中华放射医学与防护杂志  2021, Vol. 41 Issue (11): 830-835   PDF    
引用本文
刘嘉城, 王翰林, 王清莹, 姚凯宁, 王美娇, 岳海振, 王若曦, 杜乙, 吴昊. 剂量预测联合参数迭代优化算法的VMAT全自动计划研究[J]. 中华放射医学与防护杂志, 2021, 41(11): 830-835, DOI: 10.3760/cma.j.issn.0254-5098.2021.11.006.
剂量预测联合参数迭代优化算法的VMAT全自动计划研究
刘嘉城1 , 王翰林2 , 王清莹1 , 姚凯宁2 , 王美娇2 , 岳海振2 , 王若曦2 , 杜乙2 , 吴昊1     
1. 北京大学医学部医学技术研究院 100191;
2. 北京大学肿瘤医院暨北京市肿瘤防治研究所放疗科 恶性肿瘤发病机制及转化研究教育部重点实验室 100142
收稿日期: 2021-06-08
基金项目: 国家重点研发计划（2019YFF01014405）；国家自然科学基金（12005007）；北京市自然科学基金（1202009，1212011）
通信作者: 吴昊, E-mail: hao.wu@bjcancer.org
[摘要] 目的 设计一种联合深度学习剂量预测和参数迭代优化算法的容积调强放射治疗（VMAT）全自动计划方法。方法 选取2018年6月至2021年1月北京大学肿瘤医院既往165例直肠癌患者的VMAT计划开展研究，其中145例用于训练和验证深度学习模型，该模型用于预测危及器官的剂量，20例用于研究比对自动计划和人工计划的质量。该方法从危及器官的预测剂量分布中提取关键的剂量体积直方图（DVH）值作为初始优化参数（IOPs），利用治疗计划系统可编程接口自动创建VMAT计划，通过设计迭代优化算法自动调节优化参数（OPs）。结果 剂量预测模型训练后能有效预测出20例测试计划危及器官的关键DVH值，与参考值相比差异均无统计学意义（P>0.05）。20例VMAT自动计划均能满足临床处方剂量要求，对于PTV和PGTV的适形性指数（CI），人工计划与自动计划比较差异均无统计学意义（P>0.05）；而PGTV的D1和均匀性指数（HI），自动计划均高于人工计划，分别为0.6 Gy和0.01，两者比较差异均有统计学意义（t=-7.05、-6.92，P < 0.05）。自动计划比人工计划的膀胱平均V30下降2.7%（t=3.37，P < 0.05），股骨头和危及器官辅助结构（Avoidance）的平均V20分别下降8.37%和15.95%（t=5.65、11.24，P < 0.05），并且膀胱、股骨头、Avoidance的平均剂量分别降低了1.91、4.01和3.88 Gy（t=9.29、2.80、10.23，P < 0.05）。测试的20例直肠癌患者病例的自动计划平均时间为（71.82±25.48）min。结论 本研究利用直肠癌病例验证了一种联合剂量预测和参数迭代优化算法的VMAT自动计划方法的可行性。相比于人工计划，VMAT自动计划无需人工干预，在提高计划设计效率、计划质量和临床资源利用率等方面有很大的应用潜力。
[关键词] 自动计划    参数迭代优化算法    剂量预测    深度学习    直肠癌    
Fully automatic volumetric modulated arc therapy planning based on dose prediction combined with an iterative optimization algorithm
Liu Jiacheng1 , Wang Hanlin2 , Wang Qingying1 , Yao Kaining2 , Wang Meijiao2 , Yue Haizhen2 , Wang Ruoxi2 , Du Yi2 , Wu Hao1     
1. Institute of Medical Technology, Peking University Health Science Center 100191, China;
2. Key Laboratory of Carcinogenesis and Translational Research (Ministry of Education/Beijing), Department of Radiotherapy, Peking University Cancer Hospital & Institute, Beijing 100142, China
Fund programs: National Key R & D Program of China (2019YFF01014405); National Natural Science Foundation of China (12005007); Beijing Natural Science Foundation (1202009, 1212011)
Corresponding author: Wu Hao, E-mail: hao.wu@bjcancer.org
[Abstract] Objective To develope an automatic volumetric modulated arc therapy (VMAT) planning for rectal cancer based on a dose-prediction model for organs at risk(OARs) and an iterative optimization algorithm for objective parameter optimization. Methods Totally 165 VMAT plans of rectal cancer patients treated in Peking University Cancer Hospital & Institute from June 2018 to January 2021 were selected to establish automatic VMAT planning. Among them, 145 cases were used for training the deep-learning model and 20 for evaluating the feasibility of the model by comparing the automatic planning with manual plans. The deep learning model was used to predict the essential dose-volume histogram (DVH) index as initial objective parameters(IOPs) and the iterative optimization algorithm can automatically modify the objective parameters according to the result of protocol-based automatic iterative optimization(PBAIO). With the predicted IOPs, the automatic planning model based on the iterative optimization algorithm was achieved using a program mable interface. Results The IOPs of OARs of 20 cases were effectively predicted using the deep learning model, with no significantly statistical difference in the conformity index(CI) for planning target volume(PTV)and planning gross tumor volume(PGTV)between automatic and manual plans(P>0.05). The homogeneity index (HI) of PGTV in automatic and manual plans was 0.06 and 0.05, respectively(t=-6.92, P < 0.05). Compared with manual plans, the automatic plans significantly decreased the V30 for urinary bladder by 2.7% and decreased the V20 for femoral head sand auxiliary structure(avoidance)by 8.37% and 15.95%, respectively (t=5.65, 11.24, P < 0.05). Meanwhile, the average doses to bladder, femoral heads, and avoidance decreased by 1.91, 4.01, and 3.88 Gy, respectively(t=9.29, 2.80, 10.23, P < 0.05) using the automatic plans. The time of automatic VMAT planning was (71.49±25.48)min in 20 cases. Conclusions The proposed automatic planning based on dose prediction and an iterative optimization algorithm is feasible and has great potential for sparing OARs and improving the utilization rate of clinical resources.
[Key words] Automatic planning    Iterative optimization algorithm    Dose prediction    Deep Learning    Rectal cancer    

容积调强放射治疗(VMAT)是放疗的重要技术手段之一[1-2]。VMAT计划设计是一个多参数寻优的过程，需耗费物理师的大量时间和精力，并且依赖于物理师的计划设计经验，其中的难点在于初始优化参数(initial objective parameters，IOPs)的设置以及优化过程中各参数(objective parameters，OPs)的交互调整。为降低物理师计划设计过程中对经验的依赖，同时提高计划设计效率、质量和一致性，有研究利用既往放疗计划数据训练深度神经网络模型来预测放疗计划的OPs [3]、剂量体积直方图[4]以及三维剂量分布[5-6]，用以指导物理师设置和调整优化参数[7]。本研究在Eclipse15.6计划系统平台上设计一种联合剂量预测和参数迭代优化算法(protocol-based automatic iterative optimization，PBAIO)的VMAT自动计划方法，并利用既往治疗后的直肠癌病例数据验证了该方法的可行性。

资料与方法 1、病例资料

选择2018年6月至2021年1月于北京大学肿瘤医院已完成治疗的165例直肠癌术前放疗病例，临床处方剂量标准为计划肿瘤靶区(PGTV) 50.6 Gy/22次, 计划靶区(PTV) 41.8 Gy/22次。所有患者均采用仰卧位、热塑膜固定，CT扫描范围为第二腰椎上缘至会阴，扫描层厚为5 mm。勾画信息主要分为两类，一类是靶区为肿瘤靶区(GTV)、临床靶区(CTV)，PGTV和PTV分别由GTV和CTV外扩5 mm得到，PTV control定义为PTV内且不含PGTV外扩15 mm的范围；另一类是危及器官为股骨头、膀胱，以及用于控制小肠及靶区外剂量的辅助结构(Avoidance)。Avoidance定义为PTV前侧和后侧凹型区域，可用于控制小肠的剂量，减小因小肠位置不确定性导致的剂量误差等[8]。将所有数据分为训练集(125例)、验证集(20例)和测试集(20例)，其中训练集和验证集用于训练剂量预测模型，测试集用于验证自动计划的可行性。

2、剂量预测模型的构建及训练

基于深度学习的剂量预测模型使用全卷积CNN网络结构，U-Res-Net网络结构在放疗计划剂量预测任务中表现优异[9-10]，该网络由编码器和解码器两部分组成，先通过编码器不断减小数据尺寸以提取多维度特征，然后使用解码器还原数据尺寸，同时使用跃层连接整合信息。编码部分主要由卷积模块和下采样层构成，下采样层通过卷积核为2×2×2，步长为2×2×2的卷积层实现。解码部分主要由反卷积层和一致模块构成，反卷积层可还原数据尺寸，卷积核为2×2×2，步长为2×2×2。卷积层的卷积核为3×3×3，步长为1×1×1，所有卷积层、下采样层和反卷积层后均使用批标准化和修正线性单元操作，具体网络结构见图 1。

图 1 剂量预测模型的网络结构图 Figure 1 Network structure of the dose prediction model

训练数据包括：CT图像、勾画信息(PTV、PGTV、股骨头、膀胱、Avoidance、外轮廓)和剂量分布信息，其中勾画信息分别用1~6标记并归至0~1内，三维剂量信息归为处方剂量的百分比，所有信息使用三维矩阵存储，网格分辨率为2.5 mm × 2.5 mm × 2.5 mm。优化器使用Adam优化器，初始学习率为0.001，采用固定步长衰减的方法调整学习率，为防止过拟合，在训练过程中随机对数据进行平移和翻转操作实现数据增强。根据所需预测的危及器官，定义损失函数为ΣaMSE(a)，a∈ [股骨头、膀胱、Avoidance]，MSE(a)为结构a内所有体素的参考剂量值和预测剂量值的均方误差。训练结束后，使用模型预测危及器官的剂量分布，并提取关键DVH值作为IOPs。

3、参数迭代优化算法(PBAIO)

本研究提出的PBAIO算法属于基于规则的自动迭代优化算法[11]，该算法可根据计划系统的优化结果自动对OPs进行调整，具体实施如下：在第i次迭代优化时(i>0)，设优化目标Ik的剂量目标值为$SD_{{I_k}}^{^i}$，对应权重为$P_{_{{I_k}}}^{^i}$，优化返回结果的剂量计算值为$AD_{_{{I_k}}}^{^i}$。Ik的剂量目标值与剂量计算值的差异$Diff_{_{{I_k}}}^{^i}$定义为：

$ {\rm{Diff}}_{{I_k}}^{^i} = \alpha \times \left( {AD_{_{{I_k}}}^{^i} - SD_{_{{I_k}}}^{^i}} \right) $ (1)

当Ik对应的目标函数类型为Point(Lower)时，α=-1，否则α=1。${\rm{Diff}}_{{I_k}}^{^i}$可反应目标Ik是否处于制衡状态以及被制衡的强度，如果${\rm{Diff}}_{{I_k}}^{^i}$>0，说明目标Ik处于制衡状态，且${\rm{Diff}}_{{I_k}}^{^i}$越大，制衡强度越强。

Ik的累计调整收益率${\rm{CRR}}_{_{{I_k}}}^{^i}$定义为：

$ {\rm{CRR}}_{_{{I_k}}}^{^i} = \left\{ {\begin{array}{*{20}{l}} 1&{k = 1, 2, 4, 5}\\ {{\prod ^i}_{i = 1}R{R^i}_{{I_k}}}&{k = 6, 7, 8} \end{array}} \right. $ (2)

式中，$RR_{{I_k}}^{^i}$为实施调整行为产生的收益率：

$ RR_{{I_k}}^{^i} = {\rm{Max}}\left( {{\rm{tanh}}\left( {2 \times \frac{{AD_{{I_k}}^{^i} - AD_{_{{I_k}}}^{i - 1}}}{{SD_{_{{I_k}}}^{^i} - SD_{_{{I_k}}}^{^{i - 1}}}}} \right), \frac{1}{2}} \right), i > 1 $ (3)

${\rm{CRR}}_{_{{I_k}}}^{^i}$可根据优化情况控制调整幅度，可减小初始设置的调整幅度对整个参数调整过程的影响，加快调整过程的收敛，其中设置$RR_{_{{I_k}}}^{^i}$>1/2是为了控制单次调整对整体调整过程的影响比重，且$RR_{_{{I_k}}}^{^i}$=1。

Ik调整值$M_{{I_k}}^{^i}$定义为：

$ M_{{I_k}}^{^i} = \left\{ {\begin{array}{*{20}{l}} {{A_{{I_k}}} \times {\rm{CRR}}_{{I_k}}^{^i}}&{{\rm{Diff}}_{{I_k}}^{^i} \le 0}\\ {{A_{{I_k}}} \times {\rm{CRR}}_{{I_k}}^{^i}\left( {\frac{{{\rm{Diff}}_{{I_k}}^{^i} - {e_{{I_k}}}}}{{|{e_{{I_k}}}|}}} \right)}&{{\rm{Diff}}_{{I_k}}^{^i} > 0} \end{array}} \right. $ (4)

式中AIk为初始调整幅度；eIk为制衡因子，可用于调整结构之间的制衡关系，使用的参数具体值可见表 1。

表 1 直肠癌患者VMAT自动计划初始优化参数模板 Table 1 Initial objective parameters of automatic VMAT planning for rectal cancer patients

对于靶区(PTV/PGTV)的OPs，调整其权重设置值$P_{{I_k}}^{^i}$而对于危及器官，调整其剂量限制设置值$SD_{{I_k}}^{^i}$。因此，联合公式(1)、(2)和(4)可得Ik的第i+1次调整行为：

$ P_{_{{I_k}}}^{^{i + 1}} = P_{_{{I_k}}}^{^i} + M_{_{{I_k}}}^{^i}, k = 1, 2, 4, 5 $ (5)
$ SD_{_{{I_k}}}^{^{i + 1}} = SD_{_{{I_k}}}^{^i} + M_{_{{I_k}}}^{^i}, k = 6, 7, 8 $ (6)

收敛指标Gi用于终止迭代优化过程，当其收敛时，则调整结束。Gi定义为：

$ {G^i} = {\Sigma _{{I_k}}}\frac{{M_{_{{I_k}}}^{^i}}}{{{A_{{I_k}}}}}, k \ne 3, 9 $ (7)
4、直肠癌VMAT自动计划工作流程

自动计划均采用两弧照射方式，在临床医生勾画靶区和危及器官后，自动计划使用API函数创建放疗计划、添加射野、生成辅助结构和调用剂量预测模型预测IOPs，最后基于参数迭代优化算法自动生成VMAT计划。直肠癌自动计划共设置了9个优化目标，对于IOPs的设置，靶区剂量下限按处方剂量的101%给定，上限按处方剂量106%给定，而危及器官(股骨头、膀胱、Avoidance)则使用由深度学习方法预测的剂量值，所有权重参数初始值调用模板，另外AutoNTO目标由Eclipse 15.6提供，用于控制靶区外剂量跌落速度，其初始优化参数模板见表 1。

5、评价标准

通过与人工计划比较对自动计划的质量进行评估，靶区的剂量学评价指标包括D99、D95、D1、靶区适形性指数[12](conformityindex，CI)和靶区均匀性指数[13](homogeneityindex，HI)，其中Dx为x%靶区体积接受的剂量；CI=(Vt, p/Vt)×(Vt, p/Vp)，Vt, p为处方剂量覆盖的靶区体积，Vt为靶区体积，Vp为处方剂量覆盖的体积；HI=|D2-D98|/Dp，D2、D98分别为2%和98%靶区体积所接受的最小剂量，Dp为靶区的处方剂量。危及器官的剂量学评价指标包括Dmean、V40、V30和V20，其中Dmean为平均剂量；Vx为危及器官内大于x Gy部分的体积占比。

6、统计学处理

使用SPSS 22.0软件对数据进行统计学处理，数据符合正态分布，用x±s表示，比较自动VMAT计划与人工计划剂量学指标的差异，采用配对t检验。P < 0.05为差异有统计学意义。

结果 1、危及器官的预测结果

选择20例测试病例，预测危及器官的剂量分布并从中提取IOPs的预测值，比较预测值与参考值(人工计划)的差异，股骨头、膀胱、Avoidance的平均剂量预测值分别为(10.22±1.26)、(17.42±3.06)和(16.40±1.74)Gy，参考值分别为(10.82±2.01)、(18.13±2.86)和(17.06±2.39)Gy，两者比较差异均无统计学意义(P> 0.05)。

2、自动计划结果比较

选取20例测试病例实现VMAT自动计划，并使用配对t检验方法比较自动计划与人工计划在剂量学参数上的差异。从表 2可看到，所有的计划都满足临床处方剂量要求。自动计划与人工计划相比，PTV的D99和D95分别高0.45和0.11 Gy(t=-2.74、-2.31，P < 0.05)，两种计划的CI差异无统计学意义(P> 0.05)。自动计划PGTV的D1和HI比人工计划分别高0.6 Gy和0.01(t=-7.05、-6.92，P < 0.05)，D99、D95和CI则差异无统计学意义(P> 0.05)。在危及器官保护方面，相比于人工计划，自动计划的膀胱V30下降2.7 Gy(t=3.37，P < 0.05)，股骨头和Avoidance的V20分别下降8.37和15.95 Gy(t=5.65、11.24，P < 0.05)，并且膀胱、股骨头、Avoidance的平均剂量分别降低了1.91、4.01和3.88 Gy(t=9.29、2.80、10.23，P < 0.05)。

表 2 直肠癌患者VMAT自动计划与人工计划的剂量学参数比较(x±s) Table 2 Dosimetry comparison of automatic and manual VMAT plans for rectal cancer patients(x±s)

3、自动计划时间

20例测试病例的自动计划平均时间为(71.82±25.48)min，其中包括危及器官剂量预测平均时间20 s。自动计划的PBAIO算法平均迭代次数为9次，单次迭代平均时间为(7.48±0.95)min。

讨论

本研究联合剂量预测模型和自主设计的参数迭代优化算法设计了一种VMAT自动计划方法，并在直肠癌病例集中验证了该方法的可行性。基于深度学习的自动计划方法对训练数据集的质量要求很高，且不具备提升计划质量的能力，但该方法效率高，能基于训练数据集快速生成类似的计划[5, 10]；而基于迭代优化的自动计划方法能自主探索优质计划，但初始计划参数难以确定，往往基于固定的模板，导致初始寻优过程会产生部分低效的探索[14-15]。本研究提出的自动计划结合了两种方法的优势，使用剂量预测模型快速生成较优的计划优化参数，从而减少自动计划的迭代寻优次数，提升自动计划效率，且自动计划的结果并不依赖于训练数据集的计划质量。

深度学习方法在三维剂量预测分布研究中具有可观的效果[5-7, 9-10, 16-18]，但仅能预测剂量衰减的趋势，难以精细预测剂量分布信息，在低剂量区域剂量预测误差较大[7, 17]。本研究通过定制损失函数将全剂量分布预测任务简化为危及器官剂量预测任务，相比于Song等[7]和Xia等[19]的预测结果，将模型注意力转移至危及器官有助于提高危及器官关键DVH预测值的准确性(IOPs的预测值与参考值无统计学差异)。危及器官剂量预测模块对自动计划的贡献在于利用深度学习预测具备个体化差异的IOPs以减少OPs调整的迭代次数，相比于基于固定优化参数模板的自动计划[8](平均迭代次数为45次)，本研究自动计划的平均迭代次数减少至9次。对于IOPs的设置，靶区的最优剂量可参考处方剂量设置为固定值，但危及器官的最优剂量无法明确，因此PBAIO算法选择优化靶区权重和危及器官的剂量值，危及器官的权重值设置为表 1中的固定值，这与Yang等[20]的策略一致。Song等[15]和Yang等[20]基于系统内部参数优化目标返回值(optimization objective value，OOV)构建了OPs调整模块，但Eclipse计划系统内的OOV参数定义与之不同，不适用于PBAIO算法，因此算法定义了$Diff_{_{{I_k}}}^{^i}$指标取代该参数功能，并且其中定义的$CRR_{_{{I_k}}}^{^i}$指标可降低模型对初始调整幅度(AIk)设置的敏感度，当模型设置较大的AIk时，初始迭代具备较大的调整步幅，若达到制衡状态，通过$CRR_{_{{I_k}}}^{^i}$主导调节$M_{_{{I_k}}}^{^i}$使之快速衰减，以此减少模型迭代次数。

自动计划与参考人工计划的量化评估结果表明，对于靶区的剂量分布，自动计划与人工计划总体差异较小，且在临床可接受的范围内。在保护危及器官方面，自动计划在危及器官的重要剂量学参数指标上能保证与人工计划相当甚至更优，这揭示了自动计划具备提高计划质量的潜力，归因于自动计划设计没有时间和精力的限制，相比于人工计划，自动计划可在PBAIO算法的引导下探索更多的参数组合。

20例测试数据的自动计划平均时间为(71.49± 25.48)min，其中Eclipse计划系统的VMAT计划内部优化占用了大部分时间，但该自动计划全自动生成，无需人工干预，可不间断地使用计划系统并行处理多个计划，提高计划设计效率和临床资源的利用率。自动计划的局限性在于对不同处方剂量的病例和不同的病种需要重新设计，将在后续的研究中对其通用性进行改进。

利益冲突  所有作者声明不存在利益冲突

志谢 本项研究工作还得到北京市医管局培育计划(PX2019042)资助

作者贡献  刘嘉城负责数据采集分析和代码编写；王翰林、王清莹参与代码编写；姚凯宁、王美娇协助计划评价和论文撰写；岳海振、王若曦、杜乙指导代码编写和论文修改；吴昊负责方法学设计和指导研究

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