放疗是治疗胸壁转移瘤的常用方法，但疗效并不理想^[1-3]。尤其放疗后复发病灶的再程治疗，仍是临床难题。¹²⁵I放射性粒子植入(RISI)治疗复发及难治的恶性肿瘤有明显优势，与外放疗相比可提高靶区剂量，在有效控制肿瘤的同时并发症比较少，对于放疗后残留复发病灶仍有较好疗效^[4-5]。本研究通过回顾性分析RISI治疗胸壁转移瘤的临床数据，探讨3D打印共面模板(3D-PCT)在胸壁转移瘤RISI应用的价值和意义，并进一步分析胸壁转移瘤局部控制的影响因素。

2014年1月至2021年3月于滕州市中心人民医院采用3D-PCT辅助CT引导¹²⁵I粒子植入治疗胸壁转移瘤，共55例。年龄41~85岁(中位数53岁)，病灶直径1.2~11 cm(中位数5.7 cm)。胸壁有放疗史者17例，放疗剂量50~66 Gy/25~33次(中位数56 Gy/28次)。单纯胸壁转移者23例，伴胸壁外转移者32例。具体临床资料详见表 1。所有患者在术前均签署知情同意书，并符合以下要求：①胸壁病灶穿刺活检证实为恶性肿瘤。②术前体力状态评分(KPS)＞70分。③白细胞计数≥4.0×10⁹/L。④预期生存期6个月以上。⑤经过多学科会诊适合¹²⁵I粒子植入治疗。

表 1(Table 1)

表 1 55例胸壁转移瘤患者一般临床资料 Table 1 Characteristics of 55 patients with metastatic tumors of chest wall 项目 例数 构成比(%) 性别   男性 31 56.4   女性 24 43.6 原发肿瘤   肺癌 24 43.6   乳腺癌 16 29.1   胸腺癌 6 10.9   软组织肉瘤 4 7.3   食管癌 2 3.6   胸膜间皮瘤 1 1.8   肾癌 1 1.8   恶性神经鞘瘤 1 1.8 既往胸壁放疗 17 30.9 既往胸壁手术 6 10.9 既往化疗 43 78.1

表 1 55例胸壁转移瘤患者一般临床资料 Table 1 Characteristics of 55 patients with metastatic tumors of chest wall

放射性¹²⁵I粒子由北京原子高科公司生产，6711-99型，粒子长4.5 mm，直径0.8 mm，活度14.8~22.2 MBq，能量27~35 keV，半衰期59.4 d；共面模板为玉米树脂采用3D打印机打印成型，厚度2.0 cm，孔间距0.5 cm，规格分为8 cm×8 cm和10 cm×10 cm两种，为通用模板，依据瘤体大小选择不同规格使用。北京天航科霖公司近距离治疗计划系统(brachytherapy treatment planning system, BTPS)；粒子植入枪、国产18G穿刺针。

术前3~5d行强化CT扫描，DICOM格式CT图像传至BTPS，在BTPS上勾画肿瘤体积(GTV)和危及器官，设定处方剂量和粒子活度，设计模拟进针路线，确定粒子排布方式，计算粒子数目、靶体积以及危及器官受量，得出剂量体积直方图(DVH)及逐层等剂量分布图。依据术前计划订购粒子。粒子入库后装入植入器后高温消毒待用。

取与术前CT扫描相同的体位摆位，真空负压垫固定，将导航支架与CT碳纤维床板相连接，以0.5 cm层厚强化扫描。选取预定进针层面和进针点，在皮肤表面作出大“十”字标记。局部麻醉后安装模板，用外置激光灯校准模板，使模板的倾斜角度及进针方向与术前计划相一致。测量进针深度，在模板引导下，逐层分步进针，一次性完成所有层面的进针，如遇骨骼遮挡可捻针进入。依据术前计划逐层植入粒子，尽量保证粒子距皮肤1 cm以上距离，以避免放射性皮肤反应。在拔针之前再次扫描，观察粒子的分布情况，必要时进行补种。术毕加压包扎，即刻大范围扫描，观察有无气胸、出血等并发症。

术后3 d复查CT，将扫描图像传入BTPS行术后验证，勾画靶区及危及器官，识别粒子，得出等剂量曲线分布及剂量体积直方图。剂量学参数包括：GTV、D₉₀、D₁₀₀(90%、100%靶区所接受的处方剂量)；V₉₀、V₁₀₀、V₁₅₀、V₂₀₀(GTV接受90%、100%、150%、200%处方剂量的体积百分比)；适形性指数(conformal index，CI)；靶区外体积指数(external volume index, EI)，均匀性指数(heterogeneous index, HI)^[6-7]。

① 总生存期(OS)、局部控制时间(LCT)；局部控制率为(CR+PR+SD)病例数/靶区病灶总数×100%，术后第3、6、12、24个月随访复查CT测量靶病灶，根据实体瘤疗效评价标准(response evaluation criteria in solidtumors, RECIST)^[8]来评价疗效。末次随访日期为2021年3月。②对比手术前后剂量学参数。③分析LCT的影响因素，探索最佳临界值。④疼痛缓解率：采用国际通用的数字分级法(NRS)评估。⑤不良反应：根据国际抗癌联盟(UICC)急性放射反应评分标准^[9]来评定放射性皮肤反应，0度：无变化；1级：滤泡、轻度红斑、干性脱皮、出汗减少；2级：明显红斑、斑状湿性皮炎、中度水肿；3级：融合性湿性皮炎、凹陷性水肿；Ⅳ度：坏死、出血、溃疡。

采用SPSS 23.0统计学软件进行数据分析。剂量学参数的差异分析采用两个相关样本的Wilcoxon秩和检验。Log-rank检验、Cox回归模型单因素和多因素分析影响局部控制时间的相关因素。结合受试者工作特征(receiver operating characteristic，ROC) 曲线和Excel计算D₉₀，预测LCT的最佳Cut-off值。P＜0.05为差异有统计学意义。

55例患者62个病灶均成功完成¹²⁵I粒子植入，中位OS为15个月(95%CI: 13.52~18.05个月)，术后1、2、3年OS率为72.7%(40/55)、21.8%(12/55)、16.4%(9/55)。中位LCT为14个月(95%CI: 12.86~17.39个月)，术后3、6、12、24个月局部控制率分别为96.4%(53/55)、86.5%(45/52)、85.0%(34/40)、91.7%(11/12)。

术后D₉₀、D₁₀₀、V₁₀₀、V₁₅₀、V₂₀₀、EI均较术前降低，GTV、粒子数目、CI、HI增加，但差异均无统计学意义(P＞0.05)；术后V₉₀ 98.85%[(80.9~100)%]较术前99.15%[(80.5~100)%]降低，差异有统计学意义(P＜0.05)。

(1) 单因素Cox回归分析: 结果表明，病理分级、D₉₀、D₁₀₀、V₉₀、V₂₀₀均对局部控制时间有显著影响(P < 0.05)，GTV、粒子数、既往放疗史、V₁₀₀、V₁₅₀、CI、EI、HI无显著相关性(P＞0.05)，见表 2。将病理分级、D₉₀、D₁₀₀、V₉₀、V₂₀₀纳入多因素Cox回归分析，结果显示病理分级(HR: 3.329, 95%CI 1.503~7.369, P=0.003)、D₉₀(HR: 0.865, 95%CI：0.808~0.927, P=0.001)为LCT的独立影响因素，其余因素差异均无统计学意义(P>0.05)。

表 2(Table 2)

表 2 55例胸壁转移瘤患者局部控制时间影响因素的Cox单因素分析结果 Table 2 Univariate Cox analysis results of the influencing factors of LCT for 55 patients with metastatic tumors of chest wall 因素 HR值 95% CI P值 GTV 1.002 0.997~1.006 0.404 粒子数 1.003 0.997~1.009 0.288 病理分级 4.012 1.970~8.169 0.000 既往放疗史 0.767 0.625~2.178 0.628 D90 0.969 0.950~0.988 0.002 D100 0.960 0.931~0.990 0.01 V90 0.890 0.800~0.991 0.033 V100 1.013 0.970~1.058 0.565 V150 1.009 0.993~1.025 0.286 V200 1.022 1.006~1.038 0.007 CI 2.074 0.573~7.504 0.266 EI 0.948 0.888~1.011 0.104 HI 0.339 0.058~1.950 0.224 注: GTV.肿瘤体积; CI.适形性指数; HI.均匀性指数; EI.靶区外体积指数

表 2 55例胸壁转移瘤患者局部控制时间影响因素的Cox单因素分析结果 Table 2 Univariate Cox analysis results of the influencing factors of LCT for 55 patients with metastatic tumors of chest wall

(2) ROC曲线分析: 结果显示，D₉₀的曲线下面积AUC 0.852, 敏感度0.837, 特异度0.7750, P=0.000，可见D₉₀对局部控制时间的诊断价值较高(图 1)；Cut-off值为约登指数(敏感度+特异度-1)最大值对应的临界值，D₉₀的最大约登指数为0.612，对应的最佳Cut-off值为127 Gy。Log-rank生存分析显示D₉₀≥127 Gy比D₉₀＜127 Gy局部控制时间显著延长(χ²=22.32, P=0.000)，见图 2。

图 1 55例胸壁转移瘤患者D90受试者工作特征(ROC)曲线图 Figure 1 D90 ROC curves of 55 patients with metastatic tumors of chest wall

图 2 55例胸壁转移瘤患者不同D90局部控制率的Kaplan-Meier曲线 Figure 2 Kaplan-Meier curves of different D90local control rates for 55 patients with metastatic tumors of chest wall

55例患者中，26例有局部疼痛，术后3个月，疼痛完全缓解16例，部分缓解5例，不缓解5例，疼痛缓解有效率为80.8%(21/26)。植入术中少量针道出血6例；6例患者RISI术后出现放射性皮炎，其中1~2级放射性皮炎5例(5/55)，3级放射性皮炎1例(1/55)。既往胸壁放疗者2例出现1~2级放射性皮炎(2/17)。1例胸壁转移瘤累及皮肤的患者发生了Ⅲ度放射性皮炎，既往无胸壁放疗史。所有患者术中及术后复查未出现粒子移位或粒子脱落。

RISI为近距离放疗的一种，通过持续释放低能量γ射线来杀伤肿瘤，且半衰期长、易于防护^[2]。与传统外放疗相比，RISI可提高肿瘤部位的靶区剂量，而周围组织剂量分布是按放射源距离的平方呈反比的方式迅速跌落，因此瘤内剂量高，周围剂量低，病灶局部控制率高，并发症少，尤其适合根治放疗后不能耐受二程放疗的肿瘤患者^[10]，现已广泛应用于头颈部肿瘤、肺癌、胰腺癌、前列腺癌、复发的脊柱转移瘤等多种实体瘤的治疗^[11-12]。胸壁转移瘤为浅表肿瘤，治疗上可选择手术切除，但根治率低，瘤体较大者需要植皮，创伤较大，多数患者无法完全切除或拒绝手术治疗，放射性¹²⁵I粒子植入术作为一种微创治疗方式显示其特有优势。

影响疗效的关键是如何精准地植入粒子，而粒子的空间分布是剂量准确的前提，否则靶区局部剂量不足或周围危及器官剂量过高都会影响疗效。美国近距离治疗协会建议植入粒子前制定术前计划，预设靶区内剂量分布。近3年来，3D打印技术在¹²⁵I粒子植入领域得到了快速发展^[13]。采用3D-PCT植入粒子可通过TPS系统合理设计模拟进针路线, 提高插植的准确性，保障肿瘤靶区内粒子的合理分布，且术中可一次性完成所有层面的进针，缩短手术时间，同时可减少患者及术者的CT辐射剂量。本组前期研究采用3D-PCT辅助粒子植入，术前与术后的剂量学参数无显著差异，有良好的一致性^[14]。国内外亦有多位学者证实此观点^[15-18]。尤其对于体积较大的肿瘤，要做到同一层面和不同层面平行等距的进针难度较大，易导致剂量学“热点”和“冷点”，影响疗效。应用3D-PCT辅助RISI在空间分布及剂量学可控方面均优于徒手穿刺^[19]。石树远等^[20]通过共面模板引导粒子植入治疗转移或复发胸壁肿瘤，也证实术后D₉₀、D₁₀₀、V₁₀₀及粒子数量与术前计划无显著差异。

3D-PCT是一种采用3D打印技术逐层打印形成具有坐标系、定位标识系统的共面穿刺模板，实际上是由前列腺癌粒子植入术中的平行矩阵式模板改进而来^[21]。此模板中心具有十字坐标轴，可精确校对模板位置，使进针穿刺位置更为精确，另外针孔与穿刺针兼容性较好，如穿刺过程中出血，血液会渗入模板的针孔内凝固，在一定程度上可减少出血。本研究中心采用3D-PCT辅助CT引导¹²⁵I粒子植入治疗胸壁转移瘤，术后GTV、粒子数目、D₉₀、D₁₀₀、V₁₀₀、V₁₅₀、V₂₀₀、CI、EI、HI与术前比较没有显著差异。徐俊马等^[22]应用共面模板引导RISI术后D₉₀、V₁₀₀、V₁₅₀、CI较术前下降，V₂₀₀、GTV、粒子数目较术前增高，差异均无统计学意义。本研究与其相符合。通过以上数据表明，共面模板辅助后剂量分布、适形度、靶区外分布、均匀程度等方面均能符合术前要求。对于术后V₉₀较术前显著缩小，分析原因如下：①术中出血、瘤体内部坏死等原因导致粒子聚拢致使粒子数目增多。②由于骨骼遮挡导致进针方向略有偏差，影响了粒子分布。③术后瘤内水肿，即使术后3天复查CT，GTV仍较前不同程度增大。针对术后V₉₀缩小与Huang等^[23]研究相一致，他们采用3D打印共面模板辅助¹²⁵I粒子治疗晚期胰腺癌，发现共面模板引导组术后V₉₀较术前显著减少；但共面模板引导组剂量学参数均优于徒手植入组。因此，3D-PCT辅助RISI，可在一定程度上提高粒子植入的精准度、优化剂量分布。

近年来，随着RISI的广泛应用，剂量-疗效关系逐渐受到重视，其中以前列腺癌研究的最多^[24]，多数瘤种尚未达到共识。本中心首次探索了胸壁转移瘤RISI术后局部控制时间的影响因素，以寻求最佳临界值。Cox多因素分析结果显示病理分级、D₉₀为局部控制时间的独立影响因素。Stock等^[24]也证实D₉₀为影响PSA控制率的关键因素。依据ROC曲线计算出D₉₀=127 Gy为最佳Cut-off值，以之为临界点行Log-rank生存分析，得出D₉₀≥127 Gy比D₉₀＜127 Gy局部控制时间显著延长。Ji等^[25]研究也证实在复发的头颈部肿瘤RISI治疗中，D₉₀≥120 Gy的2年局部控制率优于D₉₀ < 120 Gy (44.2%vs.11.5%，P=0.001)^[25]，本研究结果与其大体一致。自此推断，在RISI术中D₉₀≥127 Gy可能在一定程度上提高胸壁转移瘤的局部控制率。此次研究未分析剂量学参数对OS的影响，主要是因为原发肿瘤不同，治疗过程中影响OS的混杂因素较多，故未纳入分析。

胸壁转移瘤往往比较表浅，胸壁肿瘤RISI应用共面模板有着解剖结构上的优势，即使斜面插植也不易发生针道偏移；病变周围多无重要血管，使用共面模板引导无大出血风险；肿瘤常侵犯骨骼，即使遇骨骼遮挡，也可直接捻针进入，一般不需要骨钻打孔。同样地，因为胸壁转移瘤位置表浅，放射性粒子植入术后的主要不良反应是放射性皮炎，本研究发生放射性皮炎发生率较外放疗发生率低且Ⅲ度及以上放射性皮炎少，粒子距离皮肤1 cm以上的距离可在一定程度上避免重度放射性皮炎^[26]，但本研究中1例3级放射性皮炎发生者为肺癌胸壁转移累及皮肤的患者，推测原因为粒子距离表皮过近。故对于已有皮肤受侵的患者，如何权衡疗效与放射性皮炎的不良反应仍需进一步临床探索。RISI也有一定的局限性，¹²⁵I粒子所释放的γ射线穿透直径为1.7 cm，辐射范围有限，仅可作为局部治疗方法，对于大肿瘤或合并其他部位转移的患者，仍需根据原发肿瘤的病理类型，联合化疗、内分泌治疗、靶向治疗等手段，才能进一步提高疗效。

综上所述，3D打印共面模板辅助胸壁转移瘤RISI有较好的可行性，剂量可控、疗效确切、不良反应少，有利于该技术规范化、程序化、同质化的开展。然而，本研究是一项单中心回顾性研究，样本量小，病种局限，剂量-疗效的关系仍需在多中心临床研究中进一步探索。

利益冲突  所有研究者，未因进行该研究而接受任何不正当的职务或财务利益，在此对研究的独立性和科学性予以保证

志谢 本研究得到中国北方放射性粒子多中心协作组(CNRBG)专家组的指导

作者贡献声明  杨宛莹、张开贤负责整理临床资料，并起草论文；邢超、袁倩倩、满其荣、王宝虎等负责粒子植入计划的实施；肖凤霞对论文英语摘要给予修改指导；王俊杰对论文的写作给予修改指导参考文献