2021, Vol. 41
盆腔复发恶性肿瘤常见于宫颈癌、直肠癌及前列腺癌等盆腔肿瘤术后或者根治性放化疗后。复发后再次手术十分困难，再程外放疗并发症发生率高，尤其放疗后盆腔复发的患者目前缺乏理想、有效和安全的治疗方法[1-3]。放射性125I粒子植入治疗(radioactive 125I seed implantation, RISI)作为一种近距离治疗手段，具有局部剂量高和对周围正常组织损伤小的优势，对盆腔局部复发直肠癌、宫颈癌具有较好的姑息疗效[4-6]。RISI治疗效果取决于植入操作的安全性和肿瘤靶区剂量的精确性。3D打印个体化模板(3D-printing individual template, 3D-PIT)通过对粒子针的方向、深度和角度的合理科学管控，能够较好地实现术前计划设计要求[7-10]，大大提高了治疗精度。多模态影像导航系统(multimodality image navigation system, MINS)通过术中由追踪器(光学定位或磁定位)实时追踪穿刺针所在位置，指导操作医生进行穿刺，是进一步提高粒子治疗精度的新的有效方式。目前盆腔复发肿瘤MINS辅助3D-PIT引导放射性粒子植入治疗剂量学报道较少。本研究为单中心回顾性研究，旨在对MINS辅助3D-PIT引导放射性粒子植入治疗盆腔复发恶性肿瘤的剂量实施的精确性进行分析。
资料与方法1.研究对象：纳入2018年12月至2020年2月于北京大学第三医院肿瘤放疗科接受MINS辅助3D-PIT联合CT引导下RISI治疗的盆腔复发恶性肿瘤患者共15例。所有患者均有完整的影像学资料、术前/术后计划及术中操作数据。纳入标准为：病理或影像学证实的盆腔复发恶性肿瘤；患者拒绝或不能耐受手术；肿瘤直径≤5 cm；无出血倾向或高凝状态；卡氏(KPS)评分>70，预计生存时间＞3个月；有穿刺路径，且能覆盖肿瘤。排除标准为：有未能控制的严重合并症；肿瘤破溃或内部液化坏死；无合适穿刺路径；不能耐受椎管内麻醉。所有患者治疗前均已签属知情同意书。研究方案已通过本院伦理委员会批准(审批号：LM2019202)。
2.术前定位及计划设计：所有患者术前2天进行CT(Brilliance Bigbone CT，荷兰Philips公司)定位，扫描层厚0.5 cm。根据病灶部位选择仰卧位或俯卧位，真空垫固定体位，体表标记定位线。CT数据传输至放射性粒子组织间近距离治疗计划系统(B-TPS，KLSIRPS-3D，北京天航科霖科技发展有限公司)进行术前计划设计。包括勾画肿瘤体积(gross tumor volume，GTV)、临床靶区(clinical tumor volume，CTV)及危及器官(organ at risk，OAR)，确定针道的方向、分布、深度等(包括粒子针道及3根定位针道，图 1)，设定处方剂量和粒子活度，计算粒子数目并模拟粒子空间分布，计算GTV与OAR(膀胱、直肠和结肠)的剂量。通过优化，使GTV 90%靶区体积剂量(D90)尽量达到处方剂量，OAR尽量位于D90等剂量线1 cm范围外。
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注：3D-PIT.3D打印个体化模板 图 1 导航系统辅助3D-PIT引导下粒子植入术操作图像 A.术前计划(定位针及粒子针位置设计)；B.导航引导下插入定位针；C.CT验证定位针及粒子针实际位置；D.按计划在3D-PIT引导下插入全部粒子针 Figure 1 Navigation system-assisted and 3D-PIT-guided seed implantation A.Preoperative planning (design of positions of positioning needles and implantation needles); B.Inserting positioning needle under the guidance of navigation system; C.Verification of actual needle positions using CT scan; D.Inserting all implantation needles under the guidance of 3D-PIT as planned |
3.3D-PIT设计和制作:将B-TPS中的数据导入三维影像及逆向工程软件进行治疗区模板个体化数字建模，加入粒子空间点坐标和针道方向点坐标信息。利用3D光固化快速成型机和医用光固化树脂材料加工得到3D-PIT。3D-PIT包含患者治疗区体表信息、对位标记和针道信息等。
4.复位及MINS辅助下3D-PIT对位与定位：利用真空垫及定位标记线将患者复位。在CT机架及3根定位针上安装光学示踪器。行治疗区域CT扫描，扫描条件与定位相同，获得复位图像，将图像信息传输至MINS，进行定位图像与复位图像的融合与配准。CT图像-患者(目标病灶)-定位针相对位置配准，通过模板坐标、患者体表标记初步对位3D-PIT。在MINS所显示的虚拟定位针的引导下，插入3根定位针(图 1)，并实时调整进针位置，确保虚拟定位针在术中影像解剖中的位置与术前计划所设计的定位针位置一致。3根定位针插入至预定位置后，行CT扫描，确认定位针位置准确，若存在误差则进行微调。由于定位针与3D-PIT相对位置是固定的。因此，3根定位针位置校对准确表明3D-PIT位置准确。
5.穿刺及粒子植入：全部患者在复位前均采用椎管内麻醉。通过模板导向孔将粒子针经皮穿刺至预定深度，穿刺过程中，行CT扫描监视进针路径，验证粒子针的位置。粒子针达到术前计划位置后，按术前计划中粒子数量及分布以Mick枪后退式植入粒子。全部粒子植入完毕后，行CT扫描，确认粒子实际分布情况(图 1)。必要时行术中优化，补种粒子，保证放疗剂量达到术前计划要求。
6.术后剂量评估及术前、术后参数比对：将术后图像传输到B-TPS进行剂量验证，即在术后图像上重新勾画靶区及OAR，按实际粒子分布来计算GTV、CTV、OAR的剂量。GTV剂量学参数包括：90%靶区体积剂量D90、100%处方剂量的靶区体积V100、150%处方剂量的靶区体积V150、200%处方剂量的靶区体积V200、GTV边缘接受到的最小剂量、靶区外体积指数EI、适形指数CI和均匀性指数HI。其中，CI=(VT, ref/VT)×(VT, ref/Vref)，式中VT、VT, ref和Vref分别为靶区体积、靶区接受处方剂量的体积和处方剂量包含的总体积(cm3)；EI＝(Vref-VT, ref)/VT×100%；HI=(VT, ref-VT, 1.5ref)/VT, ref×100%，式中VT, 1.5ref为靶区接受150%处方剂量的体积(cm3)。最理想的HI是100%。危及器官剂量学参数包括：膀胱和肠道的2 cm3体积的剂量D2 cm3、1 cm3体积的剂量D1 cm3、0.1 cm3体积的剂量D0.1 cm3。肠道包括GTV周围至少1 cm范围的结直肠和小肠。同时，术前术后的针数及粒子数也将进行比较分析。
7.统计学处理：利用SPSS 20.0软件进行统计分析。先采用Shapiro-Wilk检验验证各组数据是否符合正态分布。对于符合正态分布的参数，对术前术后数据采用配对样本t检验。不符合正态分布的参数采用非参数相关样本秩和检验(Wilcoxon)。P < 0.05为差异有统计学意义。
结果1.患者临床病理特征：本研究共纳入盆腔复发恶性肿瘤患者15例(表 1)，其中宫颈癌7例，直肠癌7例，前列腺癌1例。年龄34~84岁(中位55岁)，KPS评分为70~90，Ⅰ期2例，Ⅱ期9例，Ⅲ期4例，所有患者均接受过盆腔放疗。
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表 1 15例盆腔复发肿瘤患者125I粒子植入术前与术后剂量学参数比较 Table 1 Comparison of dosimetric parameters before and after 125I seed implantation of 15 patients with recurrent pelvic tumors |
2.放射性粒子植入情况：15例放疗后盆腔复发恶性肿瘤患者，其中5例患者累及盆壁。根据既往复发病灶粒子植入治疗经验，给予处方剂量150(100~150)Gy，粒子平均活度为18.87(16.65~25.9)MBq。术前计划：平均病灶靶体积为36.50(8.5~137.7)cm3，平均穿刺针数12(6~35)针，平均植入粒子52(21~135)颗；术后验证：平均病灶体积为37.07(8.7~137.1)cm3，平均穿刺针数12(6~35)针，平均植入粒子54(21~135)颗。15例患者均进行了术中剂量优化。6例患者实际粒子植入数目与术前计划设计不同，5例患者实际针数与术前计划设计不同。所有患者粒子植入操作过程顺利，围手术期无出血、感染、肠道穿孔等并发症。
3.靶区剂量学参数比较：表 1中列出了术前计划与术后验证各参数的比较结果。术后计划的病灶体积较术前计划大(均值分别为29.7和29.2 cm3)，差异有统计学意义(z=-2.010，P=0.044)。术后计划的粒子数多于术前计划设计(均值分别为54和52颗)，差异未达统计学意义(P>0.05)。术后计划的V150显著低于术前(均值分别为62.89%和68.79%)，差异具有统计学意义(t=2.937，P=0.011)。术后计划的HI高于术前(均值分别为32.01%和26.68%)，差异有统计学意义(t=-2.950，P=0.011)。术前计划与术后计划的D90、MPD(匹配周边剂量)、V100、V200、CI、EI差异均无统计学意义(P>0.05)。
讨论由于盆腔解剖结构复杂，宫颈癌、直肠癌和前列腺癌等肿瘤发生盆腔复发转移后，再手术概率很小，病灶累及盆壁的患者难以达到完全切除[1, 3]；同时，由于大多数患者初始治疗时进行了盆腔术后或者术前外照射放疗，二次外照射治疗由于正常组织耐受性降低而难以给予足够剂量照射[11-12]。放射性粒子治疗作为一种局部治疗手段，在给予肿瘤病灶高剂量照射的同时，其剂量在肿瘤边缘迅速跌落，从而能够很好地保护肿瘤周围正常组织[13-15]。前期研究表明，RIS在盆腔照射后复发肿瘤再次治疗中具有较好的局部控制效果[4-6]，与手术、化疗及外照射相比，创伤小、不良反应低。放射性粒子植入治疗精确度是保证疗效、减轻不良反应的关键。本研究前期开发了3D-PIT技术[8]，模板上携带针道信息，从而大大提高了穿刺精确度和效率，减少了操作误差。前期研究表明，3D-PIT引导粒子植入时，术后剂量可以达到术前计划的要求，与徒手穿刺相比大大提高了治疗准确性[16-17]。然而3D-PIT是通过患者的体表标记进行复位的，可能存在以下问题：肠道、膀胱等器官的充盈状态可能导致肿瘤位置及形态发生变化，从而导致盆腔肿瘤与体表 3D模板相对标记发生偏移；患者麻醉后，肌肉松弛，导致模板复位后难以完全重复术前定位位置，从而导致针道角度、深度出现偏差。由于3D-PIT针道方向和布针位置相对固定，在3D-PIT与肿瘤病灶对位不良时，穿刺针的空间分布很难达到术前计划设计要求，因此需要反复在CT引导下调整3D-PIT的位置。鉴于以上问题，需要进一步寻求新的技术方法来实现术中实时3D-PIT与肿瘤病灶的精准对位技术，提高手术精度和效率。
MINS既往主要用于活检、消融、手术等操作中[18-20]，该系统在手术器械上安装追踪器，在CT图像上追踪其位置变化，以此反映手术器械在人体中的位置，具有实时性、动态性等特点。本研究中MINS联合3D-PIT引导放射性粒子植入方式，简要技术流程包括在术前计划中设计定位针(一般为3根)，将术前与术中图像进行融合配准，于术中实时追踪模板定位针的位置，在融合图像上通过术中与术前计划定位针的精准复位，来实现3D-PIT与肿瘤病灶的精准配准。针对盆腔部位肿瘤位置较深、周围危及器官尤其肠道等分布复杂和穿刺路径长的特点，MINS联合3D-PIT术前及术后计划一致性的定量数据，在靶区剂量参数方面，反映靶区剂量的主要参数D90、D100、V100、EI、CI等在术前计划与术后验证中无明显差异，术后计划达到了术前计划设计要求。初步阐明粒子植入后的剂量分布，能较好地满足术前计划的要求，该技术在盆腔肿瘤中粒子植入治疗的普及应用及推广具有一定剂量学指导意义。本课题组既往的临床研究结果认为盆腔复发宫颈癌、直肠癌的RIS治疗局部控制率与D90、D100、V100显著相关[6, 17]，上述参数术前术后计划的一致性是保证疗效的质量控制。本研究中，术后V150较术前低，但V100、V200术前术后无明显差异，靶区内部的剂量分布仍与术前计划存在一定差别，但差别不大，在可接受范围内。同时，术后计划的HI高于术前，分析上述指标存在差异原因：术中麻醉导致腹肌松弛，治疗过程中体位难以与术前保持完全一致；肠管运动遮挡肿瘤或导致肿瘤位置移动，影响布针精度；术中导尿使膀胱排空后，引起肿瘤位置移动。在粒子植入相关参数方面，术后肿瘤病灶较术前略增大，可能与穿刺导致肿瘤出血、周围水肿等原因相关；术后粒子数较术前计划增多，考虑与术中优化、对剂量冷点进行粒子补种相关。
本研究存在以下不足：本研究为单中心回顾性研究，样本量较小；仅对比了术前术后计划，未对图像配准误差、针道偏差、操作时间等进行具体分析；由于盆腔解剖结构复杂，盆腔不同部位的肿瘤(累及盆壁与未累及盆壁)可能存在差别，尚需进一步扩大样本量进行分层分析；通过MINS的引导，理论上可减少反复CT扫描的次数，能够减少操作者和患者的辐射暴露，尚需进一步深入研究。
MINS辅助3D-PIT引导下RISI治疗盆腔复发恶性肿瘤具有良好的准确性与可行性。术后验证靶区D90、适形度和均匀性等均较好地达到了术前预计划的设计要求。MINS联合3D-PIT获得了较好的治疗术前计划的实现，可能具有良好的局部疗效，同时能够保障治疗的安全性。后续会进一步扩大患者入组，探讨MINS联合3D-PIT在盆腔复发肿瘤RISI治疗的安全性和有效性，为RISI精准治疗的不断提高提供临床基础数据。
利益冲突 全体作者未因进行该研究而接受任何不正当的职务或财务利益，在此对研究的独立性和科学性予以保证
志谢 感谢北京大学第三医院院临床重点项目(BYSYZD2019010)对本研究的资助
作者贡献声明 江萍、吉喆负责整理资料、采集数据、起草论文；姜玉良、郭福新负责粒子植入计划的实施；孙海涛负责粒子植入计划及3D打印模板的设计和制作；王俊杰负责课题设计和指导论文写作
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