2021, Vol. 41
2. 南京医科大学附属常州第二人民医院放疗科 213000
2. Department of Radiotherapy, Changzhou No. 2 People's Hospital, Affiliated Hospital of Nanjing Medical University, Changzhou 213003, China
放射治疗是肿瘤治疗最重要的手段之一，其主要机制是辐射引起肿瘤细胞DNA单链断裂(single-strand breaks，SSB)和双链断裂(double-strand breaks，DSB)，诱导肿瘤细胞的凋亡或死亡，而DNA损伤的成功修复会直接降低放疗的疗效。聚腺苷二磷酸核糖聚合酶(PARP)是一类存在于真核细胞中的酶，在DNA出现SSB后启动的损伤修复中发挥关键作用。PARP抑制剂是一类抑制PARP酶活性的小分子药物，主要通过使PARP丧失酶促作用并阻止PARP蛋白从DNA单链损伤位点上脱落(PARP捕获)两种作用，导致SSB的持续存在及复制叉的崩解，促进肿瘤细胞的死亡。目前，临床上已有4种PARP抑制剂获得美国食品药品管理局(Food and Drug Administration，FDA，USA)和(或)欧洲药品管理局(European Medicines Agency，EMA)批准用于多种肿瘤的治疗，分别为奥拉帕利(Olaparib)、鲁卡帕利(Rucaparib)、尼拉帕利(Niraparib)和他拉唑帕利(Talazoparib)，此外，维拉帕利(Veliparib)、帕米帕利(Pamiparib)等也正在临床试验中。
PARP抑制剂通过抑制DNA的损伤修复，可以与放射治疗发挥协同作用，近年来PARP抑制剂联合放射治疗已被用于各种临床前模型和临床试验，取得了显著的成果。本文将阐述PARP抑制剂联合放疗的潜在理论基础，总结近年来PARP抑制剂在肿瘤放射治疗中的临床前和临床研究进展，为临床改善肿瘤辐射抵抗提供一种新的方法。
一、PARP蛋白与PARP抑制剂机体细胞受到各种体内因素和体外环境的影响，导致DNA损伤。为了维护基因组的稳定性，机体形成了复杂的细胞DNA损伤修复机制，不同形式的DNA损伤可通过不同的途径进行修复，这些机制统称为DNA损伤反应(DNA damage response，DDR)。在真核细胞中主要有5种修复途径：碱基切除修复(base excision repair，BER)、同源重组修复(homologous recombination repair，HRR)、非同源末端连接(non-homologous end joining，NHEJ)、核苷酸切除修复(nucleotide excision repair，NER)和错配修复(mismatch repair，MMR)[1]。BER是SSB修复的主要途径，DSB主要由HRR和NHNJ两个途径修复。HRR和BER是高保真的DNA修复方法，可修复受损的原始DNA序列，是修复DNA损伤的最佳途径。而NHEJ是易错的低保真的修复途径，它会直接切除受损的DNA，导致基因组不稳定。
PARP蛋白是一类广泛参与真核细胞DNA复制、转录、修复和细胞死亡等生命活动的酶。PARP家族有17个成员，其中PARP-1在出现SSB时启动的BER中起重要作用，当DNA出现SSB时，PARP-1可以识别SSB并连接到DNA损伤位点，同时发生构象变化激活催化活性[2]，介导招募DNA修复蛋白到DNA损伤处进行修复，随后PARP解离下来并继续介导下一次DNA修复[3-4]。当PARP活性受到抑制时，SSB持续累积，在DNA复制的过程中，SSB转变为DSB。在正常细胞中，DSB可通过HRR途径修复，但对肿瘤细胞，尤其是伴有同源重组功能缺陷(homologous recombination deficiency，HRD)的肿瘤细胞，例如BRCAl/2基因突变的肿瘤细胞，其HRR介导的DSB修复通路受阻，最终导致肿瘤细胞凋亡[5]，这一现象被称为“合成致死”效应。
近年来随着对PARP功能的深入了解，对PARP抑制剂的研究也越来越受到重视。目前认为PARP抑制剂的作用主要包括两方面：一是直接抑制PARP活性，阻断SSB修复，不断累积导致DSB损伤，在HRD的肿瘤细胞中，可以引起合成致死效应；另一个作用机制是PARP捕获[6]，PARP抑制剂可以与PARP-1结合，阻止PARP与DNA的分离，无法进行后续的DNA损伤修复。PARP捕获也是PARP抑制剂在HRR正常细胞中发挥其细胞毒性效应的可能机制[7]，且与直接抑制PARP酶活性相比，PARP捕获具有更大的细胞毒性[8]。目前已有多项临床研究报道了PARP抑制剂与其他治疗联合应用在无HRD肿瘤的治疗中，且取得了成功。例如，在一项PARP抑制剂(BGB-290)与抗PD-1抗体(BGB-A317)联合应用于实体肿瘤患者的IB期研究中[9]，共34例患者接受治疗，有7例患者获得了部分缓解(partial response, PR)，2例患者完全缓解(complete response，CR)，且BRCA1/2野生型和BRCA1/2突变型患者之间的获益比例相似。
二、PARP抑制剂联合放疗的潜在理论基础PARP抑制剂对化疗的增敏作用在临床实践中已初步得到了验证，并获得了较好的临床疗效。此外，有研究表明，PARP抑制剂对放疗也有一定的增敏作用，其机制尚不明确，主要有以下几个观点。
1、分子水平——DSB的积累DNA是引起一系列放射生物学效应(包括细胞死亡、突变和致癌作用)的关键靶点，完整的DNA出现SSB后，很容易以对侧的互补链为模板进行损伤修复；而DSB可使染色体折成两段，无法继续复制，因此，DSB被认为是电离辐射在染色体上的最关键损伤[10]。DNA的损伤修复是导致肿瘤细胞辐射抵抗的最主要原因之一，PARP抑制剂会抑制辐射引起的SSB修复，导致肿瘤细胞中未修复的SSB转变为DSB，致使DNA的DSB损伤进一步累积，难以成功修复，促进肿瘤细胞死亡，这是PARP抑制剂的第一个也是最主要的放射增敏作用[11]。
2、细胞水平——对细胞周期的影响细胞周期中不同时象细胞的辐射敏感性是不同的，M期细胞或接近M期的细胞是辐射最敏感的细胞，G2期细胞通常较敏感，其敏感性与M期的细胞相似，晚S期细胞通常具有较大的放射抗拒性。PARP抑制剂可以将肿瘤细胞阻滞在放射敏感的G2/M期，与放疗发挥协同作用[12]。此外，PARP抑制剂也在S期中发挥放射增敏作用，在Dungey等[13]对胶质母细胞瘤细胞的放射敏感性的研究中发现，与G1(SER50=1.27)或G2(SER50=1.33)期富集细胞群体相比，PARP抑制剂对S期(SER50=1.60)的胶质母细胞瘤放射增敏作用最为显著。
3、组织水平——对肿瘤微环境的影响细胞对电离辐射的效应强烈地依赖于氧的存在，大多数实体瘤会产生乏氧区域，局部乏氧作为一个重要的肿瘤微环境特征，被认为是导致肿瘤放疗抵抗的主要因素。PARP抑制剂联合放疗有助于改善缺氧诱导的辐射抵抗。一方面，如奥拉帕利等PARP抑制剂可以使血管扩张，增加肿瘤灌注，这有效地改善了肿瘤中缺氧、抗辐射的部分，使肿瘤对辐射更加敏感[14]。另一方面，即使没有任何脉管系统的改善，PARP抑制剂在低氧细胞中也表现出放射增敏作用[15]，可能是由于缺氧通过突变表型效应产生遗传不稳定性，突变表型效应与HRR所涉及的蛋白质转录减少有关，使“合成致死”可能与辐射发挥协同作用[16]。
三、PARP抑制剂联合放疗的临床研究进展PARP抑制剂已在多个大型Ⅲ期临床试验中展示出了其独特的抗肿瘤作用，已被FDA批准临床用于BRCA突变的卵巢癌、乳腺癌和前列腺癌等的治疗。此外，许多临床前数据表明，PARP抑制剂可增加肿瘤细胞的放射敏感性，且PARP抑制剂联合放疗的临床试验目前也陆续报道。
1、临床前研究早在2004年，Chalmers等[17]的研究就证实了PARP抑制剂可增强胶质瘤细胞的放射敏感性，该团队还发现PARP抑制剂的放射增敏程度可能取决于照射时肿瘤细胞周期的分布。同年，Calabrese等[18]发现辐射联合PARP抑制剂可显著降低结直肠癌细胞的存活率，在裸鼠移植瘤模型中，与注射生理盐水的对照组相比，单独使用PARP抑制剂(AG14361)腹腔注射不会影响肿瘤生长，但在注射PARP抑制剂30 min后进行2 Gy的X射线局部照射，小鼠的肿瘤生长延迟了37 d，而单独局部照射的肿瘤生长延迟仅为19 d，且联合治疗的小鼠并没有出现明显的不良反应。
此后，针对PARP抑制剂放射增敏作用的研究也越来越受到重视。Zhan等[19]比较了PARP抑制剂(AZD2281)在常氧和乏氧条件下对于食管癌细胞放射敏感性的影响，结果表明，相比于常氧，在乏氧条件下，AZD2281可大大增加放疗引起的细胞凋亡，其机制可能是乏氧条件下HRR途径受阻，辐射联合PARP抑制剂可造成合成致死。Tuli等[20]利用小鼠前列腺原位移植瘤模型，证实了PARP抑制剂(ABT-888)联合放疗可使肿瘤生长延迟39 d，而ABT-888单独处理组和单放疗组分别使肿瘤生长延迟了8和30 d，并且联合组小鼠60 d存活率为40%，ABT-888单独处理组和单放疗组小鼠60 d存活率均为0；且放疗后PARP活性大大增加，联合应用PARP抑制剂后PARP失活，DNA损伤增加。
随着对PARP抑制剂放射增敏研究的不断深入，有研究发现即便在HRR正常的肿瘤中，PARP抑制剂也具有放射增敏作用。Feng等[21]的研究表明，PARP抑制剂提高了乳腺癌细胞的放射敏感性，且与BRCA1突变状态无关。Bi等[22]在高级别浆液性卵巢癌(high-grade serous ovarian carcinomas，HGSOC)的体外研究发现，PARP抑制剂(奥拉帕利)对BRCA1正常和BRCA1突变的HGSOC细胞株均有放射增敏作用，但与BRCA1正常细胞相比，奥拉帕利对BRCA1突变的HGSOC细胞放射增敏作用更强。在胆管细胞癌、黑色素瘤、头颈鳞癌、软组织肉瘤等的基础研究也同样发现，PARP抑制剂作为放射增敏剂具有潜在的应用价值，且不局限于HRD肿瘤。其作用包括抑制肿瘤细胞增殖，降低细胞克隆的形成，增加细胞G2 / M期的阻滞，增加DNA双链断裂，改善乏氧细胞的辐射抵抗，延缓肿瘤生长和提高小鼠存活率等[23-26]。
目前，PARP抑制剂在HRR正常的肿瘤中发挥放射增敏作用的机制尚不明确，多项研究正在积极探索中。Laird等[27]使用两种不同的PARP抑制剂，发现在具有相同酶抑制作用的浓度下，维利帕尼没有放射增敏作用，相反，他拉唑帕尼有明显的放射增敏作用，进一步的研究表明，PARP捕获能力强的抑制剂可以诱导更多DNA双链断裂，以增强肿瘤细胞的放射敏感性。
2、临床研究基于临床前研究取得的显著研究成果，PARP抑制剂联合放疗的临床探究也在逐步开展，相关研究报道虽较少见，但结果展现出一个良好的趋势。2018年由科罗拉多大学为主的多中心团队发表了一项Ⅰ期临床研究结果，该研究评估了PARP抑制剂(奥拉帕利)与西妥昔单抗联合放疗应用于头颈鳞癌患者(NCT01758731)[28]，共有16例患者纳入研究，每日口服奥拉帕利(25~ 200 mg，2次/d)，服药后第3天给予西妥昔单抗(初始剂量400 mg/m2)，随后(5~7 d后)接受放射治疗(69.3 Gy/ 33次)。研究结果显示患者两年总生存(overall survival，OS)率、无进展生存(Progression-Free Survival, PFS)率和局部控制率分别为72%、63%和72%；最常见的与治疗相关的3~4级不良反应是放射性皮炎和黏膜炎，发生率分别为38%和69%。最大耐受剂量(maximum tolerated dose，MTD)被确定为50 mg 2次/d，该研究结果提示联合治疗可使总生存获益，证明PARP抑制剂联合放疗的有效性和安全性。
2019年西达赛奈医疗中心发表了一项临床研究结果，该研究以局部晚期胰腺癌患者为研究对象，进行了维利帕尼与吉西他滨联合放疗的Ⅰ期临床试验(NCT01908478)[29]，共30例患者纳入研究。患者每周接受吉西他滨(1 000 mg/m2)静脉注射，同时进行IMRT(36 Gy/15次)和维利帕尼(起始剂量20 mg，2次/d)的治疗，持续3周。30例患者中位无进展生存期(median progression-free survival，mPFS)和中位总生存期(median overall survival，mOS)分别为9.8个月(95% CI: 8.4~18.6)和14.6个月(95% CI: 11.6~21.8)。DDR通路基因突变和DDR正常患者的中位OS分别为19个月(95% CI: 6.2~27.2)和14个月(95% CI: 10.0~21.8)。另外，结果显示较高的PARP3水平(P=0.048)和较低水平的RBX1(P=0.030)与改善患者OS相关。治疗过程中≥3级的不良反应主要包括淋巴细胞减少和贫血，最常见的不良反应为胃肠道反应、血液学毒性和疲劳。在该研究中，维利帕尼与放疗的联合治疗显示出临床获益，且没有增加药物毒性，同时初步探索了可能预测患者预后的生物学标志物。
马里兰大学医学院进行了一项评价维利帕尼联合全脑放疗(whole brain radiation therapy，WBRT)治疗脑转移患者的Ⅰ期研究(NCT00649207)[30]，该研究共入组81例患者(中位年龄58岁)。其中，原发肿瘤类型主要为非小细胞肺癌34例和乳腺癌25例。所有的患者均接受WBRT(30.0 Gy/10次或37.5 Gy/15次)，维利帕尼剂量从10~300 mg，2次/d递增，以评估MTD和RPTD。研究中观察到的与维利帕尼可能相关的3级或4级不良反应主要为疲劳(30%)、恶心(22%)、食欲下降(15%)和呕吐(14%)等。初步疗效结果显示患者中位生存时间NSCLC组和乳腺癌组分别为10.0个月(95% CI：3.9~13.5)和7.7个月(2.8~15.0)。基于以上结果，该团队正在进行一项随机对照的ⅡB期研究。
PARP抑制剂联合放疗的初步研究结果显示这种联合治疗模式安全有效，不但可以提高患者PFS，OS也有显著获益，且没有增加新的不良反应。目前，这种联合治疗的临床研究越来越深入广泛(表 1)。相信未来2~3年，这些研究会为临床提供更多数据。
|
表 1 PARP抑制剂与放射治疗联合的临床研究a Table 1 Clinical study of PARP inhibitor combined with radiotherapya |
综上所述，PARP抑制剂在BRCA突变及铂类敏感复发的卵巢癌的治疗中取得了巨大成功，而PARP抑制剂与放疗的联合应用正刚刚起步，尽管初步的临床试验数据令人鼓舞，但仍存在许多问题需要进一步研究。首先，药物长期使用的安全性及疗效问题尚未完全明确。Alotaibi等[31]研究发现，联合治疗仅促进了肿瘤组织的生长停滞，而没有促进肿瘤细胞的死亡，因此需要进一步观察这种联合治疗方案是否对改善长期生存有效。另外，对高度增殖的非肿瘤组织，如黏膜或骨髓，PARP抑制剂的作用尚不清楚。有研究发现PARP抑制剂增加了骨髓异常增生或急性髓系白血病发生的风险[32]。其次，未来仍需更多的临床试验在PARP抑制剂联合放疗的最佳剂量、最佳用药时间窗以及不良反应防治等方面进行深入研究。最后，为了筛选出这种联合治疗模式的获益患者，迫切需要寻找出可靠的可预测患者疗效的生物标志物，以施行个体化的精准治疗。例如，在参与同源重组修复通路的众多基因中，除了BRCA1/ 2突变，其他如ATM、ATR、PALB和FANC等基因的状态是否可以预测PARP抑制剂的疗效，等，相信随着研究的不断深入，这种联合治疗模式能够展现出更加突出的治疗效果。
利益冲突 所有作者宣称没有任何利益冲突，未接受任何不当的职务或财务利益
志谢 本研究还接受常州市高层次卫生人才项目(2016C2BJ007)和2020常州市卫健委重大科技项目(ZD202017)的资助
作者贡献声明 赵福臻负责撰写文章；胡莉钧负责文献收集；于静萍负责最终修改
| [1] |
Anand SK, Sharma A, Singh N, et al. Entrenching role of cell cycle checkpoints and autophagy for maintenance of genomic integrity[J]. DNA Repair(Amst), 2020, 86: 102748. DOI:10.1016/j.dnarep.2019.102748 |
| [2] |
Wang L, Liang C, Li F, et al. PARP1 in carcinomas and PARP1 inhibitors as antineoplastic drugs[J]. Int J Mol Sci, 2017, 18(10): 2111. DOI:10.3390/ijms18102111 |
| [3] |
Lord CJ, Ashworth A. PARP inhibitors: Synthetic lethality in the clinic[J]. Science, 2017, 355(6330): 1152-1158. DOI:10.1126/science.aam7344 |
| [4] |
Pilie PG, Gay CM, Byers LA, et al. PARP inhibitors: extending benefit beyond BRCA-Mutant cancers[J]. Clin Cancer Res, 2019, 25(13): 3759-3771. DOI:10.1158/1078-0432.CCR-18-0968 |
| [5] |
Boussios S, Karathanasi A, Cooke D, et al. PARP inhibitors in ovarian cancer: the route to "Ithaca"[J]. Diagnostics (Basel), 2019, 9(2): 55. DOI:10.3390/diagnostics9020055 |
| [6] |
Taylor KN, Eskander RN. PARP inhibitors in epithelial ovarian cancer[J]. Recent Pat Anticancer Drug Discov, 2018, 13(2): 145-158. DOI:10.2174/1574892813666171204094822 |
| [7] |
Murai J. Targeting DNA repair and replication stress in the treatment of ovarian cancer[J]. Int J Clin Oncol, 2017, 22(4): 619-628. DOI:10.1007/s10147-017-1145-7 |
| [8] |
Thomas A, Murai J, Pommier Y. The evolving landscape of predictive biomarkers of response to PARP inhibitors[J]. J Clin Invest, 2018, 128(5): 1727-1730. DOI:10.1172/JCI120388 |
| [9] |
Friedlander M, Meniawy T, Markman B, et al. Pamiparib in combination with tislelizumab in patients with advanced solid tumours: results from the dose-escalation stage of a multicentre, open-label, phase 1a/b trial[J]. Lancet Oncol, 2019, 20(9): 1306-1315. DOI:10.1016/S1470-2045(19)30396-1 |
| [10] |
Soni A, Li F, Wang Y, et al. Inhibition of parp1 by BMN673 effectively sensitizes cells to radiotherapy by upsetting the balance of repair pathways processing DNA double-strand breaks[J]. Mol Cancer Ther, 2018, 17(10): 2206-2216. DOI:10.1158/1535-7163.MCT-17-0836 |
| [11] |
Lesueur P, Chevalier F, Austry JB, et al. Poly-(ADP-ribose)-polymerase inhibitors as radiosensitizers: a systematic review of pre-clinical and clinical human studies[J]. Oncotarget, 2017, 8(40): 69105-69124. DOI:10.18632/oncotarget.19079 |
| [12] |
Rae C, Mairs RJ. Evaluation of the radiosensitizing potency of chemotherapeutic agents in prostate cancer cells[J]. Int J Radiat Biol, 2017, 93(2): 194-203. DOI:10.1080/09553002.2017.1231946 |
| [13] |
Dungey FA, Löser DA, Chalmers AJ. Replication-dependent radiosensitization of human glioma cells by inhibition of poly(ADP-Ribose) polymerase: mechanisms and therapeutic potential[J]. Int J Radiat Oncol Biol Phys, 2008, 72(4): 1188-1197. DOI:10.1016/j.ijrobp.2008.07.031 |
| [14] |
Borst GR, Kumareswaran R, Yucel H, et al. Neoadjuvant olaparib targets hypoxia to improve radioresponse in a homologous recombination-proficient breast cancer model[J]. Oncotarget, 2017, 8(50): 87638-87646. DOI:10.18632/oncotarget.20936 |
| [15] |
Jiang Y, Verbiest T, Devery AM, et al. Hypoxia potentiates the radiation-sensitizing effect of olaparib in human non-small cell lung cancer xenografts by contextual synthetic lethality[J]. Int J Radiat Oncol Biol Phys, 2016, 95(2): 772-781. DOI:10.1016/j.ijrobp.2016.01.035 |
| [16] |
Kaplan AR, Glazer PM. Impact of hypoxia on DNA repair and genome integrity[J]. Mutagenesis, 2020, 35(1): 61-68. DOI:10.1093/mutage/gez019 |
| [17] |
Chalmers A, Johnston P, Woodcock M, et al. PARP-1, PARP-2, and the cellular response to low doses of ionizing radiation[J]. Int J Radiat Oncol Biol Phys, 2004, 58(2): 410-419. DOI:10.1016/j.ijrobp.2003.09.053 |
| [18] |
Calabrese CR, Almassy R, Barton S, et al. Anticancer chemosensitization and radiosensitization by the novel poly(ADP-ribose) polymerase-1 inhibitor AG14361[J]. J Natl Cancer Inst, 2004, 96(1): 56-67. DOI:10.1093/jnci/djh005 |
| [19] |
Zhan L, Qin Q, Lu J, et al. Novel poly (ADP-ribose) polymerase inhibitor, AZD2281, enhances radiosensitivity of both normoxic and hypoxic esophageal squamous cancer cells[J]. Dis Esophagus, 2016, 29(3): 215-223. DOI:10.1111/dote.12299 |
| [20] |
Tuli R, Surmak AJ, Reyes J, et al. Radiosensitization of pancreatic cancer cells in vitro and in vivo through poly (ADP-ribose) polymerase inhibition with ABT-888[J]. Transl Oncol, 2014, 7(3): 439-445. DOI:10.1016/j.tranon.2014.04.003 |
| [21] |
Feng FY, Speers C, Liu M, et al. Targeted radiosensitization with PARP1 inhibition: optimization of therapy and identification of biomarkers of response in breast cancer[J]. Breast Cancer Res Treat, 2014, 147(1): 81-94. DOI:10.1007/s10549-014-3085-5 |
| [22] |
Bi Y, Verginadis, I I, Dey S, et al. Radiosensitization by the PARP inhibitor olaparib in BRCA1-proficient and deficient high-grade serous ovarian carcinomas[J]. Gynecol Oncol, 2018, 150(3): 534-544. DOI:10.1016/j.ygyno.2018.07.002 |
| [23] |
Zhu L, Zhu C, Wang X, et al. The combination of icotinib hydrochloride and fluzoparib enhances the radiosensitivity of biliary tract cancer cells[J]. Cancer Manag Res, 2020, 12: 11833-11844. DOI:10.2147/CMAR.S265327 |
| [24] |
Weigert V, Jost T, Hecht M, et al. PARP inhibitors combined with ionizing radiation induce different effects in melanoma cells and healthy fibroblasts[J]. BMC Cancer, 2020, 20(1): 775. DOI:10.1186/s12885-020-07190-9 |
| [25] |
Wang L, Cao J, Wang X, et al. Proton and photon radiosensitization effects of niraparib, a PARP-1/-2 inhibitor, on human head and neck cancer cells[J]. Head Neck, 2020, 42(9): 2244-2256. DOI:10.1002/hed.26155 |
| [26] |
Mangoni M, Sottili M, Salvatore G, et al. Enhancement of soft tissue sarcoma cell radiosensitivity by poly(ADP-ribose) polymerase-1 inhibitors[J]. Radiat Res, 2018, 190(5): 464-472. DOI:10.1667/RR15035.1 |
| [27] |
Laird JH, Lok BH, Ma J, et al. Talazoparib is a potent radiosensitizer in small cell lung cancer cell lines and xenografts[J]. Clin Cancer Res, 2018, 24(20): 5143-5152. DOI:10.1158/1078-0432.CCR-18-0401 |
| [28] |
Karam SD, Reddy K, Blatchford PJ, et al. Final report of a phase I trial of olaparib with cetuximab and radiation for heavy smoker patients with locally advanced head and neck cancer[J]. Clin Cancer Res, 2018, 24(20): 4949-4959. DOI:10.1158/1078-0432.CCR-18-0467 |
| [29] |
Tuli R, Shiao SL, Nissen N, et al. A phase 1 study of veliparib, a PARP-1/2 inhibitor, with gemcitabine and radiotherapy in locally advanced pancreatic cancer[J]. EBioMedicine, 2019, 40: 375-381. DOI:10.1016/j.ebiom.2018.12.060 |
| [30] |
Mehta MP, Wang D, Wang F, et al. Veliparib in combination with whole brain radiation therapy in patients with brain metastases: results of a phase 1 study[J]. J Neurooncol, 2015, 122(2): 409-417. DOI:10.1007/s11060-015-1733-1 |
| [31] |
Alotaibi M, Sharma K, Saleh T, et al. Radiosensitization by PARP inhibition in DNA repair proficient and deficient tumor cells: proliferative recovery in senescent cells[J]. Radiat Res, 2016, 185(3): 229-245. DOI:10.1667/RR14202.1 |
| [32] |
Moore KN, Mirza MR, Matulonis UA. The poly (ADP ribose) polymerase inhibitor niraparib: management of toxicities[J]. Gynecol Oncol, 2018, 149(1): 214-220. DOI:10.1016/j.ygyno.2018.01.011 |