2021, Vol. 41
2. 苏州寻正医学科技有限公司研发部, 苏州 215000;
3. 国家癌症中心 国家肿瘤临床医学研究中心 中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院特需医疗部, 北京 100021
2. Suzhou Xunzheng Medical Technology Co., Ltd. Department of Research and Development, Suzhou 215000, China;
3. Department of VIP Medical Services, National Cancer Center, National Clinical Research Center for Cancer, Cancer Hospital, Chinese Academy of Medical Sciences and Peking Union Medical College, Beijing 100021, China
我国每年新增癌症患者约430万，每年死亡约280万，且呈现逐年攀升的趋势，癌症已成为我国患者的头号死因[1-2]。放射治疗是癌症的主要治疗手段之一，尤其是进入21世纪，放疗技术突飞猛进，其作用越来越重要[3]。
放疗的实施过程主要以计算机为载体，数据量大，电子化、结构化程度高，故在人工智能(artificial intelligence，AI)的应用领域有得天独厚的优势。近年来，以机器学习(machine learning，ML)为代表的AI飞速发展[4]，让放疗如虎添翼。我国放疗平均发展水平落后，地区间、城乡间放疗水平差异大。ML在放疗领域有着广泛应用，将很好地弥补差距，提升我国放疗整体水平。
一、机器学习简介ML是AI的一个分支，指的是计算机通过运用数据及统计方法提高系统性能。根据学习数据是否含有标记(label)，ML可分为监督学习(supervised learning)、无监督学习(unsupervised learning)，以及将两者结合的半监督学习(semi-supervised learning)[5]。ML的代表性算法，包括逻辑回归(logistic regression)、决策树(decision trees)、贝叶斯分类器(Bayesian classifiers)、随机森林(random forest)、神经网络(neural network，NN)、支持向量机(support vector machine，SVM)等，在医学领域常用的是神经网络和支持向量机[6]。神经网络首尾两层分别是输入层和输出层，中间为隐藏层。隐藏层数很多的神经网络，称作“深度神经网络”(deep neural network，DNN)。DNN中最值得关注的是卷积神经网络(convolutional neural network，CNN)和循环神经网络(recurrent neural network, RNN)。CNN目前在各领域广泛应用，在医学领域的成功应用包括利用照片诊断皮肤癌、利用X射线片筛查乳腺癌、利用影像信息诊断肺炎和眼病等。RNN可深度挖掘和分析医疗文本的信息，将非结构化文本形式的病历数据变成标准化和结构化的数据[7]。
二、机器学习在放射治疗中的临床应用现状ML可应用于放射治疗临床实践的各个环节，包括临床决策支持、自动勾画靶区、预测疗效和副反应等。
1. 临床决策支持系统
(1) 选择治疗方案。Kann等[8]利用CT(computed tomography)影像训练CNN，来判断头颈部鳞癌淋巴结的结外侵犯，CNN判断准确率(area under curve，AUC=0.84)明显优于两名影像专家(AUC=0.70、0.71)，有助于更准确地选择治疗方案。刘渊等[9]采用ML判断鼻咽癌淋巴结转移，准确率达86%，有助于放疗靶区的精确勾画。Mattonen等[10]利用CT影像训练ML，检测肺癌立体定向放疗后的复发，以尽早行挽救治疗。利用整个随访过程中的所有影像，ML与医生对复发的判断准确率总体相仿，但对于放疗后6个月内复发的早期预测，ML(错误率24%，假阴性率23%)显著优于医生(错误率35%，假阴性率99%)，提示肉眼不易看到的细微的影像学改变，可能是局部复发的早期指标，可以被ML有效利用。Zhou等[11]训练ML能通过增强T1WI影像检测到几乎所有直径≥6 mm的脑转移瘤，并具有较低的假阳性率，有利于尽早行头部立体定向放射治疗。
(2) 选择放疗技术。质子治疗因布拉格峰而具有较好的剂量分布特征，但费用昂贵。Langendijk等[12]采用ML模拟质子治疗的剂量分布，用于预测正常组织并发症概率，以选择适合质子放疗的患者，目前已在荷兰应用于临床。Hall等[13]也做了类似研究，训练ML来预测颅底肿瘤质子放疗危及器官受量，预测受量与实际受量一致性好(皮尔逊相关系数=93%)；将预测受量与调强放射治疗的危及器官受量进行比较，预测新患者进行质子放疗是否能够减少危及器官受量，以确定其是否适合质子放疗。
(3) 确定放疗剂量的取舍。Tol等[14]利用由患者放疗计划组成的数据库训练神经网络，来预测新患者能够达到的危及器官受量；Valdes等[15]则更进一步，使用既往放疗计划数据训练ML，除了可以让医生提前判断危及器官的受量，还可以辅助进行相邻器官(如肺和心脏)的剂量取舍。
2. 自动勾画靶区：放疗专家勾画靶区，用时较多，且不同专家勾画的靶区差异明显，影响精确性与一致性。危及器官比肿瘤靶区变异性小，ML更容易实施，故早期研究多集中在自动勾画危及器官。自动勾画主要分为两种，基于图谱的自动勾画(atlas based automatic contouring)和基于深度学习的自动勾画(deep learning based automatic contouring)。
基于图谱的自动勾画出现较早，其原理是预先建立一套或几套危及器官模板，ML自动匹配合适的模板[16]。然而不同患者解剖结构差异大，模板难以覆盖所有情况。准备多套模板可以提高勾画准确度，但计算量大大增加，耗时增多，故要在准确度与速度之间进行平衡。基于深度学习的自动勾画则无需上述折衷，因为其原理是利用CNN进行特征学习，输入越多模板，学习的特征就越准确，所以带来了准确度与速度的双重提升。对于肺、肝、心脏等变异性较小的危及器官，基于深度学习和基于图谱的自动勾画准确度与速度相当；对于食管、脊髓等变异性较大的器官，基于深度学习的自动勾画优势明显[16-17]。
在肿瘤靶区勾画方面，Lin等[18]训练三维CNN在MRI(magnetic resonance imaging)影像上勾画鼻咽癌大体肿瘤靶区(gross tumor volume，GTV)，与专家勾画的GTV相似度高，Dice相似系数(dice similarity coefficient，DSC)达0.79；医生经过ML辅助，用时减少39.4%，准确度有所提升(DSC, 0.74 vs. 0.78，P < 0.001)。三维CNN不仅利用传统CNN提取的每一层CT图像信息，而且利用层与层之间的信息，信息利用率高，准确度有一定提升。临床肿瘤靶区因为涉及亚临床病灶和临床预防区域，自动勾画相对更难，DNN的表现与专家相比还有差距(DSC, 0.72 vs. 0.79)[19]。近年来研究集中在基于深度学习的靶区自动勾画。
ML在自动勾画靶区领域取得了明显进展，可作为工作流程的一部分，但目前仍需医生审核与修正。进一步发展，ML自动评价靶区勾画质量，不合格者再由医生修正[20]。ML完全取代医生勾画靶区尚需时日。
3. 预测放疗疗效和不良反应：ML利用输入的多个变量来预测放疗疗效和副反应，预测能力明显优于医生。目前研究多基于临床变量和影像，而将两者结合起来的研究较少。早期研究以使用临床变量为主，Klement等[21]使用支持向量机预测早期肺癌立体定向放射治疗后局部失败情况，准确性优于逻辑回归(AUC, 0.79 vs. 0.68)。Oberije等[22]使用ML来预测肺癌患者放疗后生存情况，以及呼吸困难、吞咽困难等不良反应，尽管ML只基于5~7个变量，而医生可以利用患者所有的信息，ML准确度仍优于医生(AUC，0.71 vs. 0.56，P=0.02)。Luo等[23]多种临床变量，包括放疗剂量参数、基因表达情况、细胞因子，训练贝叶斯网络，结果显示单纯使用放疗前的参数AUC为0.78；而使用放疗前后的参数，AUC提高至0.82。
近两年研究集中在利用放射组学特征预测放疗疗效。Lou等[24]使用肺癌放疗前的CT图像训练DNN，预测肺癌局部复发概率，分为高风险和低风险两组，3年累计局部复发率分别为20.3%和5.7%(P < 0.0001)。Li等[25]使用无监督学习将肺癌放疗患者聚类，分为高、中、低风险3组，其中高风险组与低风险组总生存有差别(P=0.041), 提示无监督学习在风险分层方面有着良好的应用前景。Aneja等[26]将影像组学与临床变量结合，预测非小细胞肺癌立体定向放疗后局部控制失败，该研究比较了深度学习、随机森林、支持向量机和逻辑回归的预测能力，结果显示深度学习明显优于其余三者，一致性指数分别为0.81、0.69、0.65、0.59。此外，病理图像因电子化程度较影像低，ML的应用相对较晚，目前利用病理图像预测放疗疗效和副反应的研究较少。Yu等[27]用病理图像训练多种ML算法，将I期非小细胞肺癌患者分为高、低风险两组，两组生存有显著差别(P=0.035)。
ML在放疗临床应用广泛，算法目前已到平台期，改进的余地不大，未来的发展方向是应用更多维度的变量和更庞大的样本量，以提高ML的预测效果。此外，ML在模拟定位图像处理[28]、放疗计划优化[29]、质量控制[30]等方面也有着极其广泛的应用。
三、挑战与解决之道1.数据缺乏：在医疗领域，ML应用的最大障碍是缺乏足够的结构化数据。面对大数据，深度神经网络准确度明显优于其他机器学习算法；但小样本数据，支持向量机、随机森林等一般会比神经网络准确性高。因此，要根据样本量，开发、选择合适的算法。此外，分布式学习(distributed learning)和迁移学习(transfer learning)也为数据缺乏问题提供了一些解决思路。
患者数据在不同的医院内部很容易获得，但因为隐私、数据安全等问题，医院之间共享数据受到道德、行政、法律等的阻碍[31]。与集中式学习相对应，分布式学习是在数据不离开医院的情况下，从多个医院的数据中学习。Jochems等[32]使用来自5家医疗机构的数据训练贝叶斯网络，预测肺癌放疗后呼吸困难，证实了分布式学习的可行性。分布式机器学习的关键是如何把要处理的大数据或大模型进行切分，在多个机器上做并行训练。Jochems等[33]在另外一项研究中利用分布式学习，使用位于3个国家的3家医院的数据来训练贝叶斯网络，预测肺癌患者的2年生存率，结果显示分布式学习与集中学习效果差异无统计学意义(P=0.26)。
迁移学习是先用任务A的数据训练模型，作为初始化参数用于任务B模型的训练，主要目的是模型重用，即将任务A的模型通过少量的修改应用到任务B[34]。迁移学习在放疗领域已有探索，Zhen等[35]采用基于CNN的迁移学习模型预测宫颈癌放疗引起的直肠并发症；Li等[36]采用迁移学习训练DNN，自动勾画肺癌的内靶区(ITV)。
另外，要转变数据收集的观念，不仅要从现有数据尽可能多地挖掘信息，而且要有计划地产生和采集数据，让数据自动结构化，从源头上解决现有结构化数据不足的问题[37]。
2.模型的可解释性：临床判断通常基于人类可以理解的逻辑关系，但DNN是个“黑箱”模型，它将输入变量与输出变量连接起来，其内部规律却难以得知。一般来说，更准确的模型，例如随机森林和神经网络通常是不可理解的；而可理解的模型，例如逻辑回归、贝叶斯网络和决策树，则准确性明显下降，所以需要在准确性和可解释性之间折衷。Caruana等[38]使用ML评估肺炎患者严重程度，ML认为合并哮喘的肺炎患者危险度较低，这与临床经验不符。事后分析，是合并哮喘的肺炎患者会直接转到重症监护病房(ICU)，经过积极治疗后，其预后优于普通肺炎，而不是其危险度低。发展可解释性模型是一个解决办法。Valdes等[39]改良了决策树，在13个医疗数据集上测试结果，在保证可解释性的前提下，其准确性与解释性差的ML模型相当，并优于传统的决策树算法。
四、总结与展望ML可应用于放疗临床的各个环节，包括临床决策支持、自动勾画靶区、预测疗效和副反应等。尽管面临着数据缺乏和模型的解释性等问题，随着技术进步和应用推广，以ML为代表的AI将应用于放疗临床的整个流程，提高效率与准确性，带来放疗领域的变革。凭借稳定而出色的表现，ML将赢得医生和患者的信赖。
利益冲突 无所有作者均声明不存在利益冲突，排名无争议，未因进行该研究而接受任何不正当的职务和财务利益
志谢 本研究还受到苏州高新区科技项目(2017Z001)的资助
作者贡献声明 马泽良负责文献调研、整理文献和论文撰写；门阔、蒋海行负责论文修改；惠周光负责整体论文指导及修改
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