胆管癌根据肿瘤部位分为肝内胆管癌、肝外胆管癌、肝门部胆管癌，其恶性程度高，手术后易复发转移，且发现时多已失去手术机会^[1]。晚期肝外胆管癌患者常伴发梗阻性黄疸，严重影响患者生活质量及生存预后。对于不可手术切除的晚期肝外胆管癌患者，目前临床上没有统一的标准治疗方法，化疗有效率低，放疗可在一定程度上延缓肿瘤进展，改善黄疸，但短期内容易复发^[2]。对于常规放疗，由于受十二指肠、肾脏等危及器官剂量限制，难以达到有效治疗剂量。近距离放射治疗(BT)作为放疗后补量的一种方法被越来越多的研究者重视。近距离放射治疗的优势为处方剂量集中在肿瘤部位，而周围正常组织器官受量较少，可以很好地避免或减少正常组织器官的放射性损伤。目前临床上关于肝外胆管癌近距离放射治疗的研究也越来越多，但仍处于探究阶段，治疗疗效还没有确定性结论^[3]。本研究的目的为回顾性探讨¹⁹²Ir三维近距离放疗联合调强放射治疗在不可手术切除的晚期梗阻性肝外胆管癌患者中的疗效及安全性。

1.一般临床资料:选取2014年1月1日至2018年1月1日河北省沧州中西医结合医院收治的18例经病理证实的不可手术切除的晚期梗阻性肝外胆管癌患者的病例资料。本研究经本院伦理委员会审批通过(2013027)。纳入标准为随访资料完整、有明确的病理检查结果、在整个治疗和随访过程中未行除本研究中治疗方法之外的其他任何治疗。所有患者均先行经皮经肝胆道引流术(PTCD)及胆道支架植入，后序贯调强放射治疗(处方剂量为36~40 Gy/1.8~2 Gy，20次)及¹⁹²Ir三维近距离放疗(处方剂量为16~20 Gy，4~5 Gy，4次)。18例患者中，男11例，女7例，年龄42~70岁，中位年龄58岁。Ⅱ_a期7例，Ⅱ_b期6例，Ⅲ期5例。

2.PTCD胆道引流术及支架植入术:所有患者均行PTCD引流术及支架植入术，术前完善上腹部CT、核磁(MR)等检查了解肿瘤位置、大小、形态，完善血常规、凝血功能、生化指标等排除手术禁忌。

3.调强放射治疗:调强放射治疗采用Elekta synergy，调强计划系统采用Monaco 5.0治疗计划系统(美国医科达公司)。CT模拟机精确定位，扫描层厚3 mm，扫描范围：上界至隆突水平，下界至双肾下极水平，扫描后将图像输入Monaco 5.0计划系统，制定放疗计划。靶区及危及器官勾画：将上腹部MR与定位图像融合，勾画肿瘤体积(GTV)；临床靶区(CTV)为原发灶在GTV基础上y方向外放1.0 cm，x和z方向各外放0.5 cm，并包括相应淋巴引流区(转移淋巴引流区，并对下一站行预防照射)；计划靶区(PTV)为在CTV基础上外放1.0 cm。危及器官勾画肝脏、胃、双肾、十二指肠、小肠。处方剂量(D_T)为36~40 Gy/1.8~2 Gy，共20次，95%等剂量线包绕PTV。危及器官限量：肝脏：V₃₀＜30%，平均剂量＜20 Gy；胃：最大剂量＜45 Gy；双肾：V₂₀＜20%，平均剂量＜13 Gy；十二指肠：最大剂量＜45 Gy；小肠V₄₅＜5%，(V_x指x Gy等剂量曲线所包绕的靶区体积)。放疗期间定期监测血常规、肝肾功能等指标。

4.¹⁹²Ir三维近距离放射治疗：所有18例患者在调强放射治疗结束后1周开始行¹⁹²Ir三维近距离放射治疗。治疗采用高剂量率MicroSelectron V1后装机及其计划系统(美国医科达公司)。

通过增强CT定位，确定肿瘤GTV。通过6F血管长鞘于透视下送入假源导丝, 使假源部分位于肿瘤区域, 预定照射范围上下各超出肿瘤边界1 cm。重新扫描CT，确认假源位置。分别勾画GTV及胃、双肾、十二指肠、小肠等危及器官。剂量参考点为距源中心1.0 cm处。两次近距离放射治疗间隔2 d。调强放射治疗和近距离放射治疗靶区勾画和计划制定均由高年资放疗医师、物理师共同制定。

5.观察指标及随访：治疗结束后对患者的临床资料进行收集并进行生存随访，包括：性别、年龄、临床分期[美国癌症联合会(AJCC)第7版]、治疗相关不良反应、治疗前后的胆红素变化、近距离放射治疗剂量-体积参数、治疗后疗效评价、6个月局部控制率、1年生存率、2年生存率。随访开始时间为肿瘤明确诊断时间，截止时间为2020年1月1日或患者死亡。肿瘤治疗疗效采用实体瘤疗效评价标准(RECIST)进行评价。

6.统计学处理：所有数据采用SPSS 19.0软件进行统计分析，计数资料采用χ²检验，计量资料符合正态分布以x±s表示, 组间比较进行独立样本t检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

1.临床疗效：联合治疗后1个月复查，18例患者中，PR 16例，SD 2例。其中14例患者在近距离放射治疗后肿瘤较调强放射治疗后缩小，4例肿瘤无明显变化。3个月复查18例患者均未出现局部复发和进展。6个月复查1例患者出现局部复发，其余患者病情稳定。12个月复查新增4例患者局部复发，3例出现远处转移。8例患者在治疗结束后1年内死于局部复发及远处转移，随访至2年，仍有7例患者病情稳定。6个月局部控制率为94.4%(17/18)，1年、2年生存率分别为55.6%(10/18)和38.9%(7/18)，中位生存期为16个月。

2.近距离放射治疗靶区评价：V₁₀₀、V_150、V₂₀₀分别指100%、150%、200%处方剂量所包绕的体积；D₉₀、D₁₀₀分别指包绕90%、100%靶体积的剂量；D_{0.1 cm³}、D_{1 cm³}、D_{2 cm³}分别指0.1 cm³、1 cm³、2 cm³体积受照的剂量。结果如下，GTV, V₁₀₀、V₁₅₀、V₂₀₀分别为91.15、54.03、32.86 cm³；D₉₀、D₁₀₀分别为101.68、61.74 Gy；危及器官，胃D_{0.1 cm³}、D_{1 cm³}、D_{2 cm³}分别为51.94、45.43、41.80 Gy；小肠D_{0.1 cm³}、D_{1 cm³}、D_{2 cm³}分别为84.85、66.53、55.35 Gy；十二指肠D_{0.1 cm³}、D_{1 cm³}、D_{2 cm³}分别为94.93、73.14、63.74 Gy；肾D_{0.1 cm³}、D_{1 cm³}、D_{2 cm³}分别为121.82、89.87、73.42 Gy。患者处方剂量主要集中在肿瘤部位，而危及器官受量很少。在调强放射治疗后加用近距离放射治疗提高了肿瘤处方剂量，但不增加周围器官损伤。

3.黄疸改善情况：治疗前总胆红素(285.7±35.1)μmol/L, 支架术后(88.7±9.1)μmol/L、调强放射治疗后(44.5±7.2)μmol/L，均显著下降(t=5.587、3.465，P＜0.05)。近距离放射治疗后总胆红素(36.5±5.1)μmol/L有下降趋势，但差异无统计学意义(P>0.05)。治疗前直接胆红素(186.5±3.5)μmol/L, 支架术后(67.9±8.7)μmol/L、调强放射治疗后(30.8±6.8)μmol/L均显著下降(t=4.623、2.295，P＜0.05)。近距离放射治疗后直接胆红素(21.7±4.1)μmol/L有下降趋势，但差异无统计学意义(P>0.05)。

4.不良反应：胆道支架植入术后，患者主要不良反应为腹部疼痛(4例)，发热(3例)。在调强放射治疗过程中，恶心、呕吐患者5例，发热10例，胆道感染3例。在近距离放射治疗后，患者主要不良反应为恶心、呕吐(6例)，发热(8例)，胆道感染(2例)，经抗炎、对症治疗后症状缓解。采用肿瘤放射治疗协作组(RTOG)放射损伤分级标准对患者的不良反应进行评价，所有患者于治疗过程中均未出现3级及以上不良反应。

根据美国近距离协会(ABS)的推荐^[4]，胆管癌近距离放射治疗可单独用于肿瘤较小但不宜手术的患者，或与外照射放射治疗(EBRT)和/或化疗联合用于不可切除的晚期患者，还可作为非根治性切除术后的辅助治疗，可与EBRT联合应用。但对于可能诱发严重并发症的患者应避免采用近距离放疗。目前对于肝门部肿瘤，推荐使用近距离放射治疗进行姑息治疗，而对于肝外胆管癌还在探究阶段^[5]。

在吴德华等^[6]的研究中，外照射治疗胆管癌患者的1年、2年总生存率分别为42.85%、28.57%，3个月的局部控制率为52.38%。在孙永健等^[7]的研究中，支架联合外照射的胆管癌患者的1年生存率为53.8%。与既往研究相比，本研究联合近距离放射治疗后患者的局部控制率优于单纯外照射，1年生存率略高于单纯外照射，但缺乏前瞻性的对照研究。

目前，关于胆管癌近距离放疗的研究，多为小样本研究，这些研究结果存在一定的倾向性。Yoshioka等^[8]的研究共纳入209名患者，其中153名患者单独接受EBRT治疗，56名患者同时接受BT和EBRT治疗。结果表明，BT(+)组的2年局部控制率为65%，2年生存率31%，BT(-)组2年局部控制率35%。同样，本研究中6个月局部控制率为94.4%，局部控制率良好。在Chen等^[9]的研究中，34例梗阻性黄疸患者中，20例行胆管支架植入，14例行BT，两组平均生存期(6.0 vs. 9.4个月)，差异无统计学意义。因此，BT能否改善晚期胆管癌患者的生存尚需大样本的研究。

胆管癌近距离放射治疗技术有两种方法，经肝技术和经十二指肠技术。经十二指肠内镜技术耐受性较差，临床使用较少^[10]，临床上通常采用经皮经肝胆道引流, 在影像引导下放置导管，该方法耐受性好^[6]。本研究同样是采用经皮经肝技术进行治疗，患者耐受性良好。通常，EBRT和BT之间的间隔时间为1~2周^[6]。本研究中，近距离放疗均在外照射结束后1周进行。在剂量选择上，目前美国近距离协会(ABS)推荐^[6]：联合治疗时，EBRT 30~40 Gy，BT 15~20 Gy；姑息治疗时，BT 15~20 Gy。本研究中，由于患者PS评分较低(0~1分)，根据患者情况给予BT剂量为16~20 Gy，根据剂量-体积参数，危及器官受量很小。近期不良反应包括胆道感染、胆道出血等，晚期并发症主要为胆道狭窄，一般认为与照射剂量相关^[11]。本研究中，患者主要不良反应为恶心、呕吐、发热、胆道感染，但经抗炎、对症治疗后均可缓解。所有患者于治疗过程中及治疗后均未出现胆道出血等严重不良反应，且至随访结束未发现胆管狭窄。

本研究表明，¹⁹²Ir三维近距离放射治疗联合调强放射治疗治疗，局部控制率良好，不良反应可耐受，但仍需要大样本的前瞻性的对照研究来明确BT对长期生存的影响。

利益冲突  无

作者贡献声明  刘飞负责收集临床资料及论文撰写；孙云川监督所有临床病例治疗过程，指导论文写作；肖丽、毕建强协助收集整理资料数据，实施治疗及制定计划