2021, Vol. 41
累及阴道的复发妇科肿瘤属于盆腔中央型复发，常见于宫颈癌、子宫内膜癌、外阴癌、阴道癌及卵巢癌。原发肿瘤组织学分型、复发病灶大小、脉管癌栓、淋巴结转移及既往治疗手段是盆腔中央型复发患者的重要预后因素。约80%的宫颈癌患者接受过放疗，根治性手术或放疗后复发的患者5年生存率仅为3.2%~13%[1-2]。宫颈癌放疗后失败模式多为盆腔复发，照射野内复发率为20%~40%[3]。累及阴道的中央型病灶因解剖关系毗邻膀胱、直肠等重要危及器官，手术不能保留器官功能。高选择性盆腔廓清术是放疗后盆腔中央型复发的患者治疗手段之一，术后5年总生存率(overall survival, OS)为20%~60%，手术难度大，术后并发症发生率高。围手术期并发症发生率16%~71%，晚期并发症发生率36%~61%，术中及术后死亡率0~12%[3]。对于复发、转移或持续性宫颈癌患者，以顺铂为基础的化疗，有效率仅20%~30%，OS时间为6~9个月[1]。盆腔照射后的复发患者如果不选择治疗，5年生存率仅1%[4]，积极控制盆腔局部复发病灶或者局部病灶完全缓解可以转化为生存获益[5]。高剂量率192Ir后装组织间插植近距离治疗具有局部高剂量，剂量跌落快的优点，是盆腔照射后中央型复发患者的有效治疗手段之一。
组织间插植因技术操作相对复杂，此项技术开展一定程度受限，相关治疗经验报道较少。通常后装组织间插植多为图像引导的徒手穿刺或依靠平面模板完成治疗过程[6]。本研究利用3D打印个体化模板(3D-printing individual template, 3D-PIT)辅助CT图像引导下行组织间插植针的植入治疗中央型复发妇科肿瘤，对剂量学准确性进行探讨。
资料与方法1.临床资料：回顾性纳入2018年1月—2019年12月北京大学第三医院收治接受3D-PIT辅助后装组织间插植治疗的盆腔复发妇科肿瘤患者38例。入组标准为：KPS评分70以上，年龄18~80岁；病理证实为癌复发；肿瘤直径≤7 cm；既往接受过外放疗或手术；可以耐受麻醉和穿刺。排除标准：有严重的出血倾向；预计生存期≤3个月；直肠阴道瘘、阴道膀胱瘘等；穿刺或麻醉禁忌。所有患者治疗前签属知情同意书，研究方案经本单位伦理委员会批准[审批号：(2019)医伦审(338-01)]。
2.材料及设备信息
(1) 后装治疗计划系统：美国瓦里安近距离治疗计划系统(B-TPS)，参数计划系统源数据参考美国医学物理师协会(American Association of Physicists in Medicine，AAPM)TG 43及其更新文件[7]。
(2) CT机：大孔径CT模拟定位机(BrillianceTM Big Bore CT，美国Philips公司)，扫描条件120 kV和150 mA，扫描层厚5 mm。
(3) 3D-PIT：由3D光固化快速成型机打印(上海联泰三维科技有限公司，RS6000)，打印材料为符合欧共体标准的医用光固化树脂，成形精度0.1 mm。
(4) 后装插植针：组织间插植针(美国瓦里安公司)，192Ir后装源治疗。
3.技术操作流程
(1) 每例患者治疗前定位和准备：术前患者会阴部备皮、仰卧截石位、真空垫固定。柱形施源器阴道内置入并固定，留置导尿，膀胱生理盐水充盈150 ml, 直肠排空。
(2) 治疗前计划设计：对肿瘤及邻近区域进行CT定位扫描，层厚5 mm，强化扫描。CT图像传输至B-TPS，勾画大体肿瘤靶区(gross tumor volume，GTV)、临床靶区(clinical target volume, CTV)及危及器官(organs at risk, OAR)，设定靶区处方剂量和OAR剂量限制，设计针道方向、分布和深度，避开OAR，不断优化直到剂量达到处方剂量要求。
(3) 3D-PIT的设计和制作：在B-TPS中对靶区个体化模板数字建模，在模板中加入体表信息和针道信息，用3D光固化快速成型机(LITE450HD-B，上海联泰科技有限公司)和医用光固化树脂材料(材料符合欧盟EEC标准)加工得到3D-PIT。制作适合每位患者的个体化模板。个体化模板用于该患者全部治疗分次。
(4) 3D-PIT复位：组织间插植前参考体表标记进行患者复位，患者椎管内麻醉成功后，重复定位时体位。将3D-PIT阴道柱置入阴道内，模板与体表结构调整贴合并外科贴膜固定。
(5) 插植针植入：3D-PIT位置确认后，按模板携带针道引导下插入插植针，CT扫描后调整进针位置及深度，达到与疗前计划的定位针位置一致。过程中行CT扫描监视进针路径，避免损伤OAR。待插植针分布满意后CT扫描图像传输至B-TPS系统，进行靶区勾画和当次后装治疗计划设计。
(6) 192Ir后装治疗：患者转入后装机房，连接导源管按治疗计划完成单次后装治疗。
(7) 拔针及阴道压塞止血：治疗结束，拔针压迫止血，治疗结束。
4.剂量学评估指标：采集并记录治疗前和治疗实施计划中的插植针数及相关物理学参数。剂量学参数包括：D90(90%靶区所接受的处方剂量)、D100(100%靶区所接受的处方剂量)、V100(GTV分别接受100%处方剂量的体积百分比)。危及器官膀胱、直肠和结肠2 cm3体积接受的剂量(D2 cm3)。质量评估参数包括适形指数(conformal index，CI)、靶区外体积指数(external index，EI)和均匀性指数(homogeneity index，HI)。CI=(VT, ref/VT)×(VT, ref/Vref)。式中，VT、VT, ref和Vref分别为靶区体积、靶区接受处方剂量的体积和处方剂量包含的总体积，cm3[8]。EI=(Vref-VTref)/VT×100%，即靶区外组织接受超过处方剂量体积占靶区体积的百分比[9]。HI=(VT, ref-VT, 1.5ref)/VT, ref×100%，式中VT, 1.5ref[JP+1]为靶区接受150%处方剂量的体积[9]。治疗后计划剂量质量评价参考英国哥伦比亚癌症研究中心标准，纳入D90、V100两个指标，分为优、良、中、差4组。优：V100≥90%，125%≥D90≥100%(处方剂量)；良：90%＞V100＞85%，100%＞D90＞90%；中：85%≥V100≥75%，90%≥D90≥80%，或D90＞125%；差：V100＜75%，D90＜80%[10]。
5.观察围手术期并发症：包括出血、感染、发热、尿道反应和肠道反应。
6.统计学处理：利用SPSS 21.0软件进行统计学分析。Shapiro-Wilk方法进行组间数据正态分布检验，组间比较采用配对样本t检验(符合正态分布的数据)或非参数相关样本秩和检验(不符合正态分布的数据)。P＜0.05为差异有统计学意义。
结果1.患者临床特征：共38例患者纳入分析，中位年龄52岁(35~77岁)。临床及病理明确诊断盆腔中央型复发，其中宫颈癌复发34例，子宫内膜癌、阴道癌、卵巢癌及残端癌各1例。国际妇产科联盟(FIGO)分期为IA期3例，IB期9例，Ⅱ期9例，Ⅲ期14例，Ⅳ期3例。35例患者既往接受过放疗，累积剂量(EQD2)剂量中位50 Gy(45~155 Gy)。随访时间为3~28个月，中位随访时间为10个月。
2.组织间插植情况：38例患者，每例患者中位治疗6(2~8)分次，共治疗194次，中位插植针6(5~13)根，单次处方剂量5~6 Gy。26例顺利完成6分次192Ir后装组织间插植治疗；11例患者顺利完成2~5次处方分割及处方剂量；1例患者治疗2分次后阴道结肠瘘形成，放弃后续插植治疗，转外科行手术治疗。每次后装治疗用时80~130 min，平均90 min。所有患者均未发生穿刺部位感染、大出血、组织血肿及神经损伤等并发症，5例患者出现1/2级急性尿道反应，拔除留置导尿后2~3 d症状恢复。治疗前后GTV体积均值分别为58.37和63.52 cm3(P>0.05)。治疗急性期不良反应包括阴道黏膜反应1级23例，4级1例；尿道反应1级4例，2级1例；直肠反应1级3例，2级1例；结肠反应4级1例。
3.剂量学参数比较：结果列于表 1。对比术前和术中两组计划的各项剂量学参数，术前计划的D90、D100、V100均值分别为6.42 Gy、3.70 Gy和92.27%，术中计划分别为5.87 Gy、3.46 Gy和87.59%、差异无统计学意义(P>0.05)。治疗计划评价指标CI、EI、HI比较，差异无统计学意义(P>0.05)。术前和术中危及器官膀胱和结肠D2 cm3差异无统计学意义(P>0.05)，术中直肠D2 cm3剂量略高于术前计划，差异有统计学意义(t=-0.335，P=0.027)。实际治疗剂量质量评价结果显示，12例为优(31.6%)，17例为良(44.7%)，9例为中(23.7%)。9例为中的患者中，2例存在术前与术中实际差距较大，术前计划V100分别为84.9%和89.2%，术中实际V100为75.5%和75.4%，患者计划受限主要是病灶侵及周围危及器官，处方剂量计划设计不能达到优，且患者接受分次治疗间肠道位置变化，并存在肿瘤退缩，故而出现即使模板辅助下实际计划与术前计划存在差距，但差异无统计学意义。
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表 1 38例妇科肿瘤患者粒子治疗前后计划剂量参数的比较(x±s) Table 1 Comparison of pre-plan and post-plant dosimetric parameters of 38 gynecologic cancer patients(x±s) |
讨论
近距离治疗已经广泛应用到乳腺癌、前列腺癌、宫颈癌等实体肿瘤的治疗。近年来伴随影像引导技术、模板辅助技术和计算机治疗计划系统进展，近距离治疗已经成为很多肿瘤的标准治疗手段之一[11-13]。临床妇科后装近距离治疗常用的单管和三管施源器，配有标准化的卵圆器尽可能满足对于宫颈、阴道病灶的剂量分布。然而盆腔内肿瘤复发时往往侵犯宫旁，传统的腔内施源器不能满足需求。理想的办法是腔内联合组织间插植，这样可以很好地解决肿瘤靶区的剂量学设计要求。
子宫颈癌和子宫体癌的近距离治疗成功的关键在于将施源器或者穿刺针精准地插植到肿瘤靶区，达到最佳适形度和处方剂量要求。目前临床常用的后装近距离治疗模板均是商业化的平面模板，缺点：由于没有与人体固定的结构设计，导致与人体贴合时稳定性不好；模板厚度不够，持针稳定性不佳；耻骨弓干扰时，穿刺针无法调整方向；术前计划和术中计划相比较，误差很大。由于以上原因，导致平面模板应用范围受到很大程度的限制，很多时候临床医生根据个人经验进行穿刺针的插植，这样带来肿瘤靶区剂量无法实现计划设计要求。3D打印个体化模板(3D-PIT)是堆积成型技术，根据术前影像学信息，设计出个体化的、含有针道信息的后装近距离治疗模板，是否能通过这样标准化的模板来提高后装治疗精度，本研究进行了初步探讨，为未来临床普及推广奠定一定的理论和实践基础。
3D打印技术已经广泛应用到医学领域，主要用于神经外科、颌面外科等，手术后组织缺损，利用影像扫描技术获取目标结构参数，通过计算机软件设计出完全吻合的材料，实现个体化的缺损补充，取得非常理想的临床应用效果[14-15]。Huang等[16]报道利用3D打印技术辅助放射性粒子近距离治疗头颈部肿瘤，获得成功。3D打印个体化模板可以实现术前计划设计要求，克服了危及器官的干扰，实现了靶区适形度最佳和治疗流程完全实现标准化和统一化，大大提高了近距离粒子植入的质量。Ji等[17]将3D打印技术应用到体部肿瘤粒子近距离治疗，先后在胸部、腹部、盆腔和脊柱部位获得成功。通过对3D打印模板进行进一步完善，增加坐标系和固定针孔，很好地解决了器官位置移动和术中需要调整针道的需求。与此同时，将3D打印个体化模板与后装近距离治疗结合，设计出个体化非共面模板。
近距离治疗复发妇科肿瘤具有一定的优势，可实现局部剂量提升，提高治疗比。与外照射相比，近距离治疗的不良反应明显减轻。高剂量率后装和低剂量率组织间插植治疗均被作为治愈性治疗手段。Zolciak-Siwinska等[18]报道了高剂量率后装治疗复发宫颈癌和阴道癌，中位EQD2累计剂量为133.5 Gy(96.8~164.2 Gy)，中位随访31个月，完全反应率95%，3年局部控制率为45%，3级不良反应为15%，2 cm3的膀胱和直肠体EQD2积累计剂量100 Gy是安全的，间隔12个月内复发和直径>3 cm的肿瘤预后差。Mabuchi等[19]报道52例复发子宫颈癌患者，治疗计划包括2D和3D，总剂量42 Gy/7次，共4 d，中位随访55个月，完全缓解率为56%，局部控制率77%，3级以上不良反应发生率为25%。
目前，国外关于妇科肿瘤放疗后复发近距离治疗的报道，均没有区分是中央型复发还是外周型复发，因此，关于此类复发患者治疗的适应证的选择一直无法明确。根据肿瘤复发部位进行分类，之后再选择不同的治疗方式。外周型采用放射性粒子植入治疗，通过3D打印非共面模板技术，患者采用不同的体位，进针角度多元化，确保肿瘤靶区剂量高度适形。通过多年实践，盆壁型复发、骶骨前复发、耻骨联合后复发和腹股沟区域复发，均可以同过放射性粒子植入得到挽救治疗。中央型复发采用后装近距离治疗，必要时组织间插植挽救治疗。为更好地提高组织间插植治疗的精确性和可重复性，将3D打印个体化模板引入高剂量率组织间插植操作过程，通过术前影像学信息采集，之后传送到计划系统，靶区勾画、计划设计，逆向思维设计针道，避开危及器官，如血管、肠管和神经等，靶区剂量达到计划设计要求，而针道方向可能保持平行，也可能保持不平行，终极目标是肿瘤靶区剂量分布适形度最佳，这样既保证了肿瘤中心部位的照射剂量，同时通过会阴部位的组织间插植，兼顾了中心以外肿瘤的照射，通过模板技术，兼顾了整个病变范围和靶区，实现高剂量照射技术流程可控，提高治疗质量，期待远期临床验证。
本研究通过38例3D打印模板辅助下后装组织间插植治疗前后计划的靶区剂量学参数(D90、D100、V100)及治疗计划评价指标CI、EI、HI差异均无统计学意义。危及器官膀胱、结肠及直肠的D2 cm3实际治疗要高于治疗前计划，统计分析直肠D2 cm3治疗前后差异存在统计学意义。后装组织间插植涉及多步骤、多环节操作，引起治疗前后计划差异的主要因素有：治疗中实际体位与治疗前定位时的体位差异；模板对位误差，即实际模板位置与治疗前计划不完全重合；肿瘤形变误差，由于肿瘤生长、出血、水肿、炎症反应等因素致肿瘤形状或体积变化；穿刺针植入时遇体内致密组织受力形变引起植入路径改变；肠道位置分次治疗间的变化。苑德月等[20]分析了25例头颈部复发癌接受CT或超声引导的植入125I粒子治疗的剂量学参数，结果显示治疗前后D80、D90、D100、V150、Dmean和计划靶区(PTV)差异无统计学意义，V90、V100治疗后计划较治疗前明显降低。其中2例患者由于穿刺针分布不佳，治疗后D90而明显低于治疗前计划。本单位借助体外放疗相关固定设备(真空垫、面网等)、激光定位系统、TPS治疗前计划，使操作误差在可控范围内[17]。既往42例3D-PIT辅助放射性粒子植入治疗的治疗后、治疗前计划对比结果显示，D90、V100、CI、EI、HI均较好地达到了治疗前预计划的要求[21]。根据以往单纯应用3D-PIT的经验，操作相关不良反应并未增加[22]。本研究将放射性粒子植入模板辅助治疗理念应用至高剂量率后装组织间插植，初步剂量学数据认为治疗精度可控，28例患者治疗后剂量质量评价为优良，接近处方剂量水平，9例评价为中的患者实际V100均大于75%, 一定程度满足了临床需求，且具有治疗耗时短、围治疗期并发症少的优点。然而本研究样本量相对较少，尚需深入研究不断完善模板辅助组织间治疗过程的步骤优化，并观察远期疗效，进一步明确近距离治疗在中心型复发肿瘤治疗中的地位和作用。
3D-PIT联合应用于CT引导高剂量率192Ir后装组织间插植治疗中央型复发妇科肿瘤具有较高的准确度、安全性与可行性，植入计划完成质量好。治疗后实际靶区D90、适形度、剂量均匀性等均符合治疗前预计划的设计要求，有良好的应用前景。
利益冲突 全体作者未因进行该研究而接受任何不正当的职务或财务利益，在此对研究的独立性和科学性予以保证
志谢 北京大学第三医院临床重点项目(BYSYTZ2019010)
作者贡献声明 江萍负责整理资料、采集数据并起草论文；邓秀文负责组织间插植治疗的实施；曲昂、姜伟娟负责审核治疗计划和参与实施；孙海涛、张喜乐负责组织间插植计划及3D打印模板的的设计和制作；李旭、董俊瑶负责协助组织间插植治疗相关护理的实施；王俊杰负责课题设计和指导论文写作
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