局部复发是脑胶质瘤患者最终死亡的主要原因，高达90%的复发发生在距原发灶约2 cm范围之内^[1-2]。术后放疗是控制脑胶质瘤局部复发、延长患者生存期的有效手段，但其存在诱发放射性损伤的风险^[3]。前瞻性临床试验表明，提高放疗剂量会增加邻近靶区脑功能区损伤的风险，将会严重影响患者的生存质量^[4]。虽然调强放疗(IMRT)能够在提高靶区投照剂量的同时降低正常脑组织的受照射剂量并缩短治疗时间^[5]，但是常规CT及MRI技术难以精准显示靶区临近语言功能区位置，因此难以制定有效的保护计划。血氧水平依赖磁共振功能成像(BOLD-fMRI)利用内源性对比剂——脱氧血红蛋白可无创、重复定位脑功能区。Sarubbo等^[6]认为BOLD-fMRI能够无创定位语言功能区，与金标准皮层电刺激基本一致。本研究拟利用BOLD-fMRI和IMRT技术，制定语言功能区保护性放疗计划，探讨BOLD-fMRI联合IMRT技术对单侧额、颞叶脑胶质术后放疗患者的语言功能区保护的临床应用价值。

1. 一般资料：选取27例2017年4月至2018年12月宁夏医科大学总医院肿瘤医院放疗科收治单侧额、颞叶脑胶质瘤术后放疗患者，男9例，女18例，年龄25~61岁(平均36.9岁)。所有患者均宁夏医科大学心身医学科语言治疗师采用爱丁堡利手评分量表^[7]及西方成套失语症检查量表^[8]对患者语言功能进行测试，评定左利手4例，右利手23例。术后病理均为脑胶质瘤，世界卫生组织(WHO)分级Ⅱ级、Ⅲ级、Ⅳ级病例数分别为15例、3例、9例。所有患者检查前均签署知情同意书，且无MRI检查禁忌证。

2. 影像学检查：①定位CT检查：采用西门子Somatom Sensation Open计算机断层扫描(CT)，取仰卧位，层厚3 mm，层间距0。②MRI检查：采用美国GE公司Signa Excite HD 3.0T磁共振仪对所有患者进行扫描，患者取仰卧位。扫描序列为EPI序列，扫描参数为TR=3 000 ms，TE=35 ms，层间距0，层厚4 mm，NEX=1，翻转角90°，矩阵128×128，视野(FOV)240 mm×240 mm。

3. 刺激程序：实验采用组块设计，静息期及激活期均为30 s，共5个周期，总时长为324 s，前24 s为适应期。扫描过程要求患者始终闭眼保持头部及四肢静止不动，采用汉语朗读任务(反复背诵一段唐诗)激活Broca区；汉语段落理解任务(采用防磁磁共振语言播放耳机，播放一段无强烈感情色彩的汉语普通话录音)激活Wernicke区。

4. 数据处理：首先运用GE ADW4.4工作站对BOLD-fMRI原始数据进行预处理，再利用国际通用SPM8软件在MATLAB平台下将BOLD-fMRI采集的原始数据进行格式转换、统计分析等步骤，获得与3D T1解剖图像叠加后的语言功能区激活图，并勾画出相应语言功能区，最后将融入语言功能区的3D T1图像导入放疗科Pinnacle TPS工作站，与定位CT图进行融合。利用Xjview 8软件计算出相应的偏侧化指数(laterality index，LI)^[9]，判断出语言优势半球。

5. 放疗靶区勾画：由两名放疗科医师基于CT-MR融合图像共同勾画出大体肿瘤靶区(GTV)、常规危及器官(OAR)。临床靶区(CTV)：GTV外扩1.0~2.0 cm(胶质瘤Ⅱ~Ⅲ级)、2.0~2.5 cm(胶质瘤Ⅲ~Ⅳ级)。计划靶区(PTV)=CTV+0.3~0.5 cm。再由1名放射科医师及1名放疗科医师在结合定位CT和3D T1融合图像共同勾画出Wernicke区和Broca区。

6. 放疗计划制定及评估：由同一名物理师运用IMRT技术在Pinnacle³放疗计划系统下对所有患者制定语言功能区保护性和非保护性放疗计划。两种放疗计划的处方剂量均为60 Gy，每次2 Gy，每周5次。先对比两种放疗计划PTV的最大辐射剂量(D_max)、平均辐射剂量(D_mean)、靶区适形度(CI)、剂量均匀性(HI)，确保保护性放疗计划达到放疗标准，再比较分析Wernicke区和Broca区所受的D_max、D_mean，观察保护性放疗计划语言功能区的D_max、D_mean是否有所降低。HI=(D₂-D₉₈)/ D₅₀，CI=(VPTV_ref/ VPTV)×(VPTV_ref / V_ref)，D₉₈、D₅₀、D₂为剂量-体积直方图曲线上98%、50%、2%PTV所受照射剂量，VPTV_ref、VPTV、V_ref、分别为处方剂量的等剂量曲线所包括PTV的体积、处方剂量所覆盖区域的体积、PTV的体积^[10]。

7. 统计学处理：应用SPSS 19.0软件对两套放疗计划中PTV的CI、HI、D_max、D_mean以及患侧、健侧语言功能区所受的D_max、D_mean进行分析。计量资料符合正态分布，以x±s表示，组间比较采用配对t检验，P < 0.05为差异有统计学意义。

1. 肿瘤及功能区激活位置分布特点：运用SPM8后处理软件对27例患者的BOLD-fMRI数据进行处理，2例患者因头动较大，与3D T1图像位置存在较大差异，舍弃数据。肿瘤及语言功能区激活位置分布特点列于表 1。

表 1(Table 1)

表 1 患者的一般临床资料 Table 1 General clinical information of patients 肿瘤位置 病例数 左/右利手 Broca区激活位置 Wernicke区激活位置 优势半球 左额叶 6 右 右额叶、左颞叶、双侧中央前回、小脑半球 左侧颞上、横回 左侧 左颞叶 5 右 双侧额叶、右侧颞叶、小脑半球 右侧颞上、横回 右侧 左颞叶 4 右 右颞叶、小脑半球、中央前回、双额叶 双侧颞上、横回 右侧 右额、基底节区、颞叶 2 右 双侧额叶、左侧颞叶 左侧颞上、横回 左侧 右颞叶 1 右 双额叶、小脑半球、左颞叶、中央前回 左侧颞上、横回 左侧 右基底节区、额叶 1 右 双侧额叶、颞叶、中央前回 双侧颞上、横回 左侧 胼胝体左侧、左额叶 1 右 右额叶 左侧颞上、横回 左侧 右额、颞叶 1 右 左颞叶、小脑半球、中央前回、双侧额叶 左侧颞上、横回 左侧 左额、颞叶 3 左 右额叶、右颞叶、基底节区、 右侧颞上、横回 右侧 左额叶、基底节区 1 左 右额叶、基底节区、小脑半球 右侧颞上、横回 右侧

表 1 患者的一般临床资料 Table 1 General clinical information of patients

2. 放疗计划参数的比较：结果列于表 2。由表 2可知，常规放疗计划与保护性放疗计划PTV的CI、HI、D_max及D_mean差异均无统计学意义(P>0.05)，说明保护性放疗计划PTV的CI、HI、D_max及D_mean与常规放疗计划的差异无统计学意义，亦达到了放疗标准。

表 2(Table 2)

表 2 25例患者常规放疗计划与保护性放疗计划PTV的Dmax、Dmean、HI及CI比较(x±s) Table 2 Comparison of the HI, CI, Dmax, Dmean of PTV between conventional radiotherapy plan and protective radiotherapy plan of 25 cases(x±s) 计划 HI CI Dmax(cGy) Dmean(cGy) 常规放疗计划 0.098±0.01 0.855±0.02 6 203.3±300.2 5 824.2±213.5 保护性放疗计划 0.100±0.01 0.859±0.03 6 198.0±301.6 5 828.1±210.9 t值 -1.729 -0.660 0.432 -0.355 P值 0.097 0.516 0.670 0.726   注：HI. 均匀性指数；CI. 适形指数；Dmax. 最大剂量；Dmean. 平均剂量

表 2 25例患者常规放疗计划与保护性放疗计划PTV的Dmax、Dmean、HI及CI比较(x±s) Table 2 Comparison of the HI, CI, Dmax, Dmean of PTV between conventional radiotherapy plan and protective radiotherapy plan of 25 cases(x±s)

3. 语言功能区放疗计划的比较：两种计划的Wernicke区及Broca区的D_max、D_mean值变化分别列于表 3，4。与常规放疗计划相比，保护性放疗计划的D_max、D_mean均有不同程度的降低，差异均有统计学意义(t=3.073~12.707，P < 0.05)。

表 3(Table 3)

表 3 25例患者常规放疗计划与保护性放疗计划Wernicke区患侧与健侧所受的Dmax和Dmean比较(x±s) Table 3 Comparison of Dmax and Dmean of the Wernicke′s area affected side and healthy side between conventional radiotherapy plan and protective radiotherapy plan of 25 cases(x±s) 计划 患侧Dmax 患侧Dmean 健侧Dmax 健侧Dmean 常规放疗计划 5 972.2±471.2 4 891.3±791.4 2 437.6±1 110.3 1 725.3±753.9 保护性放疗计划 5 744.7±551.6 4 764.7±882.2 2 080.6±1 032.9 1 508.2±752.7 t值 6.125 3.073 10.623 10.632 P值 < 0.001 0.001 < 0.001 < 0.001

表 3 25例患者常规放疗计划与保护性放疗计划Wernicke区患侧与健侧所受的Dmax和Dmean比较(x±s) Table 3 Comparison of Dmax and Dmean of the Wernicke′s area affected side and healthy side between conventional radiotherapy plan and protective radiotherapy plan of 25 cases(x±s)

表 4(Table 4)

表 4 25例患者常规放疗计划与保护性放疗计划Broca区患侧与健侧所受的Dmax和Dmean比较(x±s) Table 4 Comparison of Dmax and Dmean of the Broca′s area affected side and healthy side between conventional radiotherapy plan and protective radiotherapy plan of 25 cases(x±s) 计划 患侧Dmax 患侧Dmean 健侧Dmax 健侧Dmean 常规放疗计划 4 575.5±1 544.1 2 635.4±1 785.5 3 788.9±2 311.7 2 319.3±1 548.0 保护性放疗计划 4 376.5±1 611.4 2 481.4±1 812.4 3 488.4±2 364.2 2 123.6±1 530.0 t值 5.271 5.707 7.495 12.707 P值 < 0.001 < 0.001 < 0.001 < 0.001

表 4 25例患者常规放疗计划与保护性放疗计划Broca区患侧与健侧所受的Dmax和Dmean比较(x±s) Table 4 Comparison of Dmax and Dmean of the Broca′s area affected side and healthy side between conventional radiotherapy plan and protective radiotherapy plan of 25 cases(x±s)

脑胶质瘤是颅内最常见的原发性肿瘤，发病机制不明确，有较高的致残、致死率，其标准化治疗方案是以手术切除为主，辅以术后放疗、化疗。目前，为了降低术后复发，目前脑胶质瘤术后放疗剂量提高至50~60 Gy且效果肯定，但提高放疗剂量会增加神经功能损伤的风险^[11-12]，且在一定范围内随着受照射剂量及体积的增加，发生放射性损伤风险也随之增加^[13-14]。Lacroix等^[15]研究表明，在手术及放疗过程中保护重要脑功能区，对延长患者生存期有确切效果。因此，在放疗中对功能区进行保护至关重要，但是常规CT及MRI技术难以精准显示靶区临近语言功能区位置，因此难以制定有效的保护计划。BOLD-fMRI技术可以探测到静脉血中脱氧血红蛋白浓度变化引起的局部磁场变化，当脑功能区在进行各种活动时其血氧水平会发生相应的变化，进而引起脑功能区局部磁场发生变化，在T2WI/T2*WI成像时，局部信号增强，因而可以显示脑功能区的范围及位置。Labudda等^[16]研究显示，BOLD-fMRI能够无创性显示脑功能区，其准确性已得到作为脑功能区定位的金标准皮层电刺激的证实；Sarubbo等^[17]认为BOLD-fMRI定位的语言功能区与皮层电刺激亦具有很高的一致性。随着放疗技术的发展，IMRT技术因独特的剂量调节能力能产生不同的剂量梯度，对PTV产生致死性高剂量照射，又能降低正常组织受照射量而广泛应用于临床^[18]。因此，利用BOLD-fMRI技术精准定位重要脑功能区位置，与IMRT技术联合应用既能保证PTV投照剂量又能降低重要脑功能区投照剂量，这也是国内外所追求的精准放射治疗的目标之一。

语言是人类特有的符号系统，是文化交流的载体，语言功能的缺失将严重影响患者的生存质量。语言功能区较运动、视觉功能区复杂，存在优势半球、个体差异较大，且汉语是以字为单位及意、音为一体的方形结构，其神经网络系统的产生与西方英文字母语言不同^[19]。探索和应用以汉语为基础的语言刺激模式对国人脑胶质瘤患者术后放疗语言功能区定位是必要、可行的。当前，虽然国内利用BOLD-fMRI定位语言功能区的研究较多，但针对汉语采用何种合理、可靠的语言刺激模式并未形成统一标准，且肿瘤自身、手术破坏及患者受教育程度等因素致使复杂的刺激模式不能被肿瘤术后患者接受。吴南等^[20-21]在正常人中运用汉语朗读任务激活Broca区(BA44、45)、段落理解任务激活Wernicke区(BA22、37、39、40)，操作简单且对语言功能区的激活效果稳定。本研究亦采用相同的方法激活脑胶质瘤术后放疗患者的Broca区和Wernicke区。本组患者语言功能区定位结果为：①经Xjview 8软件对各脑叶、脑区激活的脑功能区体素进行计算，4例病灶位于左额、颞叶的左利手患者其优势半球位于右侧大脑半球，5例病灶位于右侧额、颞叶、7例病灶位于左侧额叶的右利手患者优势半球位于左侧大脑半球，上述16例患者优势半球的判定结果与Lurito和Dzemidzic^[22]的研究结果相符合。②16例右利手患者，7例病灶位于左额叶，激活的Broca区位于右额叶；9例病灶位于左颞叶，5例患者激活的Wernicke区位于右侧颞上、横回，4例患者位于双侧颞上、横，但其激活区域主要集中在右侧，分析原因可能是：这些患者的肿瘤病灶没有破坏语言功能区(语言优势半球位于右侧)；脑胶质瘤破坏力原语言功能区(原优势半球位于左侧)，非优势半球(镜像区域)失去或削弱了抑制作用，进而发挥代偿作用被激活^[23]，这与Castelijns等^[24]及Crosson和Warren^[25]的研究结果一致。③汉语朗读任务激活的Broca区主要集中在双侧额叶、颞叶、小脑半球、双侧中央前回；汉语段落理解任务激活的Wernicke区主要集中在颞上、横回，与吴南等^[21]的研究结果一致。但20例患者仅在一侧颞上、横回出现功能区激活，这与吴南等研究结果不一致，分析原因可能是段落理解任务对患者的听觉中枢虽然有刺激作用，致使其被激活，但被更为强烈激活的语言功能区所掩盖。

本研究通过对语言功能区保护性放疗计划与常规放疗计划进行对比，Wernicke区与Broca区患侧语言功能区的D_max分别降低3.81%、4.35%，D_mean分别降低2.59%、5.84%，健侧语言功能的D_max分别降低14.65%、7.93%，D_mean分别降低12.58%、8.44%，以上数据表明，与常规放疗计划相比，保护性放疗计划对患者的Wernicke区与Broca区所受的照射剂量均有不同程度降低，其中健侧语言功能区受照射剂量降低的幅度较大。其原因是IMRT技术能够通过逆向调节来调整语言功能区(将语言功能区作为危及器官)的受照射剂量，进而使语言功能区受照射剂量降低；另外，受靶区适形度限制，越靠近PTV，对放疗剂量限制越严格、等剂量曲线越陡峭、密集，故患侧较健侧受照射剂量降低幅度小。本组患者当中，有12例患者激活的部分Wernicke区、14例患者激活的部分Broca区与PTV重叠，在放疗过程中为了保证靶区的有效治疗剂量而难以避免的受到高剂量的照射，使其发生放射性损伤的风险明显增加，但其受照射剂量仍有不同程度降低。7例病灶位于左侧额叶、9例病灶位于左颞叶的右利手患者其相应优势半球的Broca区与Wernicke区受到破坏，在右侧非优势半球(镜像区域)出现功能区的激活，这种语言功能区特殊的重塑方式，使得当语言功能区部分或完全与靶区PTV重叠而无法避免对其进行高剂量照射时，可适当地对其非优势半球镜像区域进行预保护而提高其语言功能区的重塑能力，进而最大程度对语言功能区进行保护提供一条新的思路。

综上所述，联合运用BOLD-fMRI和IMRT技术，采用汉语朗读任务激活Broca区及语段落理解任务激活Wernicke区，能够在保证放疗疗效的同时最大程度降低语言功能区发生放射性损伤的风险，实现脑胶质瘤精准化治疗。

利益冲突  全体作者无利益冲突，并对本研究的独立性和科学性予以保证作者贡献声明

作者贡献声明  张玉负责研究设计、数据收集和论文撰写；张青波负责数据处理及论文修改；赵超云和朱凯负责影像扫描及部分文献检索；王晓东负责研究思路及论文写作指导；赵婷负责放疗计划数据的后处理