放射治疗是乳腺癌治疗的重要组成部分，术后放疗不仅可以显著降低局部区域复发率(local recurrence rate，LRR)，且可以显著降低患者死亡风险^[1]，而术后辅助系统治疗更是降低肿瘤复发、提高患者生存的重要途经。近年来，术后辅助系统治疗的方式和途径逐渐增多，已基本实现了基于肿瘤复发转移风险进行化疗、内分泌治疗、靶向治疗以及免疫治疗的个体化选择。无论术后放疗还是系统治疗都强调治疗的及时性，合理布局不同治疗方式是需要遵循的原则^[2]，但放疗与化疗、内分泌治疗、靶向治疗的顺序选择仍然存在争议。随着系统治疗新药、新模式的出现，与术后放疗的最佳时序又成为新的待探讨的问题。

一、放疗与术后辅助化疗顺序选择 1、保乳术后放疗时机

保乳手术(breast conserving surgery，BCS)后局部区域放疗减少了LRR，降低了乳腺癌死亡的风险，降低了远处转移(distant metastasis，DM)的风险，术后放疗已成为保乳治疗的重要组成部分^[3]。术后放化疗的根本目的是消除术后残留的癌细胞，因此理论上，BCS后放疗应该在术后尽早进行，以防止残余癌细胞的重新增殖^[4]。对于BCS后符合标准行加速部分乳腺照射(accelerated partial breast irradiation，APBI)的患者来说，由于APBI治疗时间仅需1周，放化疗时间可以依据患者的全身化疗及对化疗的耐受情况灵活掌握。但对BCS后全乳照射(whole breast irradiation，WBI)者而言，远期随访结果显示，同步放化疗患者的2~3度乳房纤维化及乳房挛缩发生率相较于序贯化疗和放疗患者增加约4倍^[4]。因此，对BCS后需行WBI时，目前不提倡同步放化疗。至于放疗延迟对患者LRR及总生存(overall survival, OS)的影响，目前研究报道的结果不一致。一项SEER数据库的大宗病例分析显示，放疗延迟会降低患者的LRR及OS^[5]。但部分回顾性及单中心的研究分析结果显示，放疗延迟对BCS患者的LRR/OS/无进展生存(progression-free survival, PFS)无显著影响^[6-8]。数据结果的不统一性不除外由患者分期、治疗方式、人群异质性以及研究随访时间及分组的差异性导致。因此，可能需要根据患者不同临床病理学基本特征，进行早期乳腺癌BCS后放疗的时机选择。

1、导管原位癌(ductal carcinoma in situ，DCIS)患者

BCS后放疗可降低DCIS患者约50%的同侧乳腺肿瘤复发(ipsilateral breast tumor recurrence，IBTR)的风险，而其中10%的IBTR降低将直接转换为患者的生存获益^[9]。虽然DCIS无需化疗，无需纠结于放化疗顺序问题，但仍存在放疗早晚的时机选择问题。Gold等^[10]通过对SEER数据库的分析发现，DCIS患者术后≥12周放疗与乳房不良事件的发生相关。在剔除放疗剂量不足的患者，并将年龄、切缘、放疗总剂量等因素纳入分析，Shurell等^[11]发现，术后>12周后开始放疗的患者，其IBTR风险是术后8周内开始放疗患者的1.9倍。因此，不论采取何种放疗技术，应当避免DCIS患者延迟放疗，建议在BCS后12周内开始。

2、浸润性导管癌(invasive ductal carcinoma，IDC)保乳术后无需化疗患者

部分早期低危IDC术后不需行全身化疗，2003年加拿大临床实践指南建议，无化疗患者的术后放疗最佳等待时间为8~12周^[12]。后期的研究结果将放疗间隔的安全期进一步延长，Cèfaro等^[6]的回顾性研究显示，术后16周内开始放疗者LRR为6.1%，≥16周者LRR为4.9%。经多因素调整后，发现手术放疗间隔与LRR并无相关性。为避免小样本及较短随访时间的偏差，3项大样本回顾性研究均证明放疗与手术间隔大于20周患者的10年局部无复发生存(local recurrence-free survival, LRFS)、无远处转移生存(distant metastases-free survival, DMFS)、乳腺癌特异性生存率(breast cancer-specific survival, BCSS)均低于4~8周至20周内放疗的患者，而术后≤20周开始放疗的组别之间的结果差异无统计学意义^{[7, 13-14]}。相较于年轻乳腺癌患者，老年患者具有更有利的生物学特征，LRR和DM风险较低，可以根据老年患者的个人特征评估复发风险以减少或者加强辅助治疗。≥65岁(0~Ⅱ期)患者，术后6周后开始放疗与LRR增加相关^[15]。因此，对BCS后老年乳腺癌患者来讲，建议在术后尽早开始放疗。

3、IDC保乳术后需要化疗的患者

对于淋巴结阴性的乳腺癌患者，钟秋子和李晔雄^[16]进行的回顾性研究表明，术后先放疗组和先化疗组之间的OS以及无病生存(disease-free survival, DFS)差异无统计学意义(OS：98.6% vs.96.4%，DFS：92.7% vs.93.2%)。同样地，一项前瞻性研究显示，手术放疗间隔0~45 d、46~56 d、57~112 d组患者15年DMFS分别为79.8%、88.5%和80%，进一步验证了淋巴结阴性患者术后放疗延迟与生存下降无显著相关性^[17]。淋巴结阳性率与乳腺癌患者的LRR增加显著相关^[18]。Benchalal等^[19]发现淋巴结阳性患者LRR增加与放疗时机无关，但该研究并未对入组患者特征(分期和淋巴结数目)进行严格控制，且放疗计划、化疗方案不同，随访时间长短不一。为进一步降低人群异质性及混杂因素的影响，统一患者的化疗方案后，结果再次证明延迟放疗至化疗后，对接受系统全身治疗患者不影响DMFS和OS^{[3, 8, 14]}。在不考虑淋巴结数目的前提下，当患者均接受术后辅助4周期阿霉素/环磷酰胺和4周期紫杉类治疗的前提下，BCS后放疗延迟至术后7个月以上并不影响临床疗效^[20]。近期国内的一项研究证实，对于淋巴结阳性的患者放疗时机不会影响OS，但是术后先化疗再放疗会有更好的LRR^[21]。更新国际乳腺癌研究组试验Ⅵ (1 475例绝经前/围绝经期淋巴结阳性乳腺癌患者)及国际乳腺癌研究组试验Ⅶ(1 212例淋巴结阳性的绝经后乳腺癌患者)，这2项研究中位随访16年的随机临床试验报告结果显示，延迟放疗至完成标准化疗后是合理的^[22]。因此，淋巴结阳性患者建议完成系统化疗后再行放疗，并进一步依据病理分子分型完成后续的系统治疗。

BCS后切缘阳性或者近端阳性的患者如果因个人因素或者扩大切除术后的不利影响不能接受进一步手术，则IBTR率随着辅助治疗的增加随之下降^[23]。一项随机对照研究将患者分为术后先化疗组和先放疗组，两组患者随访结果(IBTR，对侧乳腺癌，或DM、LRFS及OS)整体差异无统计学意义。但亚组分析结果显示，切缘阳性患者先化疗组和先放疗组LRR分别为23%和20%，近端阳性组LRR差异两组高达28%(32%和4%)^[8]。在明确了术后同步放化疗对于手术切缘阳性的高复发风险患者是安全有效的基础上，Vujovic等^[23]发现，手术切缘阳性或者近端切缘阳性患者放疗延迟至8周后开始会增加LRR(17.4% vs. 28.0%)。因此，无法进一步手术的切缘阳性或近端阳性的患者应尽早介入放疗以降低LRR。

2、改良根治术后放疗时机

乳房切除术(modified radical mastectomy, MRM)后放疗将LRR降低了50%~75%^[24]，美国国家综合癌症网络(NCCN)推荐根治术后先化疗后放疗，但术后患者切缘、病理分级、化疗方案等存在一定的差异。Piroth等^[25]将MRM后Ⅲ期患者分为序贯化疗-放疗组、化疗-放疗-化疗组以及同步放化疗组，结果表明，放化疗顺序的变化对OS(P=0.2)和无病生存(disease-free survival，DFS)(P=0.4)没有独立影响。Ael-H等^[26]将研究人群扩大到Ⅱ~Ⅲ期，发现先化疗组(第1组)、化疗-放疗-化疗组(第2组)、先放疗组(第3组)的5年DFS分别为79.7%、70.5%和55.6%，OS分别为82.5%、74.9%和61.6%，但是差异仅在第1、3组之间有统计学意义(P=0.019)。Ael-H等^[26]报道的5年OS和DFS的数据均优于Piroth等^[25]所报道的，主要的原因是前者的研究中大部分(62.5%)入组人群为Ⅱ期患者，而后者的研究入组患者则均为Ⅲ期。尽管Kim等^[27]同样证实了先化疗组、同步组、化疗-放疗-化疗组和先放疗组的5年OS、DFS、LRR差异均无统计学意义，但需要注意的是先放疗组中29%的患者为切缘阳性。对于改良根治术后患者，虽然放化疗顺序不影响LRR、OS及PFS，在临床上为了降低不良反应很少同步放化疗，对于腋窝淋巴结(axillary lymph node, ALN)无转移切缘阴性需放疗者，通常先完成系统化疗再行放疗；对ALN无转移切缘阳性者，建议先放疗后化疗；对ALN转移切缘阴性患者先化疗后放疗；对ALN转移切缘阳性者，建议行化疗-放疗-化疗“三明治”模式治疗。

3、放疗与新辅助化疗后术后强化化疗顺序选择

对于新辅助化疗(neoadjuvant chemotherapy，NAC)后，术后未达病理完全缓解(pathological complete response，pCR)的三阴性乳腺癌(triple negative breast cancer，TNBC)患者，NCCN指南推荐卡培他滨维持强化化疗，即CREATE-X治疗。基于TNBC患者NAC后术后强化治疗理念的加深，术后放疗同步卡培他滨化疗研究逐步增加。在Sherry等^[28]发表的回顾性研究中，卡培他滨同步放疗组和仅放疗组的2级或3级放射性皮炎差异均无统计学意义。但需要注意的是，相对于单纯放疗组，同步治疗组放疗计划/剂量/射野等均进行了不同程度的调整。一项Ⅱ期临床试验结果显示，在常规临床放疗剂量前提下，同步卡培他滨与放疗患者≥3级不良反应的比例为24.93%，仅1例出现≥3级的皮肤纤维化^[29]。因此，术前卡培他滨同步放疗是安全、不良反应可控的。术后患者由于手术损伤，胸壁血运及淋巴回流途径发生了改变，且术后基于卡培他滨联合同步放疗的大样本、随机对照研究仍未给出确切的结果，亟待进一步的临床试验的验证。

二、放疗与内分泌治疗顺序选择

选择性雌激素受体拮抗剂(selective estrogen receptor modifiers，SERMs)、芳香化酶抑制剂(aromatase inhibitors，AIs)、卵巢功能抑制剂(ovarian function suppression，OFS)等是乳腺癌术后内分泌治疗的标准药物。目前，指南中针对内分泌药物与放疗的时机并未进行分类描述。

1、SERMs

他莫西芬(TAM)作为SERMs类经典药物，不仅抑制雌激素诱导的细胞增殖，同时诱导了细胞分泌转化生长因子β(TGF-β)，进而增加放射性肺纤维化的风险。前期动物实验发现与TAM同步放疗相比，放疗后应用TAM，其肺纤维化的平均百分比明显下降(36.81% vs. 10.03%)^[30]。但近期的一项Meta分析显示，TAM同步放疗的皮肤、肺不良反应及生存率较序贯治疗的差异无统计学意义^[31]。Harris等^[32]的研究结果显示，同步组与序贯治疗组在乳腺水肿、上肢水肿、肋骨骨折、肺炎以及3年和5年的美容效果方面差异均无统计学意义，而且两组的10年LRR (7% vs. 3%)、OS (86% vs. 81%)、无复发生存(76% vs. 85%)的差异均无统计学意义。因此不同于临床前研究，长期的随访结果显示，术后TAM同步放疗的安全性和有效性与序贯治疗无差异，且与风险因素和手术方式无关。

对于高复发风险的绝经前女性患者，TAM联合OFS提高了DFS(联合使用vs.单用TAM的5年DFS：82.5% vs. 78%)，OFS的加入改善了绝经前患者的预后^[33]。该试验后续研究了TAM+OFS与化疗的治疗顺序对疗效的影响，但是关于放疗时机并未进行评估^[34]。应用TAM+OFS者放疗的最佳介入时机还有待进一步的临床试验进行验证。

2、AIs

临床前模型显示，在体外AIs具备乳腺癌细胞放射增敏作用，联合使用会提高放疗的疗效。一项回顾性研究显示放疗同步或序贯阿那曲唑治疗，2级或3级急性放射性皮炎以及延迟性乳腺纤维化发生的差异均无统计学意义^[35]。同样地，一项Ⅱ期随机临床试验显示，放疗序贯来曲唑组和同步组的急性和延迟性皮肤不良反应及肺纤维化无明显差异，且两组的局部控制、DFS或OS也无差异。Ishitobi等^[36]关于放疗时序的临床研究可以确定，AIs与放疗同步治疗不会增加急性或晚期不良反应的发生概率，不同的治疗时序不会影响生存和肿瘤的局部控制。因此，术后放疗同步AIs或者序贯治疗均可以安全地使用。

三、放疗与靶向治疗顺序选择

HER-2是乳腺癌重要的预后指标，在20%~25%的侵袭性乳腺癌中过表达^[37]。抗HER-2药物最常见的不良反应是心脏不良反应，主要表现为左室射血分数(left ventricular ejection fraction，LVEF)下降及左心室功能不全。因此，同步抗HER-2药物治疗联合放疗，心脏不良反应叠加，须进一步明确靶向治疗与放疗的顺序在保证疗效前提下不良反应可耐受。

1、曲妥珠单抗

关于放疗同步曲妥珠单抗治疗的有效性，研究显示两者同步治疗可提高患者的pCR率^[38]。同步治疗的不良反应方面，Yavas等^[39]的动物实验结果表明，曲妥珠单抗对心血管结构的影响与放疗时机无关，无论是同步还是序贯治疗均不会增加心脏不良反应。一项Ⅲ期临床试验中，48.2%的患者进行同步治疗，在经过3年的中位随访后，不使用曲妥珠单抗组心脏事件的发生率为0.2%，同步组为1.7%，序贯组为2.7%^[40]。该前瞻性研究证实，曲妥珠单抗与常规放疗同步应用并不会增加心脏不良事件发生率。更换放疗分割模式，Bonzano等^[41]对52例患者接受不同大分割放疗方案(46、39、35 Gy)患者同时接受曲妥珠单抗时心脏的安全性进行了分析，发现不论何种分割剂量，曲妥珠单抗与全乳大分割放疗联合使用是安全的，不同方案间患者的LVEF的变化无差异。一项回顾性队列研究显示，其中位随访时间为21.44个月，全乳腺大分割放疗同时使用曲妥珠单抗和帕妥珠单抗与不使用曲妥珠单抗的患者相比，两组1~2级急性和晚期皮肤反应、良好的美容结果两组均无差异，且无肿瘤复发^[42]。因此，只要患者治疗前心功能无异常，曲妥珠单抗可以与放疗同时使用，且与患者的分割剂量(常规剂量或大分割)及放疗模式(同步或序贯)无关。

2、曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗双靶治疗

帕妥珠单抗和曲妥珠单抗联合可使具有高复发风险的HER2阳性乳腺癌患者复发和死亡风险降低^[43]。一项入组了23例患者的回顾性研究显示，放疗同步双靶治疗后仅1例患者出现LVEF＜50%的下降，2例患者出现Ⅰ级放射性肺炎，12例患者出现≤3度急性皮肤反应^[44]。尽管目前回顾性及前瞻性临床试验均表明，双靶向治疗同步放疗时心脏事件、皮肤等不良反应的发生率与曲妥珠单抗同步放疗相当，且患者的耐受性良好^[45]。但双靶同步放疗开展的临床试验较少并且随访时间短，仍需更长时间的随访以及更大范围的研究来证实同步治疗的效果以及患者耐受性。

3、小分子酪氨酸激酶抑制剂

拉帕替尼与吡咯替尼作为临床中应用的新型小分子酪氨酸激酶抑制剂(TKI)，可以增加辐射诱导的细胞死亡^[46]。Kimple等^[47]评估了19例患者拉帕替尼与乳腺放疗同步治疗的安全性和不良反应。其中10例患者得到了有效控制，7例患者为疾病稳定状态，2例患者疾病进展，所有患者均未出现心功能障碍、皮炎和胃肠道反应等，不良反应耐受性良好。虽然该研究表明，拉帕替尼同步放疗的有效率和耐受性可以接受，但是入组患者较少。目前仅有研究表明，吡咯替尼使HER-2阳性的食管癌细胞对放疗敏感^[46]，但仍未发现有专门的研究证实，吡咯替尼联合乳腺癌术后局部区域放疗，以及放疗的不同时机对患者的影响。

4、T-DM1

国际多中心Ⅲ期临床研究KATHERINE研究证实曲妥珠单抗方案新辅助治疗后未达病理完全缓解(non-pCR)的HER-2阳性患者后续接受14个周期T-DM1治疗与接受14周期曲妥珠单抗治疗相比，T-DM1治疗组的无浸润性疾病生存(invasive disease-free survival, iDFS)率较对照组绝对提升11.3%，复发或死亡风险相对下降50%^[48]。这些结果充分证实前期经过单靶或双靶新辅助治疗的non-pCR的HER-2阳性患者，后续使用抗体偶联药物T-DM1更好地改善患者的iDFS同时会进一步降低LRR/转移风险。因此，后期经过单靶或双靶新辅助治疗non-pCR患者，后续使用T-DM1同样会遇到药物与放疗同步还是序贯的问题。Zolcsák等^[49]回顾性地将接受NAC的14例BCS后患者纳入研究，经过18周的中位随访之后，证实BCS后患者同时接受T-DM1靶向治疗和乳腺局部区域放疗后，其在早期心脏、皮肤不良反应、放射性食管炎等方面的耐受性是良好的。但该研究的随访时间较短，并且入组患者比较少，因此进一步大样本的前瞻性研究是必要的。

四、结语

乳腺癌术后放疗与全身辅助治疗的合理布局，既增加局部区域肿瘤控制又提高患者生存，需要明确术后放疗时机选择以优化治疗，但综合目前已有的指南和研究结果，术后放疗与全身辅助治疗的结合方式既有明确的也有不明确的。涵盖改良根治术后及BCS后患者的回顾性分析结果显示，除激素受体阳性并接受乳房切除术的患者外，术后的放疗与手术间隔时间与生存结果没有显著相关性。在激素受体阳性患者中，术后的放疗与手术间隔时间>12周是不良BCSS和OS的独立预测因素。就放疗与化疗结合而言，在遵循NCCN指南的同时，对无需术后化疗的切缘阳性BCS患者，应术后尽早开始放疗；对需要化疗的切缘阳性保乳患者，虽然需要基于复发与远处转移风险权衡放化疗顺序，但应争取术后尽早开始放疗。就目前的证据而言，经典的内分泌药物SERMs与AIs同步放疗得到普遍认可。HER-2靶向药物中，曲妥珠单抗单靶治疗同步放疗的安全性是被普遍认可的，曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗双靶治疗同步放疗的安全性、小分子TKI同步放疗以及T-DM1靶向治疗同步放疗的安全性，有待更多的证据。

利益冲突  无

志谢 感谢泰山学者基金(ts 20190982)对本研究的自助

作者贡献声明  杨成林负责文献检索、资料整理和论文撰写；李建彬、王玮负责论文审阅