头颈部肿瘤约占全球所有肿瘤的6%^[1]，放射治疗是其重要治疗手段^[2]。甲状腺作为危及器官的一种，由于位于颈部中线位置，常在照射范围之内，其接受的剂量往往超过50 Gy^[3]，容易造成甲状腺损伤。据报道，甲状腺损伤包括甲状腺功能减退症(hypothyroidism，简称甲减)、甲状腺功能亢进症、良性腺瘤、Graves病，甚至甲状腺癌等，其中以原发性甲减最为常见^[4]。而甲减可通过升高血压、极低密度脂蛋白、胆固醇、同型半胱氨酸和高敏C反应蛋白水平，增加动脉粥样硬化的风险^[5]，从而增加心脑血管疾病发生率及死亡率^[6-8]。随着近年来调强放疗(intensity-modulated radiotherapy，IMRT)技术的应用，头颈部肿瘤患者的生存期明显延长，其生存质量得到重视^[9-10]。目前有大量研究致力于分析放射性甲状腺功能减退(radiation-induced hypothyroidism，RIHT，放射性甲减)的危险因素、探讨其剂量体积关系、探究甲状腺限制剂量，并根据临床和剂量学参数建立正常组织并发症概率(normal tissue complication probability)模型以预测RIHT的发生率、优化放疗计划。这一系列研究旨在引起临床医师及患者对放射性甲减的的重视、降低其发生率、提高患者生存质量。然而，目前对RIHT的危险因素意见不一、甲状腺的剂量体积关系仍不明确，甲状腺限制剂量尚无定论，NTCP模型仍不成熟。因此，本文就头颈部肿瘤放射性甲减的临床特点、发生机制、危险因素、预测模型、评估及治疗等方面结合临床进行综述。

一、放射性甲减的临床特点

放射性甲减与常规甲减一样，其诊断的生化指标为血清促甲状腺激素(TSH)升高和游离三碘甲状腺素原(FT4)正常或降低^[11]。其按程度分为临床甲减和亚临床甲减；临床甲减诊断标准为FT4减少且TSH增加，表现有疲劳、畏寒、皮肤干燥、体重增加、便秘、声音嘶哑、水肿等。亚临床甲状腺功能减退的特征是TSH升高而FT4正常，通常无症状，但也可能表现为高胆固醇血症和动脉粥样硬化加速等临床症状^[1]。放射性甲减按照病因分类，可分为原发性甲减、中枢性甲减和外周性甲减；最常见的为原发性甲状腺功能减退，是由辐射对甲状腺的直接损伤造成；其中，中枢性甲减的常见原因为鼻咽癌放疗患者垂体受到辐射损伤，其发生率较低；外周性甲减是由于甲状腺激素受体受损，导致甲状腺激素无法发挥生理作用，在放射性甲减中发生率几乎为零^[11]。

放射性甲减的通常发生在放疗后5年内，也有报道称可发生在放疗后1.9个月^[12]。其放疗后2年的发生率为40%至50%，其中亚临床甲减占70%，而临床甲减仅占30%^[13]。

二、放射性甲减的发生机制

RIHT的发生机制目前尚不清楚，主要有以下几个假设：①实质细胞损伤：射线杀伤甲状腺腺体细胞，使其DNA链发生损伤，导致细胞坏死和凋亡，从而使甲状腺激素的合成与分泌减少^[14]。②血管损伤：射线损伤了甲状腺小血管上皮细胞，使甲状腺内血管闭塞^[15]，导致甲状腺血供减少；辐射也使颈部血管发生粥样硬化^[16]，造成甲状腺相对缺血，最终使甲状腺激素合成减少。③被膜纤维化：射线使甲状腺囊性被膜结构发生纤维化，导致甲状腺细胞损伤后无法代偿，最终发生萎缩、慢性炎症及局灶性不规则滤泡增生等改变^[15]，从而发生甲状腺功能减退。④自身免疫反应：射线破坏了甲状腺滤泡细胞，导致甲状腺合成的甲状腺过氧化物酶、甲状腺球蛋白等物质作为抗原暴露，启动免疫应答系统，产生甲状腺自身抗体，其与靶抗体依赖性细胞介导的细胞毒性结合，诱发了免疫性甲状腺炎，进一步加重甲状腺损伤，抑制甲状腺激素合成，导致甲状腺功能减退^{[14, 17]}。大多数研究者认为以上这些机制并不单独存在，而是多种机制相互作用。

三、放射性甲减的危险因素

文献表明，头颈部肿瘤患者RIHT的发生与甲状腺受照体积与剂量、甲状腺体积、放疗技术、化疗、手术、性别和年龄、分期等相关，见表 1。

1、甲状腺受照体积与剂量

接受放疗的头颈部肿瘤患者，甲状腺受照体积及受照剂量越大，RIHT潜伏期越短，发生率越高。整个甲状腺包含在靶区之内的患者，放射性甲减发生率明显高于部分甲状腺被照射的患者^[18]。很多研究表明，甲状腺平均受照剂量(D_mean)是RIHT发生的独立危险因素^[19-20]，而他们没有给出明确的剂量限值。Zhai等^[21]根据D_mean进行分组发现，D_mean≥45 Gy组发生RIHT的风险较D_mean < 45 Gy组高4.9倍，推荐将D_mean < 45 Gy作为头颈部肿瘤放射性甲减的最佳剂量限值。Fujiwara等^[22]对116位头颈部肿瘤放疗患者进行回顾性分析，发现D_mean < 30 Gy的患者放射性甲减的发生率明显降低，他们认为D_mean < 30 Gy可作为甲状腺的剂量限值。Uddin等^[23]与其研究结果一致，他们发现头颈部肿瘤术后放疗患者在治疗结束1年后，甲状腺受量 > 30 Gy的90例患者中，有27.8%的患者出现放射性甲减；甲状腺受量 < 30 Gy的患者，均未出现放射性甲减。

很多研究发现甲状腺剂量-体积关系对RIHT发生率有明显影响，其中V_x(受照剂量 > x Gy的甲状腺体积百分比)是大多数研究使用的剂量学预测参数。Sommat等^[3]认为甲状腺V₄₀与RIHT的发生明显相关：V₄₀≤85%时，发病率为21.4%；V₄₀ > 85%时，发病率为61.4%。Kim等^[24]在114例头颈部肿瘤放疗患者的研究中发现，V₄₅是唯一独立预测放射性甲减的变量，推荐将V₄₅ < 50%(22.8%vs56.1%)作为保护甲状腺功能的剂量体积阈值。Zhai等^[21]建议将鼻咽癌IMRT患者放疗计划优化目标设为甲状腺V₄₅ < 50%、V₅₀ < 35%。而Zhou等^[25]则认为甲状腺V₅₀≤24%是鼻咽癌患者发生RIHT的独立预测因素(34.15%vs.54.55%)，并推荐V₅₀≤24%作为甲状腺剂量-体积最佳限值。Prpic等^[26]人对156例头颈部肿瘤进行回顾性分析，44.9%患者发生了放射性甲减，单因素分析显示D_min、V₅₀、VS₆₅及甲状腺体积对RIHT的预测性最高，且建议将V₅₀ < 60%作为甲状腺剂量体积阈值。一项包括75例头颈部肿瘤IMRT患者的研究也发现甲状腺V₅₀与放射性甲减的发生高度相关(P=0.035)，同样认为在放疗计划中，将V₅₀ < 60%作为剂量限制是有效的^[27]。

有研究者认为，不同剂量对甲状腺的毒性效应不清楚，应将DVH曲线作为甲状腺限量的参考更加合理，而不是DVH图形上某一个具体的点。Huang等^[28]以不同的DVH限制曲线分组，对345位鼻咽癌IMRT患者进行回顾性分析发现，组A(V₂₅≤60%、V₃₅≤55%、V₄₅≤45%)是预测放射性甲减的独立危险因素，在此界限之下，RIHT发生率较总体发生率明显降低(13.2% vs. 25.8%)。推荐将此界限作为鼻咽癌放疗患者甲状腺剂量限制的严格界限。

Peng等^[29]认为V_x相关研究的结果会受到数据重叠的影响: 例如甲状腺V₁₀中也包含了V₂₀，因此他们提出了一个新的剂量学参数-V_{(a, b)}(a Gy < 甲状腺受量≤b Gy的体积百分比)，该参数是由V_x之间的减法产生。他们对545例鼻咽癌放疗患者进行研究发现，V_{(30, 60)}可作为鼻咽癌调强放疗后甲减的最佳预测指标，推荐将甲状腺V_{(30, 60)}≤80%作为鼻咽癌IMRT计划的剂量限值。

由于甲状腺是并行器官，且甲状腺激素由滤泡细胞分泌，因此，未受到过度辐射损伤的甲状腺滤泡细胞的数量比被辐射杀死的滤泡细胞的数量更加重要。很多研究认为VS_x(免于x Gy以上受照剂量的甲状腺体积)对放射性甲减的预测效果较V_x更佳。Lee等^[30]发现，VS₆₀ > 10 cm³和VS₄₅ > 5 cm³的患者发生放射性甲减的潜伏期延长，且发生率降低；多因素分析显示VS₆₀和VS₄₅是鼻咽癌IMRT后甲减的独立预测因子，而根据ROC曲线下面积进行比较后发现，其中VS₆₀在预测鼻咽癌放射性甲减中更重要。一项Ⅲ期研究为验证先前报道过的RIHT剂量学预测因子，对178例鼻咽癌患者进行了前瞻性分析，其研究证明VS₆₀ < 10 cm³(33.5% vs.50.8%)是最佳剂量学预测因子，建议在放疗计划中使用VS₆₀≥10 cm³来限制甲状腺受量^[31]。Chyan等^[32]发现，对于甲状腺体积 > 8 cm³的口咽癌患者，VS₄₅≥3 cm³可减少放疗后3年内放射性甲减发生率(38%vs.55%)，建议为降低RIHT发生率，在IMRT中应尽量减小辐射剂量超过45 Gy的甲状腺体积。而对于甲状腺体积 < 8 cm³的患者，甲状腺剂量限制条件应更加严格(D_mean < 49 Gy、V₅₀ < 45%、VS₄₅≥3 cm³、VS₅₀≥6 cm³)。

以上的RIHT相关研究的参数选择可为日后的大量研究提供参考。然而，由于各研究的肿瘤类型、放射性甲减的定义、研究终点的不同及甲状腺体积与受量的个体性很难标准化统一，因此目前对甲状腺的限制剂量仍未达成一致。

2、甲状腺体积

研究发现甲状腺体积与放射性甲减之间存在明显的关联，即RIHT发生率随着甲状腺体积的下降而增加。Diaz等^[33]报道，甲状腺体积每增加1 cm³，RIHT发生率就减少到原来的0.93倍(95%CI 0.88~0.98)。在一项针对206位鼻咽癌根治性放疗患者的回顾性研究中发现，甲状腺体积≤12.82 cm³是发生放射性甲减的独立危险因素：甲状腺体积≤12.82 cm³时，甲减发生率为75%；体积 > 12.82 cm³时，甲减发生率为37.31%^[25]。Chyan等^[32]对123例进行IMRT的口咽癌患者采用甲状腺体积进行分组后发现，为明确放射性甲减的剂量体积关系，需要排除甲状腺体积 < 8 cm³的患者，因为其放疗后3年内不发生RIHT的概率较总体概率低(25% vs.45%)。重要的是在排除体积 < 8 cm³的患者后，甲状腺体积不再是口咽癌放疗患者发生RIHT的危险因素。相似的是，有研究对545例鼻咽癌IMRT患者进行分析发现，对于甲状腺体积较大患者(> 20 cm³)，辐射剂量分布对甲状腺的影响可以忽略，因其RIHT两年发生率低于总体发生率(11.7%vs.25.3%)，则不需要进行剂量限制；而对体积较小者(< 20 cm³)，在不影响肿瘤靶区覆盖的情况下，应对甲状腺施以V_{(30, 60)}≤80%的剂量限制，以保护甲状腺功能^[29]。以上研究表明了甲状腺体积明显影响RIHT的发生，且甲状腺体积可能是放射性甲减危险因素相关研究中的混杂因素，应排除甲状腺体积对RIHT的影响后，再进行剂量体积参数的分析才更加严谨。

3、放疗技术

通常来说，IMRT可以减少射线对危及器官的照射，但在多数研究中IMRT却增加了头颈部肿瘤患者RIHT的发生率。Murthy等^[34]对122例接受3D-CRT(3D-conformal radiotherapy，三维适形放疗)或IMRT的头颈部肿瘤患者进行分析，发现IMRT组比3D-CRT放射性甲减的发生率高(51.1%vs27.3%)。Diaz等^[33]将144位晚期头颈部肿瘤放疗患者分为3组：3D-CRT组、行甲状腺剂量限制的IMRT组、未行甲状腺剂量限制的IMRT组，观察其放射性甲减发生率并对比剂量体积参数，研究结果显示，未行甲状腺剂量限制的IMRT组较3D-CRT组的甲状腺受量更高，且放射性甲减潜伏期短、发生率高；而行甲状腺剂量限制的IMRT组，其D_mean、V₂₀、V₃₀、V₄₀、V₅₀明显降低，并且靶区剂量不变。因此，应用IMRT时应对甲状腺剂量进行严格限制，才能更好地保护危及器官。调强质子放疗(intensity-modulated proton therapy，IMPT)依靠质子的物理特性较IMRT在保护危及器官方面的作用更加突出，有研究报道，IMPT可使免于照射的甲状腺体积增加25%以上，从而显著降低放射性甲减的风险，因此在减少放疗副作用方面比IMRT更有效^[2]。

4、化疗

目前，增加化疗对头颈部肿瘤患者放射性甲减发生的影响仍不明确。多数研究认为化疗对RIHT的发生无明显影响。Luo等^[35]对174位鼻咽癌放疗患者进行研究后发现，其中增加化疗的155患者中24.5%发生了RIHT；没有化疗的19位患者中仅有1位发生了RIHT(5.26%)，且多因素分析显示化疗是鼻咽癌患者放射性甲减发生的独立危险因素。Jain等^[20]也发现，化疗明显增加了口咽癌患者放射性甲减的发生率(63.2% vs.51.4%)。而Mercado等^[36]认为，顺铂与氟尿嘧啶联合放疗相比于单纯放疗不会增加发生RIHT的风险。Rnjom等^[12]也表示，化疗对头颈部肿瘤患者RIHT的发生无统计学意义，包括每周同步的顺铂。一项包含15个研究的Meta分析结果同样显示，化疗不会增加头颈部肿瘤放疗患者发生放射性甲减的风险^[37]。然而，以上这些研究结果的不同可能是由化疗方案、顺序和剂量的不同及研究人群数量有限造成。

5、手术

Rønjom等^[12]研究得出，头颈部肿瘤根治性放疗患者在放疗后2年内RIHT发生率为19%，而Boomsma等^[38]对头颈部肿瘤术后放疗患者进行研究后发现，放疗后两年内RIHT发生率为36%；因此手术会增加患者放疗后甲减发生率。Vogelius等^[37]表示，无论手术是否涉及甲状腺，都会增加RIHT的风险；而手术涉及甲状腺后RIHT发生率更高。一项回顾性研究分析了84例晚期喉癌行全喉切除术的患者，与甲状腺单侧切除术相比，保留甲状腺的全喉切除术患者放射性甲减的发生率显著降低(36.4%vs.62.1%)^[39]。手术增加放射性甲减发生风险的原因可能有：①术中损伤或切除部分甲状腺后无法代偿、术中切除全部甲状腺使甲状腺缺如。②术中结扎或处理血管影响甲状腺血供使甲状腺功能减低。③术后颈部皮肤纤维化及瘢痕形成、颈部动脉硬化导致甲状腺血供不良，影响甲状腺功能。④手术与放疗对甲状腺的影响共同作用，加重辐射对甲状腺的损伤。

6、性别和年龄

目前，多数研究认为性别和年龄是放射性甲减的危险因素。Fan等^[40]对14 893位鼻咽癌患者和16 105位头颈部其他肿瘤患者进行研究发现，女性的RIHT发生率比男性患者高2.03倍。在口腔癌放射性甲减研究中，Jain等^[20]也发现多因素分析显示女性患者RIHT发生率更高。由于女性的甲状腺体积相对较小，辐射对其的损伤较男性相对更大，因此在放疗后更易发生甲减。但其他研究结果显示性别与放射性甲减发生无关^{[27, 34, 38]}。Zhai等^[21]报道称，年龄小(< 49岁)是放疗后发生RIHT的重要预测因子。也有研究表示，年龄每增加1岁，发生RIHT的概率为年轻患者的0.96倍(95%CI，0.92~0.99)^[33]。Murthy等^[34]对122例头颈部肿瘤患者进行前瞻性研究，同样发现年龄小是发生放射性甲减的重要因素。而Smith等^[41]对年龄 > 65岁的头颈部肿瘤患者研究后发现，高龄患者发生放疗后甲减的潜伏期较长，且发生率较高。因此他们建议年龄较大的头颈部肿瘤患者应终身监测甲状腺功能。一些流行病学研究证实，随着年龄的增长，甲状腺激素水平会随之发生变化：女性年龄超过45岁后，促甲状腺激素水随年龄增长而显著增加；而男性则不会发生如此改变。这可能是年龄较大的女性患者更易发生放射性甲减的原因之一^[39]。

7、分期

在多数研究中，肿瘤分期通常不是放射性甲减的危险因素。Sachdev等^[27]认为T分期、N分期均不是放射性甲减的影响因素。Wu等^[42]对408例鼻咽癌患者进行了前瞻性研究，单因素分析显示T分期早期(T1-2vsT3-4)患者更易发生放射性甲减；但N分期不是影响RIHT发生的危险因素。在Viljoen等^[39]研究中，T3期喉癌患者中有32.3%发生了甲状腺功能减退，而T4期喉癌患者中有55.8%发生了甲状腺功能减退。然而，这种差异没有统计学意义(P=0.125)。而Murthy等^[34]发现淋巴结阳性是影响头颈部肿瘤放疗患者发生放射性甲减的因素；Zhou等^[25]发现N分期晚期(N₂~N₃)的鼻咽癌患者发生RIHT的风险较N分期早期(N₀~N₁)患者增加了0.91倍(37.38% vs.13.11%)。这可能是因为有颈部淋巴结转移的患者在放疗时颈部区域不可避免地接受了更多的辐射，从而增加了甲状腺受量。有研究发现，与双侧颈部淋巴结照射进行对比，单侧照射患者的甲状腺D_mean明显降低(从48.3 Gy降低到29.5 Gy)，NTCP值的变化为24.2%，明显降低了放射性甲减的发生率和严重程度^[43]。Jain等^[20]对130例口咽癌术后放疗患者进行回顾性分析后，也发现双侧颈淋巴结照射是放射性甲减发生的危险因素。因此，对N分期晚期、双侧颈淋巴结照射患者应在甲状腺功能方面给予更多关注。

四、放射性甲减的预测模型

由于在2010年的临床正常组织效应定量分析(the quantitative analyses of normal tissue effects in the clinic，QUANTEC)报告中未提及甲状腺的限制剂量，因此很多研究基于甲状腺危险因素建立了正常组织并发症概率(NTCP)模型，以此预测放射性甲减的发生率并调整甲状腺受量。然而，Vogelius等^[37]对33项已发表的放射性甲减相关研究进行了荟萃分析，他们在比较不同研究的结果时，强调了NTCP模型中的参数存在相当大的不确定性。

Rønjom等^[12]回顾性分析了203位头颈部肿瘤根治性放疗患者，在混合模型中得出甲状腺体积和D_mean是RIHT的独立危险因素，据此建立了放射性甲减的NTCP模型，他们认为：为保证放疗后5年内发生RIHT的风险低于25%，对于体积为10、15、20、25 cm³的甲状腺，其限制剂量分别为26、38、48、61 Gy；这一结论为甲状腺的限制剂量提供了临床参考。Boomsma等^[38]首次采用前瞻性研究建立多变量NTCP模型，同样也发现D_mean、甲状腺体积是放射性甲减的独立危险因素，且表示基于以上两个变量建立的NTCP模型对RIHT的预测能力最强；当他们设定D_mean为45 Gy时，将甲状腺体积从15 cm³增加到20 cm³，甲减发生率每立方米降低5%。有研究对56位头颈部肿瘤患者首次以RIHT为研究终点进行分析，以评估已建立的6个模型，包括现象模型和结构模型，他们证实了甲状腺平均剂量模型是描述放射性甲减剂量-体积关系的最简单及最佳模型，而该模型与甲状腺体积密切相关^[4]。然而由于甲状腺功能减退是一个内分泌疾病，它不仅与射线对甲状腺的损伤相关，还与垂体的受照有关。一项回顾性研究分析了174例鼻咽癌放疗患者，发现性别、化疗、V₅₀和P_max(垂体最大受量)是RIHT的最佳预测因素，而后基于以上4个参数建立了NTCP模型，将其与已发表的4种模型进行比较后发现，该模型预测能力更高，原因是其包括了垂体的剂量学参数，因此建议对鼻咽癌放疗患者进行计划设计时，应考虑到射线对垂体的辐射^[35]。

Sharabiani等^[44]综述了近年来用于头颈部肿瘤的NTCP模型的成熟程度，研究显示，关于放射性甲减的NTCP模型均采用多变量logistic模型，且证实了D_mean和甲状腺体积是与甲状腺功能减退风险相关的最显著因素，但均缺乏对模型的外部验证。目前，Nowicka等^[45]对Marianne等建立的模型进行了验证，发现其可靠地描述了RIHT的剂量反应关系，并表示可应用于临床。目前还需要大量的前瞻性研究对NTCP模型进行外部验证，使模型的预测能力更加稳健。

五、放射性甲减的评估

目前，临床常用的甲状腺功能监测手段有以下3种：①血清学检测：监测血清促甲状腺素(TSH)、游离甲状腺素(FT4)，这是最常用最简便的监测甲状腺功能的方式；根据NCCN指南建议，头颈部肿瘤患者放疗后应每6~12个月监测1次TSH水平。②甲状腺超声检查：超声检查显示，血管和腺体回声的改变发生在放疗期间，随后的急性甲状腺炎的发展与其血管改变有关^[46]，因此超声也成为一项甲状腺功能的评估手段。③甲状腺CT(计算机断层扫描)检查：Ishibashi等^[47]研究发现，73.9%的头颈部肿瘤患者放疗后甲状腺CT扫描的平均密度明显降低，并与血清TSH浓度呈负相关，因此CT也可以作为监测甲状腺功能的手段。

六、放射性甲减的治疗

与常规甲减类似，血清促甲状腺激素(TSH) > 10 mU/L是开始进行左甲状腺素(L-T4)替代治疗的临床切点。根据中华医学会内分泌分会2017年发布的《成人甲状腺功能减退症诊治指南》，对TSH≥10 mU/L的亚临床甲减患者，应开始使用左甲状腺激素(L-T4)替代治疗，成人每日每公斤体重1.6~1.8 μg，晨起空腹服药1次；如果剂量大，有不良反应，可分次服用^{[11, 48]}。对TSH < 10 mU/L的患者，若无甲减症状、抗甲状腺过氧化物酶自身抗体(TPOAb)阳性、血脂异常或动脉粥样硬化性疾病，定期监测TSH变化即可，不需药物干预^[11]。临床甲减患者应终身使用L-T4替代治疗^[11]。临床甲减和部分的亚临床甲减，应用L-T4的替代治疗可以恢复生活质量^[12]，尤其是具有心脑血管疾病风险的患者获益更多^[48]。

七、小结

对于头颈部肿瘤放疗患者，RIHT是一种常见的正常组织远期副反应，其与甲状腺受照剂量与甲状腺体积关系密切。因此，在对头颈部肿瘤患者进行放疗时，首先应将甲状腺视为危及器官，进行精确勾画，并在制定放疗计划时，基于甲状腺体积对其进行剂量限制，以保护甲状腺功能。目前，甲状腺限制剂量仍不确定，表 2列出了各相关研究推荐的甲状腺限量以供参考。

利益冲突  所有作者声明不存在利益冲突

作者贡献声明  王婵负责文章撰写；侯彦杰、杨烨、李险峰指导论文修改