用。因此，碱基对稳定性的细微变化可能有助于细胞中m6A的作用。
m6A对构成RNA三螺旋结构的A-A-U或U-A-U碱基三元组[16]的作用更为明显。RNA碱基之间氢键相互作用主要涉及RNA结构3个不同的边缘，分别是Watson-Crick边缘(腺嘌呤上的N6、N1、C2位点)，Hoogsteen边缘(腺嘌呤的N3，C2位点和核糖的O2′位点)和Sugar边缘(腺嘌呤上的N6，N7，C8位点)。m6A会导致腺苷的Watson-Crick边缘与尿嘧啶的Hoogsteen边缘不会发生相互作用。因为Hoogsteen边缘碱基配对和Watson-Crick碱基配对都需要质子-氢离子，而N6位置上的两个氢离子都是碱基三元组中氢键的供体，所以如果N6位发生甲基化，甲基则会取代这些质子，从而阻止碱基三重基团的形成，Watson-Crick和Hoogsteen边缘相互作用消失，导致A-A-U碱基三元组的RNA结构被甲基化破坏。在包括MENβ和MALAT197在内的几种哺乳动物非编码RNA中均已发现A-U-A碱基三元组[17]。根据MeRIP-Seq分析，MALAT1也包含m6A。因此，甲基化可以作为一个触发器用来破坏依赖于氢键的两个N6上腺苷RNA结构。
综上，m6A主要通过募集相关蛋白影响RNA的代谢过程和蛋白质的翻译过程，从而影响RNA与蛋白质间的相互作用。还可以通过对RNA结构进行改变，进而影响RNA的稳定性、RNA间的相互作用以及对碱基三元组结构进行破坏。
三、m6A修饰对mRNA功能的影响1.对mRNA剪接的影响：m6A最初被发现的作用之一是作为剪接的调节剂。m6A至少通过3种不同的机制影响mRNA的剪接。第1种是m6A通过RNA构象调节特定剪接因子的结合。从机制上讲，m6A影响RNA构象的动力学，这种构象有利于将单链RNA过渡到双链RNA，这种机制被称为“m6A -开关”。Liu等[18]已证明，m6A的存在可促进异质核糖核蛋白C(heterogeneous nuclear ribonucleoprotein C, hnRNPC)与其靶RNA结合，进而影响其剪接模式。第2种是甲基化的mRNA募集m6A阅读器蛋白，这些蛋白在剪接位点(SS)附近结合，并促进或抑制反式剪接因子的募集。Xiao等[19]已发现YTHDC1发生了这种机制，它结合了5′和3′SS附近的m6A修饰区域，并在抑制剪接蛋白丝氨酸-精氨酸富集剪接因子10(serine-argininerich splicing factor10，SRSF10)结合的同时募集了剪接因子SRSF3。第3种是通过剪接因子直接识别m6A修饰的基序。Alarcon等[20]发现，剪接因子hnRNPA2B1介导了某些依赖于m6A-METTL3的选择性剪接事件。
2.对mRNA表达和降解的影响：Dominissini等[21]在研究中发现，甲基化的丧失与含有m6A的转录本的表达水平降低有关。对于内含子中含有m6A的mRNA，这种作用最为明显。这说明正常的mRNA表达水平需要m6A，m6A是正确剪接mRNA所必需的，当m6A被破坏时，剪接会受损，导致mRNA发生降解。
可见mRNA的生命周期受转录的调控，包括mRNA加工、输出、翻译和衰变。而m6A几乎参与并影响全部过程，m6A的“writers”和“erasers”决定了mRNA发生甲基化的水平，而不同的“readers”则可以识别m6A修饰后的mRNA的所具有的不同功能。m6A修饰将有利于翻译过程，可以满足蛋白质合成的需求，也可以在通过加快衰变来满足细胞分化的需求。
3.对mRNA翻译的调控：关于m6A是否影响体外蛋白质翻译，存在矛盾的结果。早期使用兔网织红细胞裂解液系统的研究表明，与mRNA相比，含m6A的二氢叶酸还原酶(dihydrofolate reductase，DHFR)mRNA的翻译提高了约50%，但有研究表明，将报告基因RNA转染到细胞中与未甲基化的转录本相比，腺苷甲基化会导致翻译减少[22]。因此，m6A对蛋白质产生的影响似乎在不同的mRNA之间并不相同。有一种可能性是这种影响可能由转录物中的顺式作用元件决定，另一种可能是m6A在mRNA中的位置影响了反式作用因子对转录的作用，进而影响翻译过程。
四、m6A修饰在恶性肿瘤中的作用大量研究已证实，m6A修饰具有微调和协调基因表达的能力。m6A水平的改变会影响肿瘤的表征，包括增强细胞的增殖能力、影响细胞的周期进程、增强侵袭和转移能力、基因组不稳定性和突变、抵抗细胞死亡等，进而促进肿瘤的发生与发展，这些都说明m6A可能在恶性肿瘤中起致癌作用。
1.m6A修饰对肺癌的调控影响：肺癌是目前发病率和死亡率居所有癌症首位的恶性肿瘤。在肺癌的发生发展中，m6A修饰发挥着举足轻重的作用。m6A相关蛋白表达的异常，能够导致非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)的恶性增殖、迁移、侵袭、转移和耐药等。Du等[23]研究发现METTL3增强了表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor，EGFR)和具有PDZ结合基序转录共激活因子(transcriptional coactivator with PDZ-binding motif，TAZ)的表达。METTL3还可以促进YAP翻译，增强YAP活性，从而诱导耐药性和转移。在肺鳞状细胞癌中，METTL3通过促进致癌性mRNA例如含溴结构域的蛋白质4(bromodomain-containing protein 4，BRD4)的翻译来加速肿瘤的发生与发展。METTL3的糖基化也可增强肿瘤发生。Liu等[24]研究发现FTO在肺癌中的高表达降低了泛素化特异性肽酶7(ubiquitin specific protease 7，USP7)的m6A水平，提高了USP7mRNA稳定性，并促进了NSCLC的发生。此外，FTO还通过降低髓系锌指1(myeloid zinc finger 1，MZF1)mRNA中的m6A水平并增强其稳定性来增强MZF1的表达，从而促进了肺癌的发展[25]。Chao等[26]研究发现，ALKBH5通过减少叉头框蛋白M1(forkhead box M1，FOXM1)mRNA的m6A修饰并促进FOXM1表达来影响间歇性缺氧(IH)条件下肺腺癌细胞的增殖和侵袭。而在m6A阅读器中，YTHDF2通过增加SOCS2的降解来促进METTL3诱导的肺癌的发生。Sheng等[27]发现YTHDF2在肺癌组织中被上调，以促进肺癌中的细胞生长，并直接与6-磷酸葡萄糖酸脱氢酶(6-phosphogluconate dehydrogenase，6PGD)3′-UTR中的m6A修饰位点结合，促进了肺癌细胞中6PGD mRNA的翻译并增强了通过戊糖磷酸途径(pentose phosphate pathway，PPP)的通量，这对促进肿瘤生长至关重要。IGF2BP1通过增加血清反应因子mRNA的稳定性和促进肺癌的癌症表型而与不良预后相关[28]。
2.m6A修饰对乳腺癌的影响：乳腺癌是全世界女性中最常见的癌症之一，m6A与乳腺肿瘤的增殖、迁移和浸润密切相关，m6A调节蛋白通过m6A依赖或者非依赖的方式参与乳腺癌进展。乳腺癌干细胞一组能够通过自我更新无限增殖的亚群细胞。只有乳腺癌干细胞才能形成复发或转移性肿瘤。Lv Santaliz\|Ruiz等[29]研究发现，低氧能够通过HIF依赖的方式诱导乳腺癌细胞中ALKBH5的表达并降低m6A修饰。由于去甲基酶稳定了干细胞转录因子NANOG mRNA，从而NANOG表达发生上调。ALKBH5的耗竭削弱了缺氧诱导的乳腺癌干细胞的富集，而ALKBH5的过表达显着降低了缺氧的影响。因此，在缺氧肿瘤微环境中依赖HIF的ALKBH5表达介导了乳腺癌干细胞的富集。此外，Elman等[30]提出，通过调节m6A甲基化，远上游结合蛋白1(far upstreambinding protein 1，FUBP1)会整体影响选择性剪接，从而促进与乳腺癌肿瘤转化相关的蛋白的活性，包括BRCA1，MAGI3和CASP8。
3.m6A修饰对肝癌的影响：肝癌是常见恶性肿瘤之一，在全球范围内发病率逐年上升，大量研究发现，与邻近的非肿瘤或正常肝组织相比，肝细胞癌组织中的m6A表达量减少。在检测肝癌和癌旁组织或正常组织之间的m6A相关因子的mRNA表达后，发现METTL14在肝癌组织中显著降低。在肝癌患者中METTL14的下调，在转移性肿瘤或门静脉肿瘤血栓中发现METTL14 mRNA表达进一步降低。METTL14的耗竭促进了在体外和体内肝癌的高转移能力，而METTL14的过表达也抑制了肿瘤的转移[31]。Lin等[32]研究发现，METTL3和YTHDF1通过调节转录因子Snail的表达，成为影响肝癌患者生存率的因素。此外，Lan等[33]研究发现，KIAA1429在肝癌组织中显著上调。KIAA1429诱导GATA结合蛋白3(GATA binding protein 3，GATA3)pre-mRNA的3′-UTR甲基化，从而导致RNA结合蛋白人抗原R(Human antigen R，HuR)分离并降解GATA3 pre-mRNA。此外，从GATA3基因的反义链转录而来的lncRNA-GATA3-AS被证明是KIAA1429与GATA3 pre-mRNA优先相互作用的顺式作用元件。KIAA1429通过增加DNA结合抑制剂2(Inhibitor of DNA Binding 2，ID2)的mRNA中的m6A水平并抑制其表达来促进肝癌细胞的迁移和侵袭。Chen等[34]研究发现，WTAP通过由ETS原癌基因1(E-twenty six 1，ETS1)介导的p21/p27依赖性模式可以增强肝癌细胞的增殖能力。在m6A阅读器中，YTHDF1过表达与肝癌预后不良相关，YTHDF2与miR-145的相互作用与肝癌恶性密切相关。
4.m6A修饰对胰腺癌的影响：胰腺癌是最具侵袭性的肿瘤之一，由于预后较差导致死亡率几乎100%[35]。在胰腺癌细胞中，4个miRNA，即miR-17-5p、miR-21-5p、miR-200c-3p和miR-let-7a-5p包含m6A甲基化修饰位点。尽管与正常组织相比，这些miRNA在肿瘤组织中的表达没有显著差异，但它们的甲基化水平显著提高。Taketo等[36]研究发现，缺少METTL3可以提高胰腺癌细胞对顺铂等抗癌药物的敏感性，但对细胞形态和增殖的影响很小。此外，通过对基因和蛋白质相互作用以及蛋白质和蛋白质相互作用分析，发现METTL3与促细胞分裂剂活化的蛋白激酶发生级联反应、泛素化过程和RNA剪接，这表明METTL3在这些生物学过程中发挥功能性作用。但是当过表达ALKBH5后，增强了胰腺癌细胞对吉西他滨的治疗敏感性，通过降低m6A依赖性Wnt抑制因子1(Wnt inhibitory factor-1，WIF-1)的水平，阻碍WNT信号激活进而抑制胰腺癌的发生。Chen等[37]研究发现，YTHDF2在胰腺癌细胞中具有双重细胞功能，即促进增殖并通过不同途径抑制迁移，形成了一种称为迁移-增殖二分法的现象。
5.m6A修饰对急性髓系白血病的影响：急性髓系白血病(acute myeloid leukemia，AML)是最常见的，且最具侵袭性的急性白血病类型。Vu等[38]研究发现，MELLT3和METTL14通过促进MYC、MYB、BCL2、SP1和PTEN的翻译，从而增加AKT磷酸化水平，在AML中发挥致癌作用。RBM15在血液系统恶性肿瘤的发展中表现出公认的致癌作用。FTO在AML中起着重要的致癌作用。Li等[39]发现FTO可以促进白血病癌基因介导的细胞转化和白血病，抑制全反式维甲酸(all-trans retinoic acid，ATRA)诱导的AML细胞分化，并调节其靶基因的表达，通过降低mRNA转录物中的m6A水平来实现。R-2-羟基戊二酸(R-2-hydroxyglutarate，R-2HG)通过抑制白血病细胞的增殖/存活并促进细胞周期停滞和凋亡而在体内外具有广泛的抗白血病活性。Su等[40]研究证明R-2HG通过抑制FTO活性，增加白血病细胞中m6A mRNA的修饰，降低MYC/CEBPA转录本的稳定性，并抑制相关途径，说明R-2HG可通过靶向FTO/m6A/MYC/CEBPA信号级联反应来抑制具有高FTO表达水平的癌细胞的增殖/存活。在m6A阅读器中，YTHDF2的过表达降低了各种m6A转录本的半衰期，包括TNF受体超家族成员2(tumor necrosis factor receptor super family 2，TNFRSF2)的半衰期，这有助于白血病干细胞(leukemic stem cells，LSCs)的整体功能[41]。
m6A对肿瘤的影响反映在这些肿瘤相关基因的变化中。在不同的肿瘤中，m6A修饰的作用可能不同，这可能与肿瘤细胞异质性和肿瘤所处的不同阶段有关。m6A的变化影响肿瘤的发展，包括增殖、生长、侵袭和转移。了解m6A修饰和修饰后调控的系统研究进展，将有助于全面揭示m6A修饰在肿瘤中的机制。
五、m6A修饰对肿瘤放疗的影响由于放射治疗主要是发生DNA损伤，因此，参与肿瘤细胞损伤反应和修复过程的RNA中m6A修饰可能对放射治疗的结果产生重大影响。Hao等[42]研究发现，辐射诱导肺腺癌细胞A549细胞中m6A的“writer”METTL13表达量升高，促使VANGL1mRNA稳定性增强，降解减少，VANGL1水平上调，激活BRAF/TP53BP1/RAD51通路，减少DNA损伤，进而减轻肺腺癌细胞的辐射效应。Xiang等[43]研究发现，在人骨肉瘤U2OS细胞中紫外线激光微辐照诱导DNA损伤后，可以快速诱导m6A RNA修饰。紫外线辐射可以导致m6A迅速积累，METTL3作为m6A甲基转移酶，位于DNA损伤位点，并且在DNA损伤位点上m6A的积累和去除分别取决于METLL3和FTO的催化活性。此外，DNA修复酶和DNA聚合酶在DNA损伤位点的定位取决于METTL3的催化活性。
在大多数癌症中，肿瘤干细胞(cancer stem cell，CSC)是放射治疗后放射抵抗和疾病复发的关键因素。而m6A修饰与肿瘤细胞的CSC生成有关。Chen与Du等[44]研究发现，抑制FTO可抑制CSC的生长和自我更新，从而抑制肿瘤发展。FTO还可以通过降低包括视黄酸受体α(retinoic acid receptor alpha，RARA)在内的关键mRNA转录物中m6A修饰，对ATRA诱导的白血病细胞分化发挥关键的致癌作用。
在放射治疗过程中，肿瘤细胞对辐射的敏感性是放疗疗效的关键因素，肿瘤细胞表型的变化与表观遗传学调控有关，m6A修饰在其中起关键作用。Viavanathan等[45]研究发现，m6A修饰影响神经胶质瘤干细胞(glioma stem cells，GSC)去分化过程，即已分化的细胞经过诱导后失去其特有的结构和功能而转变成未分化细胞的过程，RNA甲基化酶METTL3在GSC细胞中呈高表达状态，但在分化过程中表达明显能减少，抑制METTL3的表达可以增强GSC细胞的放射敏感性，减少DNA的损伤修复，抑制肿瘤的生长，提高放疗的疗效。RNA去甲基化酶FTO通过减少m6A甲基化修饰，调节GSC细胞中β-catenin的表达，进而增强细胞的辐射抗性，影响放疗的疗效。He等[46]研究发现"reader"YTHDC2可以与胰岛素样生长因子1受体(insulin like growth factor1 receptor，IGF1R)信使RNA结合，并促进IGF1R mRNA的翻译过程，进而激活IGF1R-AKT/S6信号通路，增强细胞的辐射抗性，从而影响鼻咽癌细胞的放疗疗效。
六、结语m6A修饰是RNA表观遗传修饰的许多类型之一。根据目前对它与肿瘤的关系的了解，m6A修饰在肿瘤的作用，主要是通过调节相关癌基因或抑癌基因的mRNA水平来促进或抑制肿瘤的发生，影响肿瘤的发展过程，主要包括增殖、生长、侵袭和转移。放射治疗作为主要的临床肿瘤治疗手段之一，却受到多种因素的影响。m6A修饰在肿瘤放射治疗过程中起重要作用，通过对肿瘤干细胞的生成、DNA损伤修复以及肿瘤细胞放射敏感性的影响，影响肿瘤放疗的疗效。因此，在肿瘤中m6A相关基因和蛋白质表达水平的改变可以作为肿瘤分子诊断和肿瘤放疗预后的的潜在标志，并且可能为临床分子靶向疗法和放射增敏剂的研发提供新的思路。
利益冲突 无
作者贡献声明 衣峻萱撰写论文；王蕊、魏新锋、王铭蔚协助文献整理；金顺子指导论文撰写
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