外照射联合近距离放疗并给予同步化疗是局部晚期宫颈癌现阶段根治性治疗的标准模式^[1]。近距离治疗中腔内照射技术广泛应用于宫颈癌治疗，其经典的3大剂量学系统通常采用宫腔管和阴道容器两组放射源施源器^[2]。巴黎系统推荐宫腔与阴道源的强度之比值平均为1。因此，使用巴黎系统型施源器实施单纯腔内照射时，卵圆体作为阴道容器剂量贡献很大。对于高危临床靶区(high-risk clinical target volume, HR-CTV)体积较大的局部晚期宫颈癌患者，使用腔内联合组织间插植近距离放疗可增加靶区覆盖率及剂量分布均一性^[3]，而插植针的引入一定程度上替代了卵圆体的作用。目前，国内对于腔内联合插植技术中卵圆体的作用少有讨论。现通过比较腔内联合插植近距离放疗中应用卵圆体放射源与否的治疗计划，探讨其剂量学贡献。

1.一般临床资料及分组：选取2015年2月至2017年11月吉林大学中日联谊医院收治的接收根治性放疗局部晚期宫颈癌患者20例，年龄45 ~ 73岁，平均55.42岁，中位年龄54.5岁。病理确诊均为鳞状细胞癌。根据国际妇产科协会(FIGO) 2009年分期标准所有患者病理分期Ⅱ_A期1例、Ⅱ_B期14例、Ⅲ_B期5例。20位患者均制定两种计划，分为应用卵圆体组和未用卵圆体组。应用卵圆体组提取患者近距离放疗治疗核磁模拟定位影像及原始治疗计划，共80分次。未用卵圆体组在定位影像中，模拟建立仅用宫腔管联合插植针的计划实验模型，由原计划物理师进行计划设计，使未用卵圆体组的高危CTV(HR-CTV)D_90%与应用卵圆体组相近。

2.外照射放疗方法：所有患者均采用根治性放射治疗。外照射治疗机为瑞典Elekta公司Synergy电子直线加速器，处方剂量为45 Gy/1.8 Gy×25次。

3.应用卵圆体计划：所有患者均选用乌德勒支施源器套件(UtrechtInterstitial Fletcher CT/MRI ApplicatorSet，瑞典Elekta公司)，治疗机为¹⁹²Ir高剂量率近距离治疗机(Micro-SelectronHDR V2，瑞典Elekta公司)，处方剂量为7 Gy，每周1次，共4次。对于每一治疗分次，患者均于手术室接受静脉联合吸入麻醉，麻醉生效后常规消毒并留置Foley导尿管，使球囊位于膀胱颈的位置^[4]。依据国际辐射单位与测量委员会(ICRU)89号报告^[5]和GEC-ESTRO推荐方案^[6]，结合治疗前查体和其他检查结果进行腔内施源器选择和插植针的合理布置。在彩色超声(Mylab Twice Spa，意大利Esaote公司)引导下，置入施源器，再根据宫旁受侵情况植入插植针，并调节插植深度。手术完成后行磁共振成像(magnetic resonance imaging, MRI)模拟定位扫描，上界至宫底上3 cm下界包括全部外阴，并将DICOM格式数字影像资料导入Oncentra计划系统。继而勾画靶区，确定ICRU^[5]推荐的膀胱和直肠参考点，重建通道，设置驻留位置。优化计划时，先形成标准梨形剂量分布，再适应靶区形状设置插植针的驻留时间，以满足靶区与危机器官的体积剂量限制条件，见表 1。优化方法为手工优化结合图形优化，均为正向优化方式。计划经过医生审核后，进行治疗。

表 1(Table 1)

表 1 外照射后局部晚期宫颈癌患者近距离放疗剂量限制条件(Gy) Table 1 Dose limitation of brachytherapy for locally advanced cervical cancer after external irradiation (Gy) 体积剂量 单分次内照射 物理剂量 外照射联合四分次 内照射EQD2   HR-CTV D90% 7.14 85.00   IR-CTV D90% 3.50 60.00   膀胱D2 cm3 6.29 90.00   直肠D2 cm3 4.98 75.00   乙状结肠D2 cm3 4.98 75.00   小肠D2 cm3 4.98 75.00 注：EQD2.2 Gy分次照射等效剂量；HR-CTV.高危临床靶区；IR-CTV.中位临床靶区

表 1 外照射后局部晚期宫颈癌患者近距离放疗剂量限制条件(Gy) Table 1 Dose limitation of brachytherapy for locally advanced cervical cancer after external irradiation (Gy)

4.未应用卵圆体计划优化方法：为做对比分析在应用卵圆体组计划的基础上设计未应用卵圆体组计划。应用模拟定位影像及勾画轮廓，清空卵圆体驻留位置及驻留时间，模拟建立仅用宫腔管和插植针的治疗模型，同时增加卵圆体附近的宫腔管和插植针的驻留位置，并优化驻留时间，补充宫颈和阴道的缺失剂量，在保证危及器官剂量满足剂量要求的同时，使HR-CTV D_90%的剂量与应用卵圆体组相近。两组计划均由同一物理师设计完成。

5.统计学处理：采用SPSS 16.0软件对两组计划的参数进行分析，计量数据经正态性检呈正态分布，以x±s表示，采用配对t检验。P < 0.05为差异有统计学意义。

1.患者基本资料：20例患者共入组80组模拟定位影像，设计治疗计划160个，应用卵圆体组80个，未用卵圆体组80个。两组计划均满足剂量限值的要求，剂量分布图如图 1所示。应用卵圆体组在宫颈口区域剂量较高；未应用卵圆体组在宫颈口区域的剂量相对较低，但插植针附近的区域剂量较高。

注：红色虚线.HR-CTV；绿色虚线.IR-CTV；蓝色虚线.膀胱；粉色虚线.直肠；深绿色虚线.乙状结肠；黄色虚线.小肠；彩色实线.等剂量曲线；红色圆点.放射源驻留点 图 1 局部晚期宫颈癌腔内联合插植近距离放疗计划有无卵圆体的剂量分布  A. 应用卵圆体计划；B.未用卵圆体计划 Figure 1 Dose distribution of intracavitary/interstitial brachytherapy plans with or without ovoid for locally advanced cervical cancer A. The ovoid application; B. The non-ovoid application

2.基础定位资料：80分次近距离治疗的HR-CTV体积为(28.28±14.51)cm³，IR-CTV体积为(89.02±37.24)cm³。80个治疗分次平均应用插植针数为7.8根。卵圆体与穹隆部位贴合的空隙平均距离为1.9 mm。

3.单分次的物理剂量对比：对两组参考点的剂量进行比较，两组的A点剂量差异无统计学意义(P>0.05)；应用卵圆体组的膀胱和直肠参考点剂量高于未用卵圆体组(t=5.680、6.264，P < 0.05)。比较靶区体积剂量，两组计划的HR-CTV D_90%差异无统计学意义(P>0.05)，而应用卵圆体组的HR- CTV D_98%、IR-CTV D_90%和D_98%高于未应用卵圆体组(t=3.906、9.860、8.636，P < 0.05)；比较危及器官体积剂量，两组计划的乙状结肠D_{2 cm}³差异无统计学意义(P>0.05)，而应用卵圆体组的膀胱、直肠和小肠的D_{2 cm}³高于未用卵圆体组(t=8.758、7.543、5.059，P < 0.05)，见表 2。

表 2(Table 2)

表 2 20例患者有无应用卵圆体时单分次物理剂量和外照射联合近距离EQD2剂量的参数对比(Gy，x±s) Table 2 Comparison of single fraction physical dose and external irradiation combined with IC/IS brachytherapy EQD2 in 20 cases with or without ovoid application(Gy, x±s) 剂量 单分次物理剂量 外照射联合近距离治疗的EQD2 次数 有卵圆体组 无卵圆体组 例数 有卵圆体组 无卵圆体组 ICRU参考点剂量 80 20   膀胱点剂量 5.87±1.29 5.39±1.47a 86.15±12.96 81.12±15.21b   直肠点剂量 4.17±1.73 3.52±2.09a 69.50±17.39 65.03±20.69b HR-CTV体积剂量 80 20   D90% 8.28±0.60 8.28±0.60 94.81±4.30 94.82±4.30   D98% 6.99±0.60 6.78±0.76a 83.95±3.79 82.37±5.11b IR-CTV体积剂量 80 20   D90% 4.71±0.58 4.26±0.57a 67.47±3.20 64.58±2.56b   D98% 3.77±0.58 3.26±0.59a 61.64±2.92 58.80±2.44b 危及器官体积剂量 80 20   膀胱D2 cm3 5.29±0.67 4.92±0.74a 78.67±6.06 74.80±6.65b   直肠D2 cm3 3.72±0.69 3.35±0.92a 63.59±4.90 60.87±6.51b   乙状结肠D2 cm3 3.64±0.82 3.60±0.82 63.07±5.90 62.78±5.80   小肠D2 cm3 3.05±1.37 2.98±1.34a 59.49±8.64 58.90±8.22b 注：EQD2. 2Gy分次放射等效剂量；HR-CTV.高危临床靶区；IR-CTV.中危临床靶区。与有卵圆体组指标比较，at=5.680、6.264、3.906、9.860、8.636、8.758、7.543、5.059，P < 0.05；与无卵圆体组指标比较，bt=3.365、3.393、2.177、6.654、6.133、4.649、4.185、2.961，P < 0.05

表 2 20例患者有无应用卵圆体时单分次物理剂量和外照射联合近距离EQD2剂量的参数对比(Gy，x±s) Table 2 Comparison of single fraction physical dose and external irradiation combined with IC/IS brachytherapy EQD2 in 20 cases with or without ovoid application(Gy, x±s)

4.外照射联合近距离治疗的2 Gy分次照射等效剂量(EQD2)对比：比较参考点剂量，两组计划的A点剂量差异无统计学意义(P>0.05)；应用卵圆体组的膀胱和直肠参考点高于未应用卵圆体组(t=3.365、3.393，P < 0.05)。比较靶区体积剂量，两组计划的HR-CTV D_90%差异无统计学意义(P>0.05)，但应用卵圆体组的HR-CTV D_98%、IR-CTV D_90%和D_98%高于未用卵圆体组(t=2.177、6.654、6.133，P < 0.05)。比较危机器官体积剂量，两组计划的乙状结肠D_{2 cm}³差异无统计学意义(P>0.05)，而应用卵圆体组的膀胱、直肠和小肠的D_{2 cm}³高于未用卵圆体组(t=4.649、4.185、2.961，P < 0.05)，见表 2。

宫颈癌是发展中国家女性常见的恶性肿瘤，对于局部晚期宫颈癌患者在近距离治疗时选用腔内联合组织间插植技术会较单纯腔内技术获得更高靶区剂量^[7]的同时降低膀胱和直肠的受量^[8]。但当插植针的引入无形中降低了腔内施源器(特别是卵圆体)的剂量贡献。Liu等^[9]应用宫腔管和自由金属插植针组成的“混合”施源器(宫腔管联合插植针)，较传统腔内(宫腔管和卵圆体)有明显剂量学优势。专门针对腔内联合插植近距离治疗中的卵圆体剂量贡献的研究较少，国内少见报道。本研究专门针对卵圆体剂量贡献进行研究，以探讨其在腔内联合插植近距离治疗中的作用。

试验以两组计划处方归一后的HR-CTV D_90%剂量相近为前提。对于靶区的其他体积剂量参数，应用卵圆体组均优于未应用卵圆体组。ICRU 89号报告^[5]指出靶区的D_98%、D_90%对于评价靶区剂量有重要的指导意义。Zhang等^[10]研究表明，HR-CTV D_98%对患者治疗后5年总生存率、特异性生存率及局部控制率有预测价值，而HR-CTV D_90%可预测疗后5年总生存率。本试验中两组计划的HR-CTV D_90%差异无统计学意义，但应用卵圆体组的HR-CTV D_98%高于未用卵圆体组，这种优势可能会在治疗后5年总生存率、特异性生存率及局部控制率方面，带来良好的临床收益。Mazeron等^[11]对873例患者进行的Meta分析指出IR-CTV D_90%与局部控制率成正相关。应用卵圆体组的IR-CTV D_90%明显高于未用卵圆体组，这也说明应用卵圆体施源器对提高局部控制率有所帮助。Tanderup等^[12]分析了488例接受外照射放疗联合影像引导自适应近距离放疗的局部晚期宫颈癌患者数据，HR-CTV(30 cm³) 时，HR-CTV D_90%≥85 Gy的照射可提供>93%的3年局部控制率，而IR-CTV D_98%≥60 Gy和残留肿瘤体积D_98%≥95 Gy也会引起相似的局部控制情况。试验中患者的HR-CTV体积为(28.28± 14.51)cm³，为中等尺寸。两组计划HR-CTV D_90%均>85 Gy，符合文献中提及的3年局部控制率＞93%的条件。但应用卵圆体组IR-CTV D_98%为(61.64±2.92)Gy，相比未用卵圆体组的(58.80± 2.44)Gy(P＜0.05)，对局部控制情况更有优势。应用卵圆体组靶区优势的主要原因为，卵圆体的驻留位置处于IR-CTV内部，特别是对阴道的预防区域，卵圆体的剂量作用更加明显。同时，卵圆体紧贴附在宫颈口穹隆区，也可对HR-CTV穹隆区提供有效覆盖，提高HR-CTV D_98%的剂量。

对于危及器官体积剂量，两组计划满足临床剂量限值，在确定性效应阈值以内，可能均不会产生严重的不良反应，但应用卵圆体组的膀胱和直肠D_{2 cm}³大于未用卵圆体组，使用卵圆体器官受照剂量稍高。Georg等^[13]对141例MRI引导的近距离宫颈癌患者，得出直肠与膀胱晚期不良反应的发生率与相应的D_{2 cm}³成正相关。安菊生等^[14]研究结果显示直肠D_{2 cm}³的EQD2 < 75 Gy可减少严重直肠炎的发生。两组计划直肠D_{2 cm}³剂量均 < 75 Gy，说明两组计划都会降低严重直肠不良反应的发生率，而未用卵圆体组更优。从施源器和人体的相对解剖位置来看，卵圆体的驻留位置在HR-CTV之外，且接近直肠和膀胱，从而增加了其受量。而未用卵圆体组中虽然没有卵圆体贡献剂量，但卵圆体位于穹隆，充当了阴道填塞物，将直肠和膀胱推离了插植针，且应用插植针弥补卵圆体对HR-CTV D_90%的贡献时，针位于HR-CTV之中，针较卵圆体的增益比更高，故降低了器官的受照剂量。

在本研究中，卵圆体均顺利置入且贴合良好，与穹隆部位空隙平均距离为1.9 mm。但在宫颈癌的腔内联合插植治疗的临床操作过程中，经常会因为患者阴道狭窄、子宫前位、肿瘤过大等原因，使得卵圆体施源器无法顺利置入或置入后贴合度不佳^[15]。卵圆体远离宫颈口和穹隆区，剂量贡献被削弱，该区域的剂量无法达到临床需求。在临床中，该区域通常是肿瘤所在和重点关注的区域。插植针的引入虽然会一定程度上弥补部分HR-CTV的剂量缺失，但并不能完全使得热剂量区(200%处方剂量，甚至更高)落到此处，弱化了腔内三管的剂量学优势。于浪等^[16]将3D打印技术引入近距离放射治疗中，完成个体化施源器的制作及应用，既保证治疗精度，又简化流程。在宫颈癌近距离放疗腔内联合插植技术中，当阴道或穹隆处狭窄，阴道施源器无法很好贴合时，使用宫腔管联合3D打印施源器引导插植针，可选取穹隆附近插植针上的驻留点来模拟卵圆体通道，通过调整宫腔管和插植针权重，以实现近似梨形的较优剂量分布。

综上所述，在宫颈癌的腔内联合插植近距离治疗中，卵圆体的剂量贡献仍然非常重要。应用卵圆体可以有效地提高靶区的剂量和覆盖。虽然卵圆体的剂量贡献会增加危及器官的受量，但仍然可以控制在临床剂量要求的范围内。而在现今个体化近距离治疗中，合理的优化卵圆体和插植针的剂量权重比，可以带来更好的临床获益。

利益冲突  无所有作者宣称没有任何利益冲突，未接受任何不当的职务或财务利益。

志谢 本研究还接受吉林省科技厅自然基金(20160101079JC)和吉林省科技厅社发处项目(201903031515F)资助

作者贡献声明  赵志鹏负责撰写文章；刘影和毛壮参与研究设计；程光惠指导论文修改。