立体定向放疗(SBRT)作为不宜或拒绝手术的早期非小细胞肺癌及肺寡转移癌患者的标准治疗，与常规分割放疗相比，在获得更佳控制率和生存率的同时，能够更好地保护肺功能^[1-4]，而且SBRT的疗程显著缩短，可以显著降低患者的经济负担。呼吸运动导致的肿瘤位置不确定性是SBRT精准度降低的重要因素^[5]。SBRT单次分割剂量高，对施照准确性的要求较高，需要影像引导技术的支持，对于运动幅度较大的肿瘤，还需要呼吸运动管理^[6-8]。主动呼吸控制(ABC)、深吸气屏气(DIBH)、腹部加压等是目前较为常用的运动管理技术。ABC和DIBH技术需要患者接受相应的呼吸训练以减少呼吸对靶区外扩的影响，对患者的依从性及呼吸功能有着较高的要求^[9-10]。腹部加压技术是在腹部施加适当的压力，通过减少膈肌运动度来抑制呼吸运动的影响，可以有效地减少腹部脏器肿瘤的移动度，以往多用于腹部肿瘤的SBRT治疗^[11-15]，但其在胸部肿瘤SBRT中的应用少有报道，为此，本研究基于四维CT(4DCT)探讨腹部加压对周围型肺部肿瘤SBRT靶区位移、靶区体积及外扩边界的影响。

1. 临床资料：前瞻性收集2018年8月至2019年10月在山东省肿瘤医院治疗的肺癌患者23例(病灶数目32个)，见表 1。病例纳入标准：临床分期为T₁N₀M₀的周围型肺癌；原发肿瘤诊断明确的肺周围型的寡转移瘤, 直径≤4 cm；经多学科讨论不宜手术治疗或拒绝手术治疗的患者；身体状况评分(PS)0~1分，无严重的心肺功能障碍；无SBRT禁忌症，以往无胸部放疗史；自愿接受腹部加压SBRT并签署知情同意书(伦理号：SDTHEC201604003)。入组病例按肿瘤位置分为肺上中叶组和肺下叶组。

表 1(Table 1)

表 1 23例肺癌患者一般资料 Table 1 The clinical dates of 23 patients with lung cancer 临床参数 例数 病灶数 病灶构成比(%) 性别   男 15 - -   女 8 - - 年龄(岁)   ≤50 2 - -   50~70 16 - -   ≥70 5 - - 肿瘤位置   上叶 13 16 50.0   中叶 4 4 12.5   下叶 10 12 37.5 病理类型   肺鳞癌 5 5 15.6   肺腺癌 10 10 31.2   肺转移瘤 6 11 34.4   未知 6 6 18.8 PS评分   0 21 30 93.8   1 2 2 6.2   ≥2 0 0 0.0 病灶形态   实性密度病灶 19 26 81.3   混合密度病灶 6 6 18.7 病灶大小(cm)   ≤2 12 16 50.0   2~3 9 10 31.3   ≥3 6 6 18.7 注：“-”为无数据

表 1 23例肺癌患者一般资料 Table 1 The clinical dates of 23 patients with lung cancer

2. 模拟定位扫描与图像获得：患者取仰卧位，双手上举，SBRT体位固定装置(Body Pro-LokTM Systems, 美国CIVCO公司)固定，大孔径CT(Philips Brilliance Bores CT, 美国Philips公司)模拟定位扫描，在同一体位下依次完成腹部加压三维CT(3DCT)扫描、腹部加压4DCT(4DCT_com)扫描、无加压自由呼吸4DCT(4DCT_free)扫描。腹部加压的幅度定义为患者可以平静呼吸的最大加压深度，扫描范围自环甲膜至膈肌下5 cm，扫描层厚3 mm。将4DCT中每个呼吸周期的CT图像分为10个时相，分别标记为CT0、CT10……CT90，定义CT0为吸气末时相、CT50为呼气末时相。依据像素最大值，分别将腹部加压和自由呼吸状态的4DCT_com和4DCT_free图像重建获得最大密度投影(maximum intensity projection，MIP)MIP_com和MIP_free图像。患者每次放疗前按大孔径CT模拟定位的体位数据摆位, 照射前行腹部加压锥形束CT(cone-beam CT，CBCT)扫描并采集CBCT图像。将扫描所得3DCT、4DCT、CBCT图像传输至MIM系统(MIM Software 6.7.6, 美国Cleveland公司)，进行图像配准和靶区勾画。

3. 靶区勾画与构建：在MIM系统中，由同一位放疗医师分别在3DCT图像、腹部加压4DCT(4DCT_com)图像的10个时相、自由呼吸4DCT(4DCT_free)图像的10个时相、腹部加压MIP(MIP_com)图像、自由呼吸MIP(MIP_free)图像和CBCT图像上勾画靶区，并分别定义为GTV 3DCT、GTV 4DCT_com、GTV 4DCT_free、IGTV MIP_com、IGTV MIP_free、IGTV CBCT_com。由10个时相的GTV 4DCT_com、GTV 4DCT_free分别重建获得IGTV10_com、IGTV10_free。

4. 靶区间位移及体积比较：分别基于腹部加压和自由呼吸4DCT各时相GTV中心点坐标计算腹部加压状态和自由呼吸状态靶区在左右(x)、前后(y)、头脚(z)方向的位移并计算靶区三维运动矢量$(\mathit{\Delta} = \sqrt {\mathit{\Delta} {x^2} + \mathit{\Delta} {y^2} + \mathit{\Delta} {z^2}} ) $。对腹部加压状态下IGTV MIP及IGTV10体积与自由呼吸状态下IGTV MIP及IGTV10体积进行比较。

5. 靶区包含度与外扩边界计算：在IGTV MIP_com基础上边界分别外扩5、4、3 mm生成PTV MIP_{5 mm}、PTV MIP_{4 mm}、PTV MIP_{3 mm}，基于MIP图像与CBCT图像刚性配准，分别计算不同外扩边界时IGTV CBCT对PTV MIP的包含度，以确定腹部加压状态实施SBRT时构建PTV的外扩边界。

6. 统计学处理：采用SPSS 23.0软件进行数据统计分析，靶区位移幅度与靶区体积经正态性检验不服从正态分布，差异比较均采用Wilcoxon检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

1. 腹部加压与自由呼吸状态下全组靶区位移差异：基于4DCT测得，在腹部加压条件下全组肿瘤靶区左右方向上中位移动幅度增加6.67%、前后、头脚方向上肿瘤中位位移幅度分别减少6.45%、29.41%。同一方向上的位移幅度差异均无统计学意义(P＞0.05)。腹部加压条件下中位三维运动矢量减少30.92%，差异无统计学意义(P＞0.05)，见表 2。

表 2(Table 2)

表 2 腹部加压及自由呼吸状态下全组靶区移动度(mm) Table 2 The movement of GTVs with and without abdominal compression(mm) 位移 加压状态 自由呼吸状态 中位数 范围 中位数 范围 左右方向 0.80 0.10~4.00 0.75 0.20~4.60 前后方向 1.45 0.10~4. 40 1.55 0.20~4.50 头脚方向 2.40 0.10~10.00 3.40 0.00~11.70 三维矢量 3.15 0.05~11.10 4.56 0.41~12.92

表 2 腹部加压及自由呼吸状态下全组靶区移动度(mm) Table 2 The movement of GTVs with and without abdominal compression(mm)

2. 腹部加压与自由呼吸状态下肺上中叶靶区位移差异：基于4DCT测得，在腹部加压条件下，肺上中叶肿瘤靶区左右方向中位移动幅度增加71.43%、前后、头脚方向肿瘤靶区中位移动幅度分别减少7.69%、40.00%，但同一方向上的移动幅度差异均无统计学意义(P＞0.05)。中位三维运动矢量增加3.42%，差异无统计学意义(P＞0.05)，见表 3。

表 3(Table 3)

表 3 腹部加压及自由呼吸状态下肺上中叶肿瘤靶区移动度(mm) Table 3 The movement of GTVs with and without abdominal compression in upper-middle-lobe(mm) 位移 加压状态 自由呼吸状态 中位数 范围 中位数 范围 左右方向 1.20 0.10~2.00 0.70 0.20~4.60 前后方向 1.20 0.10~3.20 1.30 0.20~4.50 头脚方向 1.50 0.10~6.50 2.50 0.00~11.70 三维矢量 3.02 0.05~7.38 2.92 0.41~12.92

表 3 腹部加压及自由呼吸状态下肺上中叶肿瘤靶区移动度(mm) Table 3 The movement of GTVs with and without abdominal compression in upper-middle-lobe(mm)

3. 腹部加压与自由呼吸状态下肺下叶靶区位移差异：基于4DCT测得，在腹部加压条件下，肺下叶肿瘤靶区左右方向上肿瘤靶区中位移动幅度未见改变、前后方向上中位移动幅度增加5.56%、头脚方向上中位移动幅度减少54.69%。同一方向上的移动幅度差异均无统计学意义(P＞0.05)。中位三维运动矢量减少18.80%，差异无统计学意义(P＞0.05)，见表 4。

表 4(Table 4)

表 4 腹部加压及自由呼吸状态下肺下叶肿瘤靶区移动度(mm) Table 4 The movement of GTVs with and without abdominal compression in lower-lobe(mm) 位移 加压状态 自由呼吸状态 中位数 范围 中位数 范围 左右方向 1.00 0.20~4.00 1.00 0.40~3.40 前后方向 1.90 0.30~4.40 1.80 0.60~2.80 头脚方向 2.90 0.90~10.00 6.40 2.80~11.00 三维矢量 5.40 2.12~11.10 6.65 4.01~11.28

表 4 腹部加压及自由呼吸状态下肺下叶肿瘤靶区移动度(mm) Table 4 The movement of GTVs with and without abdominal compression in lower-lobe(mm)

5.腹部加压与自由呼吸状态下IGTV体积差异：IGTV MIP_com、IGTV MIP_free中位体积分别为4.01(0.39，34.84) cm³和5.36(0.41，41.90)cm³，两者差异有统计学意义(Z=-3.45，P < 0.01)。IGTV10_com、IGTV10_free中位体积分别为6.59(0.45，36.89)cm³和7.65(0.43，46.46)cm³，两者差异有统计学意义(Z=-3.14，P < 0.01)。

6. 靶区包含度与外扩边界：当IGTV MIP_com外扩5 mm形成PTV MIP_{5 mm}时，IGTV CBCT_com对PTV MIP_com的包含度为100%。IGTV MIP_com分别外扩4、3 mm时IGTV CBCT_com对PTV MIP_com的包含度≥95%的比例分别为100%、83.33%。这一结果表明，腹部加压实施SBRT时，基于IGTV MIP_com外扩4 mm构建PTV是可行的。

本研究结果显示，腹部加压并没有显著减少肺部周围型肿瘤的运动幅度。无论是肺上中叶还是肺下叶肿瘤，与自由呼吸状态相比，腹部加压并没有显著减少三维方向上的GTV位移幅度，也没有显著降低GTV的三维运动矢量，但腹部加压改变了肺周围型肿瘤的运动模式，而且这种改变与肿瘤所在肺叶相关，如肺上中叶肿瘤腹部加压状态时左右方向增加，而前后方向及头脚方向位移则减少；肺下叶肿瘤腹部加压状态时左右方向位移无明显改变，而前后方向位移增加、头脚方向位移减少。本研究结果显示，腹部加压显著减少了肺周围型肿瘤的IGTV体积，而且显著增加IGTV CBCT_com对PTV MIP_com的包含度，减少了IGTV外扩构建PTV所需要的边界，有利于SBRT的实施。

呼吸运动导致的肿瘤位移是限制SBRT精准照射的重要因素，尤其当肿瘤位移幅度较大时，需要较大的PTV外扩范围以补偿位移，这会导致放疗不良反应增加^[15]。在不同的呼吸状态下，接受SBRT治疗的肿瘤病灶及周围正常组织的剂量差异有统计学意义^[16]，因此，呼吸运动管理可以增加肺脏等受呼吸运动影响较大的器官肿瘤的放疗获益。准确测量肿瘤移动度是肺部肿瘤呼吸运动管理的重要组成部分^[17]，而肺部肿瘤随呼吸运动的幅度受肿瘤部位等多个因素影响，不同的测量方法也会得出不同的结果，因此，文献报道结果差异较大^[18-20]。Takao等^[18]基于金标实时追踪系统测量了68例行SBRT治疗的肺癌患者自由呼吸状态下肿瘤头脚方向的平均位移幅度为1.65 mm，而Negoro等^[19]采用荧光透视法测量所得周围型肺部肿瘤头脚方向上的平均移动幅度则为7.70 mm。本研究基于4DCT测量的自由呼吸状态下周围型肺部肿瘤头脚方向平均位移为3.4 mm(上中叶为2.5 mm，下叶为6.4 mm)。

实施肺部肿瘤SBRT时进行呼吸运动管理的目的在于减少或消除呼吸运动所致靶区位移，从而使IGTV/肿瘤内靶体积(ITV)体积缩小，而腹部加压则被认为是减少呼吸运动的有效途径，但实际上腹部加压对肺部肿瘤位移的影响结果不一致。Negoro等^[19]基于荧光透视测量发现腹部加压可以显著减少SBRT患者肺下叶肿瘤头脚方向位移。Bouilhol等^[21]基于4DCT测得, 腹部加压可以使SBRT患者肺下叶肿瘤位移幅度平均下降3.5 mm(P=0.009)，肺上中叶肿瘤平均下降0.8 mm(P=0.06)，但个例分析发现腹部加压使5例患者的肿瘤位移幅度加大。Mampuya等^[22]基于CBCT测量发现，对位移幅度＞8 mm的肺部肿瘤，腹部加压可以使肿瘤头脚方向的位移从(19.9±7.3)mm降低到(12.4 ± 5.8)mm。Javadi等^[23]的研究发现，腹部加压与自由呼吸状态SBRT患者肺部肿瘤位移幅度分别为6.1和6.0 mm，腹部加压并没有使肿瘤位移幅度减少。Rasheed等^[24]研究发现，从总体上看，腹部加压并没有显著影响SBRT患者肺部肿瘤的位移，至于对每位患者的影响则要个体观察。本组患者中，3例位移减少，5例位移增加，9例位移无显著变化，说明肿瘤所在肺叶不能作为是否应用腹部加压的预设条件。本研究显示，无论上中叶还是下叶肿瘤，腹部加压对肿瘤位移幅度的减少没有统计学意义；但从数值上看，无论上中叶还是下叶肿瘤，腹部加压时头脚方向的位移都有减少，而且腹部加压改变了肿瘤位移模式，而位移模式的改变可能是形成腹部加压与自由呼吸状态IGTV差异的原因之一。

本研究显示，与自由呼吸相比，无论基于MIP勾画IGTV还是基于GTV构建IGTV，腹部加压均可以减少IGTV体积，即IGTV MIP_com＜IGTV MIP_free(中位数减少1.35 cm³)、IGTV10_com＜IGTV10_free(中位数减少1.06 cm³)。Bouihol等^[21]的研究显示，与自由呼吸相比，腹部加压实施SBRT时可以使肺部肿瘤ITV平均减少1.3 cm³，这与本研究得到的结果是一致的。腹部加压可以通过限制膈肌上下方向的运动^{[19, 25]}，缩小呼吸运动导致的肿瘤的运动，减小肿瘤IGTV体积^[14]，其次腹部加压会在一定程度上避免患者出现不规律呼吸的情况，这种情况的减少可能是形成腹部加压与自由呼吸状态下肿瘤IGTV体积差异的原因之一。IGTV/ITV体积的减少可能会降低放射性肺损伤的发生^[22]。从这一点看，腹部加压实施肺肿瘤SBRT是有益的。CBCT是验证腹部加压等呼吸控制技术对SBRT施照影响的有效途径，目前4DCT与CBCT关联应用在肺部肿瘤SBRT中已比较普及，IGTVCBCT对PTVMIP的靶区包含度验证放疗过程中靶区重复性和一致性的有效途径^[26-28]。美国医学物理师协会(AAPM)提出了肺部肿瘤SBRT时IGRT外扩到PTV不同方向的差异性边界^[29]，过大的靶区无疑增加了周围正常肺组织的不必要照射^[30]。因此，肺部肿瘤SBRT通常基于IGTV外扩5 mm构建PTV。但本研究结果显示，腹部加压实施肺部肿瘤SBRT时，基于4DCT的IGTV均匀外扩4 mm形成PTV相对合理。当然，PTV外扩边界减少的基础是基于CBCT的摆位误差和靶区位置校正，即每次施照前必须基于CBCT进行自动配准摆位误差校正，并在摆位误差校正的基础上进行基于软组织的肿瘤位置手动配准。如果仅基于骨性自动配准，则不建议采用腹部加压实施肺部肿瘤SBRT，因为这会导致分次间肿瘤位置错误得不到校正^[21]，而这种错位会影响局部肿瘤控制，甚至会降低患者生存率。

综上所述，总体上看，应用SBRT治疗周围型肺部肿瘤时，腹部加压并没有显著改变肺部肿瘤各方向上位移及整体运动矢量，但腹部加压使患者呼吸模式发生改变，腹式呼吸受到抑制的同时胸式呼吸相应加强，从而导致肺部各叶肿瘤不同方向位移发生变化。腹部加压可以显著缩小肿瘤IGTV的体积，提升基于CBCT勾画的IGTV对基于4DCT勾画的PTV的包含度，从而减少基于4DCT构建靶区时PTV的外扩边界。本研究的不足之处在于肺下叶病例数较少，这可能会出现数据的选择偏倚，导致肺脏移动度较小，今后将应扩大肺下叶病灶数进行研究验证。

利益冲突  所有作者宣称没有任何利益冲突，未接受任何不当的职务或财务利益

作者贡献声明  戚元俊撰写论文；李建彬负责研究设计和修改论文；张英杰参与研究设计和论文修改；邵倩、刘希军、李奉祥、王金之、李振祥、王玮参与数据收集