2021, Vol. 41
传统的放射生物学是以靶效应理论为基础，认为辐射效应都是辐射直接照射靶细胞所产生的结果[1]，近年来体外实验[2]及体内实验[3]均表明，电离辐射诱导的生物学效应不仅出现在受照射的靶细胞上，还出现在周围的未受辐射的组织细胞上。辐射旁效应(radiation-induced bystander effect，RIBE)是指受辐射的细胞产生信号，并诱导未受辐照的细胞产生反应，即辐射和未辐射细胞之间的通讯以及这两种细胞内信号转导的现象[4]。miRNAs是一种小型非蛋白编码RNA，在调控如终末分化、细胞周期、凋亡和DNA甲基化等过程中发挥着重要作用[5-6]。目前已有研究证实电离辐射的直接作用改变了miRNAs的表达，它们可以来自受辐射的组织并影响远处未受辐射组织中的基因表达，在远处诱导旁效应[7]。miRNAs可能在辐射旁效应中发挥重要的作用，且有学者提出辐射损伤的研究应集中于阐明miRNAs在RIBE中的功能，以及直接受照细胞和非照射细胞之间的细胞通讯[8]。RIBE给邻近的正常组织带来了潜在的危险，辐射旁效应已成为焦点，受到辐射生物学和肿瘤学研究者的密切关注。
一、miRNAs与电离辐射miRNAs是长度为21~25个核苷酸的内源性非编码单链RNA分子[9]，以发夹环的形式被输出到细胞核外，最终被RNase Dicer酶加工为成熟miRNAs[10]。成熟的miRNAs与靶mRNAs转录物上的互补序列结合，在转录后水平上调节基因表达[11]，并在细胞增殖、分化和存活中发挥重要作用[12]。miRNAs具有高度的组织特异性和稳定性，在物种进化上具有高度保守性，再加上其可被高效、高通量检测分析等特点，它们经常被作为辐射损伤的理想标志物[13]，为辐射旁效应提供更加优质的研究对象。
miRNAs表达谱在电离辐射后发生显著变化，并在细胞对电离辐射的反应中发挥重要作用[14]。例如，辐射诱导的miRNAs可通过p53依赖的方式在转录水平上调节辐射所致的DNA损伤(DNA damage responses, DDR)[15]。研究表明，电离辐射在体外和体内诱导miRNAs的差异表达可受细胞类型、辐射剂量、辐射后时间等因素的影响[16]。Cui等[17]用小鼠模型证明，不同剂量(0.5、2和10 Gy)全身辐射可影响小鼠血浆miRNAs的差异表达，可根据miRNAs表达特征预测不同剂量的辐射损伤。Bugden等[18]的研究进一步证实，低剂量辐射以剂量、时间和年龄依赖的方式调节miRNAs的表达。在人类淋巴母细胞样AHH-1细胞中，miR-145、miR-663、miR-1 273 g-3p、miR-6090、miR-6727-5p和miR-7641在照射后4或24 h剂量依赖性上调，且这6种miRNAs的特征显示了它们作为辐射生物标志物在筛选和评估辐射暴露中的优越性[19]。在接受全身放疗准备骨髓移植的患者中，几种进化上保守的miRNAs在血清中的检测是稳定和敏感的，例如miRNA-150被建议作为淋巴细胞耗竭和骨髓损伤的敏感标志物[20]。以啮齿动物[21]和非人灵长类动物[22]为模型的研究表明，miRNAs可以预测辐射损伤的程度以及存活或死亡等结果，证明它们是辐射损伤的理想生物标志物。目前的大量研究证实miRNAs与电离辐射关系密切，在辐射刺激下组织细胞中miRNAs表达谱发生变化(上调/下调)，可能影响细胞功能分子或信号通路关键分子表达(上调/下调)，最终导致细胞功能和信号通路调节改变。所以，电离辐射可通过改变miRNA表达谱引起RIBE。
二、电离辐射诱导旁效应辐射旁效应出现在未受辐射的细胞中，这种效应主要通过细胞缝隙连接通讯(gap junction intercellular communication，GJIC)[23-24]和靶细胞分泌的旁效应信号(如活性氧、活性氮或物理因子等)通过介质扩散或循环到未受照射的组织细胞[25]，引起炎症、DNA损伤、染色体畸变、细胞死亡、凋亡、放射适应性反应等[26]。现有大量数据显示miRNAs与辐射旁效应密切相关，来自于受照的组织细胞的miRNAs可影响周围组织细胞中基因的表达，诱导非辐射区域的旁效应损伤[27]。研究表明，miRNAs可被包装成外泌体或微泡分泌到细胞外环境中，可以进行长距离的细胞间通信[28]。且Xu等[29]研究显示miRNAs可以从受照射细胞通过外泌体转移到非受照射的旁效应细胞，证明miRNAs可作为介质通过外泌体引起表观遗传变化，介导辐射旁效应。近来，miRNAs通过外泌体诱导的电离辐射旁效应逐渐成为研究热点。
三、miRNAs作为旁效应信号通过外泌体传递给邻近细胞外泌体在辐射反应中的作用研究，是放射生物学的一个显著进步。研究显示，外泌体是直径为40~150 nm且具有完整脂质双层结构的独立囊泡，由细胞将其释放到胞外环境中，这些囊泡包含着的mRNA、miRNAs和蛋白质，可作为分子信号被递送到其他细胞中，介导细胞间通信[30]。Jella等[31]研究使用0.005、0.05和0.5 Gy的γ射线照射人角质HaCaT细胞，结果显示外泌体的数量以剂量依赖的方式增加，并进一步揭示了外泌体在辐射诱导的旁效应信号传导中起作用。Al-Mayah等[32]用2 Gy的X射线照射MCF7细胞，收集细胞培养基中分离的外泌体，并先用RNase处理消除培养基在旁效应细胞中诱导的染色体损伤，然后以事先收集的外泌体干预旁效应细胞，研究显示基因组的损伤加重。这些结果表明介导旁效应和基因组不稳定的信号分子来源于外泌体，并暗示了该信号分子可能与RNA有关。陈纤等[33]用X射线照射肺癌H460细胞，研究结果显示外泌体可诱导辐射旁效应损伤，且证明RNA作为重要的信号分子参与这种旁效应。
外泌体介导的细胞间信号通讯是辐射旁效应的一个重要机制[31]。Le等[34]研究了介导辐射旁效应信号分子RNA的来源，证明信号分子RNA主要来源于外泌体。此外，外泌体介导的细胞间通讯机制主要是刺激免疫系统的细胞(如B淋巴细胞和树突状细胞)，这些细胞通过融合外泌体并将外泌体信号传递到靶细胞，例如，外泌体能够通过钙信号的触发诱导靶细胞活性氧产生，引起靶细胞氧化应激损伤[35]。已知外泌体经常在树突状细胞之间转移miRNAs[36]，有研究显示，miRNAs作为介质以外泌体为载体，即外泌体转运miRNAs通过表观遗传变化引发旁效应[32]。Denzer等[37]提出，外泌体通过与靶细胞的质膜融合，能将外泌体的内容物输送到靶细胞中。miRNAs可通过这种机制作为一种重要的信号分子，通过外泌体在细胞之间穿梭，并诱导旁效应。综上，miRNAs被外泌体独特的囊泡结构包裹后避免了RNase的降解，在电离辐射的刺激下作为一种重要的信号分子，通过外泌体在细胞之间穿梭，并诱导旁效应。另外，外泌体作为miRNAs传递的载体在介导RIBE的过程中同样起着重要作用，为进一步研究RIBE的分子机制奠定了基础，并为保护正常组织免受辐射损伤提供新的研究思路。
四、miRNAs在辐射旁效应中的作用辐射旁效应是非辐射细胞中的一种破坏性反应，也是决定肿瘤放疗的主要因素之一[8]。目前关于miRNAs介导的RIBE研究主要集中在辐射旁效应对周围正常组织细胞的影响。其中对正常组织细胞的损伤研究数量较多，而防护性的研究较少，见表 1。
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表 1 miRNAs在辐射旁效应中的作用 Table 1 The role of miRNAs in radiation induced bystander effect |
1、miRNAs促进辐射旁效应损伤
miRNAs被认为是基因表达的主要调节因子，可通过外泌体传递引起遗传变化从而介导辐射旁效应。Xu等[29]报道了通过外泌体将miR-21模拟物转染到未照射的MRC-5细胞中，miR-21的过度表达可诱导未受照射细胞产生ROS以及SOD抑制，反过来预先抑制miR-21的表达可以在一定程度上减轻辐射旁效应损伤。另有研究显示miR-21可通过调节TGF-β1信号通路[38]以及SOD2[39]，导致旁效应细胞的氧化应激和DNA损伤。Tan等[40]通过共培养实验，证明受照人皮肤角质HaCaT细胞分泌的外泌体包裹的miR-27a出现在未受照的WS1细胞中，并通过结合5′非翻译区(5′-UTR)靶向诱导基质金属蛋白酶2(matrix metallopeptidase 2，MMP2)高表达引起辐射旁效应损伤。miR-769-5p经外泌体转染正常人皮肤成纤维细胞后可通过直接靶向3′非翻译区(3′-UTR)下调TGF-β1基因表达，致人皮肤成纤维细胞增殖降低、氧化损伤增加、凋亡，加剧辐射旁效应损伤等[41]。Mo等[42]提出受照射BEP2D细胞来源的外泌体中miR-1246增加，增加的miR-1246抑制未受辐射细胞的增殖。miR-1246模拟物和来自受照射细胞外泌体的miR-1246可诱导未受照射细胞中的DNA损伤，具体机制与miR-1246调节关键基因修复连接酶IV(LIG4)的表达有关，LIG4是DNA损伤修复途径的关键组成部分，来源于外泌体中的miR-1246通过直接靶向LIG4的3’非翻译区(3’-UTR)下调LIG4的表达造成为未照射细胞DNA的损伤。miR-34c亦可通过细胞外小泡从受照细胞转移到未受照细胞，从而引起氧化应激[43]。
2、miRNAs抑制辐射旁效应损伤miRNAs是一把“双刃剑”，除可介导上述辐射旁效应损伤外，也有文献提出电离辐射引起miRNAs表达变化可使辐射旁效应损伤减轻。如Hu等[44]还证明了辐射诱导的miR-663能以反馈方式靶向TGF-β1抑制旁效应损伤信号的传递。此外有研究显示，外泌体来源的miRNAs通过自噬诱导辐射旁效应。Song等[45]从2 Gy照射的人支气管上皮BEP2D细胞收集的外泌体中鉴定了一组差异表达的miRNAs，其中的miR-7-5p可以通过靶向EGFR/Akt/mTOR信号通路诱导自噬损伤未受照射的细胞。另有研究提出，照射小鼠大脑可以提高脑组织中星形胶质细胞和少突胶质细胞来源的外泌体miR-7水平，增加的miR-7通过靶向Bcl-2降低未受照射肺组织中Bcl-2水平，诱导肺组织的自噬[46]。细胞自噬是一种基因调控过程，是旁效应细胞的一种反应。有研究证实，RIBE亦可通过诱导细胞自噬来减轻损伤效应[47]。但目前辐射旁效应诱导细胞自噬的研究仍然很少，尤其是miRNAs诱导的自噬效应。因此，关于miRNAs诱导自噬对邻近正常组织是损伤还是防护的问题还有待进一步的研究，细胞自噬也有望成为临床干预RIBE的新靶点。
此外，还有部分研究关注miRNAs影响细胞的放射敏感性。研究证实miRNA可以通过影响DNA损伤修复、细胞周期检查点、凋亡、信号转导通路和肿瘤微环境来影响肿瘤的放射敏感性[48]。如miR-101表达上调可有效降低肿瘤细胞DNA-PKcs和ATM蛋白水平，使肿瘤细胞对辐射敏感[49]。Fu等[50]研究表明，miR-495可增强肿瘤细胞放射的敏感性，同时miR-495调节TGF-β1的表达可对辐射旁效应损伤的发生具有一定的预防作用，这体现了miR-495可作为肿瘤放射治疗佐剂的潜在应用价值。因此，miRNAs为肿瘤的治疗与防护提供了新途径。
综上，放射治疗通常是癌症综合治疗的重要组成部分。电离辐射诱导miRNAs表达谱发生变化，因miRNAs不受内源性核糖核酸酶活性的影响，具有高度组织特异性以及稳定性，它们可作为辐射暴露的理想生物标志物。同时，miRNAs可作为旁效应信号分子，通过外泌体转移至未受辐射组织细胞，引起遗传变化，因而在辐射旁效应中起着重要作用。基于miRNAs在受照与未受照细胞间的通讯转导效应，未来为减轻辐射旁效应损伤，保护正常组织免受辐射损伤可从以下几方面着手：调节/抑制miRNAs的表达；抑制外泌体的释放或者阻断外泌体向旁效应细胞的传递；可利用外泌体可作为新型药物载体，传递有效成分至旁效应组织细胞，干预放射治疗和辐射旁效应损伤。但目前关于辐射后特定miRNAs诱导RIBE的发生机制的研究依然是有限的，还需要进一步探索，通过对miRNAs、外泌体和RIBE的关注，今后对辐射旁效应的发生机制将有更多且深入的阐述，为提高临床对肿瘤放疗的有效性，减少RIBE损伤即放疗不良反应的防护提供更加可靠的依据。
利益冲突 所有作者声明不存在利益冲突
志谢 本研究受甘肃中医药大学重点实验室开放课题(ZYFY-2020-006)、甘肃省中医药管理局项目(GZKZ-2020-10) 资助
作者贡献声明 舒亚妃负责整理资料和撰写论文；顾静、侯敏、舍雅丽、刘凯、段依璠协助论文修改
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