2021, Vol. 41
2. 安徽中医药大学中西医结合学院, 合肥 230012
2. Anhui University of Traditional Chinese Medicine, Hefei 230012, China
由于吸收剂量无法预测生物效应[1]，因此需要辅助量，如辐射品质因子或相对生物效应(RBE)以说明粒子属性对生物效应的影响。当被应用到微观体积时，这些宏观剂量测量的量变得毫无意义，这是因为缺乏能量沉积是连续的假设条件。因此提出了微剂量学，即研究对象相当于只有几个微米的这样细胞核靶体积内的空间能量沉积分布情况[2]，通过获取每单位长度所沉积的能量径迹结构来表征电离粒子的辐射品质，定义了传能线密度(LET)、比能等概念。在微剂量学的发展过程中，越来越多的证据表明，径迹结构性质与辐射生物效应相联系的适当靶尺寸应在纳米范围内，而不是在典型的细胞核几个微米的尺寸上。但是在纳米级生物体系中，如果将吸收剂量或传能线密度扩展到DNA分子靶尺寸上，将面临着一系列难以逾越的鸿沟[3]。因此，本文对纳剂量学研究进行说明，重点关注现有测量方法和计算方法，并归纳总结纳剂量学未来发展方向。
一、纳剂量学的定义纳剂量学是微剂量学在纳米领域的自然延伸，最初用于微剂量学的许多概念也适用于纳剂量学，但是随着纳剂量学的深入研究，将纳剂量学赋予新的内容。
根据早期Kellerer和Chmelevsky[4]对微剂量学量概念的介绍和解释，针对直径为微米量级的生物组织区域的剂量测量，建立了微剂量学评价体系，并实现了实验数据与计算结果吻合较好的结论，至少在细胞层次的辐射生物效应得到广泛应用。Goodhead[5]发现，对于大多数生物终点，在LET为100 keV/mm时，放射生物学效应会出现明显的最大值，这相当于(在水中)电离的平均自由程约为2 nm。许多研究成果证实了这样一种看法，即辐射对生物细胞造成损害的开始，主要是源于在DNA作用点或其附近发生的非弹性相互作用[6-7]。这就是现在人们普遍认为，DNA分子是辐射对生物细胞造成损害的关键目标靶点。然而，对于 <1 μm尺度生物组织区域内的微剂量学研究存在着一定的局限性。为了探测亚微米靶体积内生物组织的剂量，在1975年，波兰Pszona[8]研制了一台具有标志性离子径迹计数器探测系统，探测的等效区域可达ϕ0.15 nm×7.6 nm水平，并提出采用电离的离子数目表示带电粒子的电离能力，从此开启了纳剂量学的研究先河，使得辐射生物效应可以推演到DNA水平。
在理论计算方面，虽然已于20世纪80年代定义了许多不同的量来描述辐射能量沉积的微观特征，但当这些相关量被应用于生物效应研究之中时，难于找到这些量与生物效应之间直接的关系[9]。通常，相对生物效应是线能或比能的多值函数，究其原因，如线能和比能这些量并不包含“靶”体积内能量沉积的空间分布信息，并限于直径>0.3 μm的“靶”组织之内平均能量沉积。像DNA分子这样太小尺寸，能量沉积属于随机性事件，属于孤立的和稀疏的能量沉积形式，这无法满足能量沉积是均匀分布的假设条件[10]。因此，对于物质在亚微米级靶尺寸上，将电离的直接测量值转换为剂量学感兴趣的量(如吸收剂量)几乎是不可能的。Brenner和Ward[11]发现，作用在大小为2~3 nm的位点上，由不同辐射品质产生的多个电离簇与双链断裂(DSBs)的产生有很好的相关性，这样的研究成果将推动纳剂量学的进一步发展。
到目前为至，纳剂量学已初步形成了一套完整研究体系，其最终目标是确定一些新的剂量学量，包括电离辐射产生的初始生物效应或生物物理等参数，以表征不同粒子径迹结构在几个纳米水平上靶体积内形成的电离簇分布特征，并把这些具有特征的纳剂量学参数与生物辐射效应联系起来[12]，旨在解释电离产生的自由基造成细胞内关键靶点如DNA单链或双链断裂等，辐射损伤内在物理本质[13]。
为了便于了解纳剂量学在辐射生物效应方面的应用，以下将介绍几个常用的纳剂量学量[2, 14-15]：
1、电离簇数目(ion cluster size，v)定义为一个初级粒子及其包含电子在内次级粒子，在靶体积内产生v个电离对数目。
2、电离簇概率分布[ionisation cluster size distribution，Pν(Q, V)]为了简化起见，当上述的靶体积为V时，并通常选择直径为D的圆柱体，其尺寸与DNA短片段相当。当辐射品质为Q的初级粒子既可以穿过靶体积时，也可以相对于圆柱体的纵轴距离为d的通过靶体积。利用电离后的粒子径迹结构几何特征进行叠加，可得到靶体积内产生ν。用Pν(Q, V)表示在靶体积V内产生电离簇数目为v的概率统计分布。
3、电离簇v=1的概率分布[ionisation cluster size distribution，P1(Q, V)]特别地，当v=1时，P1(Q, V)表示在靶体积产生一个电离对数目的概率，该参数与DNA的SSB形成相关的一个重要纳剂量学量[16]，具有与SSB产额成正比特性[17]。
4、k阶统计矩分布[kth statistical moments of the distribution，Mk(Q, V)]对于电离簇数目为v时，则第k阶统计矩分布计算方法是由v的k次方与电离簇概率分布之积，再累积求和而获得。
5、平均电离簇数目[mean ionisation cluster size，M1(Q, V)]特别地，当k=1时，即k阶统计矩分布可写M1(Q, V)，则表示为平均电离簇数目，即为一阶统计矩分布。
6、累积概率分布[complementary cumulative probability distribution，Fk(Q, V)]当在靶区为V内产生电离簇数目≥k个概率时，对电离簇概率分布累积求和，即获得累积概率分布。
7、v≥2的累积概率分布[F2(Q, V)]特别地，当v≥2时，对电离簇概率分布累积求和得到累积概率分布F2(Q, V)。该参数表示电离簇为2个或2个以上数目的累积概率，这是与DNA的DSB形成相关的一个重要的纳剂量学量[16]，具有与DSB产额成正比特性[17]。
总而言之，辐射对生物细胞的损伤起始于对细胞内遗传物质DNA某一片段的损伤，对于不同品质的辐射粒子，在2~3 nm区域内电离产生的电离簇概率分布，是与DNA单链或双链断裂的产额具有密切相关性，这些相关概念的建立是纳剂量学领域的研究基础。
二、纳剂量学量的测量方法用于测量纳米级的DNA尺度范围内的电离簇，波兰核研究所(SINS)研制出首台收集正离子测量装置，能够测量在工作气体为氮气环境条件下等效尺度为ϕ0.15 nm的α粒子电离簇概率分布[8]，从此开始研究在低压气体环境中探测电离簇的纳剂量学量的测量问题。通过几十年来的研发，已被应用于质子、氦离子、碳离子等粒子的纳剂量学量测量[18]。
以色列魏兹曼科学研究所和意大利国家核物理研究所共同开发的以正离子收集方式纳剂量计具有典型性[15, 19]。电离腔中为低压丙烷气体(压强~ 100 Pa)，当一个初始带电粒子穿过整个电离腔时，在其中通过初级粒子和次级粒子(如δ电子)的相互作用产生了粒子径迹结构。相互作用过程中产生的正离子在电场Ed作用下移向腔体的底部。在敏感体积中产生的离子对有一定几率穿过底部的缝隙，从而进入拥有很强电场中的“真空”环境，通过4个电极的狭缝对离子进行3次加速，最终被离子计数探测。探测的记录过程是通过符合电路来实现的，即离子束入射到电离腔后仍具有一定的动能，并穿过电离腔区，打到触发探测器上进行探测，从而给离子计数开门，实现符合测量。在常规条件下，敏感体积的1 mm丙烷气体等效于~3 nm的如DNA等物质。
与带电粒子相比，γ射线的测量装置比较复杂，为了获得γ射线在靶体积内低气压电离的离子对数目，采用3层结构的孔式二维位置灵敏正离子探测器，在每层板上开有直径为1 mm的576个小孔，且每层板上所加的电压不同，在靶体积内离子对受到电场作用下进行倍增，通过探测正离子以获得电离簇数目，采用符合触发事件的探测器是半导体探测器，其缺点是探测效率较低[20]。
上述介绍的测量方法是通过收集正离子对纳剂量学量的测量，因为电离的离子对是由正离子和电子组成，还有一些研究成果是以收集电子方式对纳剂量学量进行测量的[21-22]，两种方法的主要差异表现在收集电极的设计。
与其他粒子相比，中子测量技术显得很不成熟，中子探测水平也能到达纳米尺度[23]，因此还是沿用微剂量学量的线能谱测量技术，并应用于硼中子俘获治疗(BNCT)和中子-γ射线混合场等微剂量学量监测[24-25]。到目前为至，中子纳剂量学测量方法几乎未见报道，可能的原因在于：如果仍采用符合探测方法，当中子与靶体积的气体相互作用后，一种可能是弹性或非弹性散射，另一种可能是发生中子俘获事件；对于前者的散射中子出射角度可能在360°范围之内，这使得符合探测器探测效率太低，无法通过延长时间的办法来测量；对于后者的中子俘获事件测量，设计的探测系统更加困难，包括要分析生成放射性核素种类、核素特性及符合探测器选型一系列问题。
我国已关注到纳剂量学研究的重要性[1]，并尝试用微通道板和次级电子倍增器组成的探测器，在加速器上搭建了一套实验装置，旨在获得氩离子的纳剂量学量[26]。
综上所述，针对带电粒子在低气压运动径迹接近于直线，采用符合电路的测量方法，可实现对纳剂量学量电离簇的测量。而对不带电粒子，尤其是中子纳剂量学量的测量，虽然分析的尺度已经达到纳米级水平，但仍停留在微剂量学量的测量基础上，对中子纳剂量学量的测量提出了严峻的挑战在于：要提高中子探测器的探测效率，可能要摒弃符合电路的测量方法，基于现有的组织等效探测器设计思路，采用气压更低或靶体积更小的探测器，以获得电离对数目，对入射中子进行归一化处理，有望得到中子引起的纳剂量学量。
三、纳剂量学量的模拟计算蒙特卡罗计算是一种模拟辐射粒子输运有效工具，受纳剂量学需求牵引，从粒子径迹结构出发，通过蒙特卡罗方法计算以获得纳米量级的剂量学量，能够准确地评估细胞的辐射损伤以及辐射生物效应的有效性。在过去30年里，发表与DNA损伤和蒙特卡罗模拟的相关文献接近380篇，显示了放射生物学旺盛的研究需求[27]。
对于在纳米尺度范围内，研究的重点在于能量 <1 keV各种粒子相互作用的输运过程，尤其是解决重粒子产生的大于十几个eV的δ电子反应截面的问题[28]。对于δ电子问题，德国PTB的Grosswendt和Pszona[29]模拟了几个MeV的α粒子在纳米级氮气氛围中粒子径迹，计算时主要涉及如下3个步骤：①确定α粒子连续电离碰撞相互作用点的距离和产生的δ电子。②确定运动中δ电子的能量和方向。③δ电子连续的输运。
对于步骤③，考虑δ电子的电离阈能(又称截止能量)取值为15.58 eV。
用于纳剂量学量计算的软件有PARTRAC、Geant4-DNA和PTra等蒙特卡罗计算程序[30]，并把各种粒子应用到不同介质电离簇概率的分布计算[31]，这些研究为纳剂量学量的分析及探测提供了理论基础。
辐射生物效应关心的是遗传物质的DNA损伤问题，用电离簇概率分布[Pν(Q, V)]不能完全反映DNA损伤状况，还需要搞清楚如纳剂量学量的累积概率分布[F2(Q, V)]值的大小，并用来评价DNA的DSB损伤概率[2]。关于用Pν(Q, V)来预测SSB概率分布[Pν(Q, nSSB)]以及用F2(Q, V)来预测DSB概率分布[Pν(Q, nDSB)]问题，有文献介绍了一些预测方法[32-33]，该方法可获得一个由电离簇到单/双链断裂的转换概率，即属于一种可调节性参数，这不仅依赖于细胞类型、DNA状态(取决于细胞周期)和研究中的生物终点等因素，还依赖于所研究电离概率分布构建的几何模型(大小、形状和材料等)。
基于Geant4-DNA软件和德国PTB开发的PTra软件[30]，以电子为例，介绍纳剂量学量与DNA单/双链断裂的相关性。从该文献给出的电子能量分别为2 keV和200 eV的Pν(Q, V)和Pν(Q，nSSB)计算结果来看，两种软件计算结果具有相同的变化趋势，将以二项分布方法把Pν(Q, V)和Pν(Q，nSSB)结合在一起，用于估算Pν(Q，nSSB)的值，一致性可达11.7%。从文献给出的随电子能量增加F2(Q，V)和Pν(Q，nDSB)计算结果来分析，F2(Q，V)和Pν(Q，nDSB)发生概率最大值分别约为150和200 eV。对于>200 eV的电子，这两种软件的Pν(Q，nDSB)计算结果是十分相似的，二者发生DSB概率与能量依赖性在30%以内；在200 eV之下，Geant4-DNA将预测Pν(Q，nDSB)值稍大，但这与F2(Q，V)的值具有较好的一致性。
为了掌握(宏观)剂量学、微剂量学和纳剂量学三者之间的相关性，de la Fuente Rosales等[34]利用Geant4-DNA软件构建了一个10 μm×10 μm×12 μm水箱，把这个水箱等效为一个细胞，把细胞核设置成为3.085 μm×3.085 μm× 3.085 μm大小的感兴趣区域，其内部构建有染色体和DNA链。通过对质子产生的LET进行模拟计算，获得单位吸收剂量(Gy)和单位碱基对(bp)导致DNA双链断裂的产额(DSBY)，结果显示各种实验与计算结果相差可达2倍的水平，但变化趋势是一致的。此外，基于上述的计算模拟技术，还能够进一步计算相对生物效应(RBE)等物理量[35]。
与其他粒子相比，中子纳剂量学研究有些滞后，虽然在纳米级辐射损伤模拟计算方面已有初步研究成果[36]，但仍缺乏纳剂量学量的计算问题，主要是要解决中子与生物组织(氢、碳、氮和氧)中各种核素如1H(n，γ)2D、12C(n，α0)9B、14N(n，p)14C、16O(n，α) 13C、16O(n，n +α) 12C、16O(n，D) 15N、16O(n，p) 16N等核反应截面对水总截面的贡献份额问题[37]。
我国在纳剂量学量的模拟计算方面，姜晨星[38]开发纳剂量蒙特卡罗程序(NASIC)，并建立了一套用于DNA损伤和修复计算方法，为染色体畸变研究提供了有效分析工具；苏州大学利用Geant4包构建细胞核几何模型，获得了基于带电粒子DNA损伤位点分布[39]。
综上所述，利用蒙特卡罗计算方法以研究纳剂量学问题，这已得到广泛应用，不仅能够对各种不同生物细胞进行结构建模，包括染色体及DNA的结构和大小，而且还可以计算大部分入射粒子的纳剂量学量。经过几十年的发展，归纳起来，未来在纳剂量学方面的研究主要有如下4个方面：
1、粒子与生物组织相互作用的模型蒙特卡罗计算的精度在很大程度上取决于描述粒子在介质中相互作用的物理模型，从而决定反应截面的大小。通常，液态水的相互作用截面被用作生物材料的近似。因为液态水中的相互作用截面不能直接测量，进入液态水中粒子不能只经历单次的相互作用而离开，要进行多次的作用。虽然利用贝特玻恩理论可以对凝聚态材料实现高能粒子的跟踪，但低能粒子与目标分子的相互作用过程更为复杂。比如δ电子，存在各种理论模型来计算电子的弹性散射截面，通用的有康普顿弹性散射模型和卢瑟福弹性散射模型。这种弹性散射对电子在200 eV以下能量区将是主要的相互作用，但在高能粒子的情况下通常被忽略[40]。
2、DNA损伤的模型DNA损伤的物理模型构建是确定DNA损伤的重要参数。在模拟计算过程中，除了要获得经过直接作用后对DNA损伤外，还要考虑发生在水介质的辐照分解间接作用，即随后的辐射诱导自由基的辐射化学过程，从而断定在DNA链上损伤的位置点，并对作用于DNA链上所有位置点进行统计分类，根据单链和双链损伤统计原则以确定SSB和DSB的数量[41-42]。
3、DNA修复的模型当试图模拟诱导的DNA损伤时，必须考虑的一个重要参数是细胞具有自我修复的能力，同时也考虑细胞自我修复的时间问题。建立的DNA修复的模型具有多样性，关键是在于提出的修复模型能否得到实验的检验。比如Taleei和Nikjoo[43]开发了一个数学模型来预测高LET辐射引起损伤的DSB修复动力学，假定细胞处于G1期和S期早期，采用的修复DSBs动力学包括DSB非同源端连接(NHEJ)修复机制、同源重组(HR)和微同源介导的端连接(MMEJ)机制等，并得到了与发表的中国仓鼠细胞和人类真皮成纤维细胞的实验数据一致的计算结果。
4、截止能量粒子截止能量也是纳剂量学计算的重要参数[44]，它是确定粒子在水介质中产生电离对数目或自由基数目的边界条件。当输运粒子动能小于截止能量时，该粒子不能再次电离。现有软件采用的截止能量大约在10 eV，该值的选取通常是由实验作支撑的，对于某些气体和水介质已有实验结果，但对固体介质还是十分匮乏。
四、结语纳剂量学是一项新兴学科，它利用电离簇的大小分布来表征电离粒子的径迹结构及其辐射品质，并进一步表征DNA链损伤程度，未来在辐射防护和辐射治疗等领域具有广泛的应用前景。
在纳剂量学量测量方面，基于密度缩放原理，把低气压等效气体应用于纳米体积内介质(如DNA片段)的测量，以获得电离簇大小分布[2]。现有的纳剂量计探测装置是以收集电离产生的电离对数目为测量对象，这不仅依赖于在宏观敏感体积内所充低压气体的介质种类和气压的大小，还与收集电荷方式和几何结构密切相关[15]。目前研制的纳剂量计还属于原理样机，由于采用高压型的电荷收集系统，难于实现小型化。就测量对象而言，γ射线、质子、氦离子、碳离子等粒子的纳剂量学量测量已经取得了显著成果，但中子的测量研究仍需要深化。
在纳剂量学量计算模拟方面，利用蒙特卡罗模拟液态水中粒子的径迹结构来确定具有生物学相关性的纳剂量学的量，并将作为辐射的放射生物学有效性的测量方法。虽然在模拟的周围环境中以液态水作为替代品，但这项研究表明，它可能会导致对放射生物学的DNA链损伤有效性有过高估计, 在理想情况下，纳剂量学模拟应该是基于DNA及其组成部分的反应总截面数据库为基础的，但这些数据库仍有待实验验证[40]。现有的蒙特卡罗软件是以液态水为研究对象，未来应当考虑在周围环境中以固态形式(如淀粉、糖有机物等介质)存在的纳剂量学量计算问题[45]，这样可应用于辐射育种等非人类物种的辐射损伤领域。
综上所述，纳剂量学是辐射剂量学领域新兴学科，无论是微剂量学基础的尺寸上的一种延伸，还是视作一个独立学科，纳剂量学都因为以DNA尺度的核心事件为研究对象得以更好地反映辐射损伤的本质，必将促进辐射医疗和辐射防护飞速发展。
利益冲突 无
作者贡献声明 李桃生、徐照提出研究选题，采集整理数据，起草论文；李文艺调研整理文献，修改论文；陆婷婷协助数据分析
| [1] |
傅玉川, 李平. 从微剂量学到纳米剂量学——连接放射生物和辐射物理的桥梁[J]. 生物医学工程学杂志, 2014, 31(3): 703-707. Fu YC, Li P. From microdosimetry to nanodosimetry-the link between radiobiology and radiation physics[J]. Biol Med, 2014, 31(3): 703-707. DOI:10.7507/1001-5515.20140131 |
| [2] |
Nettelbeck H, Rabus H. Nanodosimetry: the missing link between radiobiology and radiation physics?[J]. Radiat Meas, 2011, 46(9): 893-897. DOI:10.1016/j.radmeas.2011.03.029 |
| [3] |
Amols HI, Wuu CS, Zaider M. On possible limitations of experimental nanodosimetry[J]. Radiat Prot Dosim, 1990, 31(4): 125-128. DOI:10.1093/oxfordjournals.rpd.a08065 |
| [4] |
Kellerer AM, Chmelevsky D. Concepts of microdosimetry. I. Quantities[J]. Radiat Environ Biophys, 1975, 12(1): 61-69. DOI:10.1007/BF02339810 |
| [5] |
Goodhead DT. Initial events in the cellular effects of ionizing radiations: clustered damage in DNA[J]. Int J Radiat Biol, 1994, 65(1): 7-17. DOI:10.1080/095530094145500211 |
| [6] |
Goodhead DT, Thacker J. Inactivation and mutation of cultured mammalian cells by aluminium characteristic ultrasoft X-rays. I. Properties of aluminium X-rays and preliminary experiments with Chinese hamster cells[J]. Int J Radiat Biol Relat Stud Phys Chem Med, 1977, 31(6): 541-559. DOI:10.1080/09553007714550651 |
| [7] |
Nikjoo H, O'Neill P, Terrissol M, et al. Quantitative modelling of DNA damage using Monte Carlo track structure method[J]. Radiat Environ Biophys, 1999, 38(1): 31-38. DOI:10.1007/s004110050135 |
| [8] |
Pszona S. A track ion counter[C]. Verbania Pallanza, Italy: Fifth Symposium on Microdosimetry, 1975.
|
| [9] |
Goodhead DT. The dosimetry of ionizing radiation[M]. Orlando: Harcourt Brace Jovanovich Publisher, 1987.
|
| [10] |
Goodhead DT. The initial physical damage produced by ionizing radiations[J]. Int J Radiat Biol, 1989, 56(5): 623-634. DOI:10.1080/09553008914551841 |
| [11] |
Brenner DJ, Ward JF. Constraints on energy deposition and target size of multiply damaged sites associated with DNA double-strand breaks[J]. Int J Radiat Biol, 1992, 61(6): 737-748. DOI:10.1080/09553009214551591 |
| [12] |
Rabus H, Nettelbeck H. Nanodosimetry: bridging the gap to radiation biophysics[J]. Radiat Meas, 2011, 46(12): 1522-1528. DOI:10.1016/j.radmeas.2011.02.009 |
| [13] |
Prise KM, Pinto M, Newman HC, et al. A review of studies of ionizing radiation-induced double-strand break clustering[J]. Radiat Res, 2001, 156(5 Pt 2): 572-576. DOI:10.1667/0033-7587(2001)156[0572:arosoi]2.0.co;2 |
| [14] |
Conte V, Selva A, Colautti P, et al. Nanodosimetry: towards a new concept of radiation quality[J]. Radiat Prot Dosimetry, 2018, 180(1-4): 150-156. DOI:10.1093/rpd/ncx175 |
| [15] |
Hilgers G, Bug MU, Gargioni E, et al. Secondary ionisations in a wall-less ion-counting nanodosimeter: quantitative analysis and the effect on the comparison of measured and simulated track structure parameters in nanometric volumes[J]. Eur Phys J D, 2015, 69(10): 1-18. DOI:10.1140/epjd/e2015-60176-6 |
| [16] |
Grosswendt B. Nanodosimetry, from radiation physics to radiation biology[J]. Radiat Prot Dosimetry, 2005, 115(1-4): 1-9. DOI:10.1093/rpd/nci152 |
| [17] |
Bantsar A. Ionization cluster size distributions created by low energy electrons and alpha particles in nanometric track segment in gases[D]. Poland: National Centre for Nuclear Research, 2010.
|
| [18] |
Shchemelinin S, Breskin A, Chechik R, et al. A nanodosimeter based on single ion counting[R]. Geneva: CERN libraries, 1988.
|
| [19] |
Bug MU, Hilgers G, Baek WY, et al. Nanodosimetric characterization of ion beams[J]. Eur Phys J D, 2014, 68(8): 217. DOI:10.1140/epjd/e2014-50015-9 |
| [20] |
Venkatraman P, Sureka CS. Analyze the positive ion detector in terms of thickness[J]. Nucl Instrum Meth Phys, 2019, 450(1): 374-379. DOI:10.1016/j.nimb.2018.09.019 |
| [21] |
Nardo LD, Alkaa A, Khampha C, et al. A detector for track-nanodosimetry[J]. Nucl Instrum Meth A, 2002, 484(1-3): 312-326. DOI:10.1016/S0168-9002(01)01989-1 |
| [22] |
Laczko G, Dangendorf V, Krämer M, et al. High-resolution heavy ion track structure imaging[J]. Nucl Instrum Meth A, 2004, 535(1-2): 216-220. DOI:10.1016/j.nima.2004.07.125 |
| [23] |
Bortot D, Mazzucconi D, Bonfanti M, et al. A novel tepc for microdosimetry at nanometric level: response against different neutron fields[J]. Radiat Prot Dosimetry, 2018, 180(1-4): 172-176. DOI:10.1093/rpd/ncx198 |
| [24] |
Wang CK, Zhang X, Gifford I, et al. Experimental validation of the new nanodosimetry-based cell survival model for mixed neutron and gamma-ray irradiation[J]. Phys Med Biol, 2007, 52(17): N367-N374. DOI:10.1088/0031-9155/52/17/N01 |
| [25] |
Palmans H, Rabus H, Belchior AL, et al. Future development of biologically relevant dosimetry[J]. Br J Radiol, 2015, 88(1045): 20140392. DOI:10.1259/bjr.20140392 |
| [26] |
林业. 辐射生物效应评估中气体探测器关键技术研究[D]. 成都: 成都理工大学, 2018. Lin Y. Research on key technologies for gaseous detectors used in biological effects of radiation[D]. Chengdu: Chengdu Univerisity of Technology, 2018. |
| [27] |
Chatzipapas KP, Papadimitroulas P, Emfietzoglou D, et al. Ionizing radiation and complex DNA damage: quantifying the radiobiological damage using Monte Carlo simulations[J]. Cancers (Basel), 2020, 12(4): 799. DOI:10.3390/cancers12040799 |
| [28] |
Krämer M, Kraft G. Calculations of heavy-ion track structure[J]. Radiat Environ Biophys, 1994, 33(2): 91-109. DOI:10.1007/BF01219334 |
| [29] |
Grosswendt B, Pszona S. The track structure of alpha-particles from the point of view of ionization-cluster formation in "nanometric" volumes of nitrogen[J]. Radiat Environ Biophys, 2002, 41(2): 91-102. DOI:10.1007/s00411-002-0144-9 |
| [30] |
Lazarakis P, Bug MU, Gargioni E, et al. Comparison of nanodosimetric parameters of track structure calculated by the Monte Carlo codes Geant4-DNA and PTra[J]. Phys Med Biol, 2012, 57(5): 1231-1250. DOI:10.1088/0031-9155/57/5/1231 |
| [31] |
Selva A, Conte V, Colautti P. A monte carlo tool for multi-target nanodosimetry[J]. Radiat Prot Dosimetry, 2018, 180(1-4): 182-186. DOI:10.1093/rpd/ncy027 |
| [32] |
Garty G, Schulte R, Shchemelinin S, et al. First attempts at prediction of DNA strand-break yields using nanodosimetric data[J]. Radiat Prot Dosimetry, 2006, 122(1-4): 451-454. DOI:10.1093/rpd/ncl515 |
| [33] |
Garty G, Schulte R, Shchemelinin S, et al. A nanodosimetric model of radiation-induced clustered DNA damage yields[J]. Phys Med Biol, 2010, 55(3): 761-781. DOI:10.1088/0031-9155/55/3/015 |
| [34] |
de la Fuente Rosales L, Incerti S, Francis Z, et al. Accounting for radiation-induced indirect damage on DNA with the Geant 4-DNA code[J]. Phys Med, 2018, 51: 108-116. DOI:10.1016/j.ejmp.2018.06.006 |
| [35] |
Friedrich T, Ilicic K, Greubel C, et al. DNA damage interactions on both nanometer and micrometer scale determine overall cellular damage[J]. Sci Rep, 2018, 8(1): 16063. DOI:10.1038/s41598-018-34323-9 |
| [36] |
Zabihi A, Tello J, Incerti S, et al. Determination of fast neutron RBE using a fully mechanistic computational model[J]. Appl Radiat Isot, 2020, 156: 108952. DOI:10.1016/j.apradiso.2019.108952 |
| [37] |
Zabihi A, Incerti S, Francis Z, et al. Computational approach to determine the relative biological effectiveness of fast neutrons using the Geant4-DNA toolkit and a DNA model from the protein data bank[J]. Physical Review E, 2019, 99(52404): 1-8. DOI:10.1103/Phys.RevE.99.052404 |
| [38] |
姜晨星. 纳剂量学基于原子模型的DNA损伤和修复模型研究[D]. 北京: 清华大学, 2016. Jiang CX. Research on nanodosimetry DNA damage and repair module based on the DNA atomic model[D]. Beijing: Tsinghua University, 2016. |
| [39] |
孙栋. DNA纳剂量学模型影响因素研究[D]. 苏州: 苏州大学, 2014. Sun D. Research of impact factors of nanodosimetric DNA model[D]. Suzhou: Soochow University, 2014. |
| [40] |
Incerti S, Douglass M, Penfold S, et al. Review of Geant4-DNA applications for micro and nanoscale simulations[J]. Phys Med, 2016, 32(10): 1187-1200. DOI:10.1016/j.ejmp.2016.09.007 |
| [41] |
Tello Cajiao JJ, Carante MP, Bernal Rodriguez MA, et al. Proximity effects in chromosome aberration induction by low-LET ionizing radiation[J]. DNA Repair (Amst), 2017, 58: 38-46. DOI:10.1016/j.dnarep.2017.08.007 |
| [42] |
Lampe N, Karamitros M, Breton V, et al. Mechanistic DNA damage simulations in Geant4-DNA part 1:A parameter study in a simplified geometry[J]. Phys Med, 2018, 48: 135-145. DOI:10.1016/j.ejmp.2018.02.011 |
| [43] |
Taleei R, Nikjoo H. Biochemical DSB-repair model for mammalian cells in G1 and early S phases of the cell cycle[J]. Mutat Res, 2013, 756(1-2): 206-212. DOI:10.1016/j.mrgentox.2013.06.004 |
| [44] |
Palmans H, Rabus H, Belchior AL, et al. Future development of biologically relevant dosimetry[J]. Br J Radiol, 2015, 88(1045): 20140392. DOI:10.1259/bjr.20140392 |
| [45] |
Sakata D, Lampe N, Karamitros M, et al. Evaluation of early radiation DNA damage in a fractal cell nucleus model using Geant4-DNA[J]. Phys Med, 2019, 62: 152-157. DOI:10.1016/j.ejmp.2019.04.010 |