肺不张是中心型非小细胞肺癌最常见的并发症之一^[1]。接受放射治疗的初治患者肺不张的发生率为10%~40%^[2-4]，严重影响患者生活质量和预后。对于一些合并肺门外侵的气道狭窄患者处理是中心型肺癌治疗的难点和焦点之一^[5]。而近距离放射治疗(BT)在阻塞性疾病的姑息治疗中发挥着重要作用，清除支气管内梗阻可以迅速改善临床状况和提高生活质量^[6-9]。本研究回顾性分析应用CT联合支气管镜引导放射性¹²⁵I粒子植入近距离治疗中心型非小细胞肺癌合并肺不张患者的的疗效与安全性问题。

1.一般资料：收集2016年5月至2019年10月间天津医科大学第二医院肿瘤科因医学原因不可手术的中心型肺癌合并肺不张患者29例，男20例，女9例，年龄45~82岁，平均63岁。组织病理学证实为非小细胞肺癌，其中，鳞癌24例，驱动基因阴性腺癌5例；Ⅲ_B期12例，Ⅳ期17例；一叶肺不张27例、单侧全肺不张2例。支气管内肿瘤形态为菜花样，气管腔内肿瘤直径(1.9±0.8)cm，肿瘤阻塞管腔直径＜2/3。肿瘤位于右侧支气管16例，左侧支气管13例，支气管外肺门部肿瘤直径(4.0±0.9)cm。预计生存时间＞6个月；患者体力状态评分(KPS)＞60；血常规、凝血功能及肝肾功能正常；心电图正常。本临床研究经天津医科大学第二医院伦理委员会批准，治疗前签署知情同意书。

2.仪器与设备：放射性粒子为6711型¹²⁵I粒子，外裹钛金属壳制成长度为4.5 mm、直径为0.8 mm的封闭式微型放射籽源，由天津赛德生物制药有限公司提供。¹²⁵I在衰变过程中释放35.5 keV的γ射线，半价层为0.025 mmPb，半衰期59.6 d。粒子单位活度18.5~29.6 MBq。计算机治疗计划系统(TPS)由北京天航科霖科技发展有限公司研发。气管镜为日本奥林巴斯1740型纤维支气管镜。CT为美国GE 16排螺旋CT。粒子植入设备，包括共面模板、放射性粒子植入模板固位器、粒子植入专用骨钻、枪式粒子植入器、18 G穿刺针、粒子导管、导丝及真空成形袋等，均由湖南源创医疗器械有限公司研制。

3.技术流程：术前行CT扫描，将数据导入近距离TPS计划系统，处方剂量(PD)120 Gy，设定计划时需将气管管腔内肿瘤与肺门部肿块作为一个整体进行靶区勾画。因患者合并肺不张，肿瘤界限不易辨识，可行PET-CT或强化MR明确病变范围^[10-11]，使靶区勾画更为精准。治疗过程分为纤维支气管镜(FFB)直视下种植和CT联合模板引导下经皮穿刺种植，两部分粒子在肺门处汇合。FFB直视下气管种植粒子，在肿瘤瘤体3、6、9、12点位置刺入导丝1~1.5 cm，再将粒子植入瘤体中。CT联合模板引导下经皮穿刺肺门种植粒子，于FFB粒子植入后1周内进行，采用真空成形袋固定患者，安装放射性粒子植入模板固位器，夹持并调整共面模板。CT扫描确认气管腔内FFB直视下已种植完的粒子准确位置，以其作为参考靶标进行穿刺，进针深度1 cm，植入最内侧粒子，然后依次一次性完成其他粒子植入，形成两种植入方式下粒子的“会师”(图 1)。术后即刻行TPS剂量验证。粒子植入术后3~4周给予序贯静脉化疗，鳞癌选用吉西他滨+顺铂(GP)方案，驱动基因阴性肺腺癌选用培美曲塞+顺铂(AP)方案，化疗4个周期。

图 1 中心型肺癌合并肺不张患者CT引导下植入的粒子(红色箭头)与FFB引导下植入的粒子(蓝箭头)相距1 cm形成“会师” Figure 1 Respective 125I seeds implemented under the guidance of CT and bronchoscopy (indicated by red and blue arrows, respectively) meeting at a distance of 1 cm in the treatment of central lung cancer complicated with atelectasis

4.评价指标：主要研究终点为肺不张再通率。肺不张再通的疗效评价基于随访的气管镜及CT扫描^[12]，完全再通为无残留肺不张；部分再通为肺膨胀不完全，肺不张最大直径缩小50%以上；稳定为肺不张缩小的程度没达到部分再通，增大的程度也没达到进展；进展为肺不张最大直径增大20%。CT下肿瘤测量应用实体瘤疗效评价标准(RECIST 1.1)进行^[13]。次要研究终点为剂量验证满意率、气促指数改善情况，生存时间(OS)、术中及术后不良事件。术后验证靶区剂量达到术前计划，则手术成功。参考美国近距离治疗协会(ABS)^[14]，90%靶区所受剂量D₉₀≥PD，100%处方剂量覆盖的靶体积百分比V₁₀₀≥ 90%，表示植入质量好。治疗前及治疗1个月后，对患者实施气促评分，根据美国胸科协会制定的气促评分标准^[15]，正常为0级、快步气促为1级、平常速度步行气促为2级、平常速度步行因气促而停止为3级、轻微活动即气促为4级。不良反应评价参照美国国立卫生研究院(NIH)的常见不良反应事件评价标准(CTCAE 4.0)。

5.统计学处理：采用SPSS 25.0统计学软件对数据进行处理，计量资料正态分布采用x±s表示，对数据中的非正态资料使用Wilcoxon秩和检验。P < 0.05为差异有统计学意义。

1.剂量学指标：29例肺癌合并肺不张患者术后剂量验证显示，27例术后剂量验证满意，质量验证满意率为93.1%(27/29)。气管腔内植入粒子数为10±2，肺门部病灶植入粒子数为26(12~68)，D₉₀为(138.6±11.2)Gy，V₁₀₀为(96.4±6.3)%，适形指数(CI)为0.96±0.15，靶区外体积指数(EI)为(49.3 ±7.6)%，均匀性指数(HI)为(22.1±8.6)%。2例剂量验证不满意者均为验证剂量低于处方剂量，1例D₉₀为88.5 Gy，V₁₀₀为72.4%；1例D₉₀为93.2 Gy，V₁₀₀为78.3%。

2.疗效：29例肺癌合并肺不张患者均顺利完成会师术粒子植入，术后2个月复查肺不张完全再通12例，部分再通15例，稳定2例，肺不张再通率达到93.1%。术后6、12、18和24个月肺不张再通率分别为89.7%、78.6%、76.2%、60%。患者治疗前后的气促指数分别为(2.8±0.8)级和(1.4±0.9)级。治疗后呼吸困难、乏氧症状较前明显缓解，气促指数显著低于治疗前, 差异有统计学意义(w=701.5，P < 0.05)，症状改善持续时间为5~28个月。中位随访20个月，中位生存期21个月。

3.不良反应：本组29例患者中，10例患者(34.4%)发生气胸, 其中，1级6例，2级4例。咳血5例。术后咳嗽10例，发烧3例。粒子移位3例，游走至对侧支气管1例。术后1周~1个月内有部分粒子随肿瘤坏死组织咳出，咳出粒子数为2~5枚。术后复查CT未见局部栓塞及放射性肺炎。化疗药物导致的不良反应主要为2级恶心、呕吐，1~2级白细胞减少，均未发生3级及以上的治疗相关不良事件。

晚期非小细胞肺癌，尤其是在中央气道及肺门受累的时候，往往导致严重的气道狭窄，引起肺段、肺叶甚至全肺不张，预后不良^[16]。当前，国际上解决恶性中心气道狭窄的方法主要是通过热消融(激光、电刀、氩气刀等)、冷消融(冻融或冻切)、机械性切除(硬质镜铲除术)和气道扩张(支架置入或硬质镜扩张)技术^[17]。但这些介入技术局限性是仅能清除气管腔内的肿瘤组织，不能治疗管壁或管壁外侵的肿瘤组织，疗效短暂，极易发生管腔再次阻塞^[18]。

肺癌的近距离治疗始于1922年，Mould^[19]首次将镭置于支气管内治疗肺癌。随着胸腔内组织间近距离治疗逐渐发展，对于晚期肺癌支气管内阻塞性疾病的姑息治疗，国外以高剂量率(HDR)腔内后装近距离治疗为主，是一种行之有效的局部治疗方法^[20]。但是由于对设备及防护要求严格，操作复杂，并发症多，其临床发展一直受到制约^[21]，国内仅较少放疗中心开展，HDR集中用于宫颈癌。

国外de Aquino等^[22]报道高剂量率支气管内后装治疗中心型肺癌合并肺不张的再通率为57%~73.4%。Lu等^[12]报道单纯气管镜引导放射性粒子植入治疗肺不张的再通率为86.7%。胡效坤等^[23]报道单纯CT引导下放射性粒子植入治疗中心型肺癌合并肺不张，再通率为75%。与以往单一引导方式的近距离治疗相比，本项回顾性研究的主要发现是CT联合支气管镜引导放射性粒子植入治疗具有很高的肺不张再通率，术后2个月复查达到93.1%。所有患者术后1个月复查气促指数较术前均有明显改善，部分患者在治疗后的几个小时或几天内症状就得到改善，且持续时间更长，减轻了患者痛苦并提高生存质量。其中一个主要的原因是，当患者大气管肿物已侵至管壁外，与其相邻的血管形成肺门肿块，单纯应用气管镜引导粒子植入是不够的。盲目向管腔外穿刺，易误伤血管导致大出血。先用FFB引导植入解除气道梗阻，操作简便易行，然后对于管腔外肺门处肿瘤部分，使用CT引导下经皮穿刺植入。由于CT引导植入定位准，以FFB直视下已植入的粒子为参考靶标，适形性好，二者的结合相得益彰，是解决肺门部肿瘤及肺不张的关键所在。

Ozkok等^[24]报道了近年来HDR腔内近距离治疗非小细胞肺癌的严重并发症，如浅表黏膜坏死发生率为61.5%，致命性咯血发生率为7%~22%，支气管食管瘘发生率为2.2%。与HDR相比，LDR表现出较好的相对生物效应(RBE)及安全性^[25]。本组研究结果显示，CT联合气管镜引导的放射性粒子植入并发症是轻微和可以接受的，主要表现为咳嗽、气胸和咯血，且持续时间很短，大多数患者不需要额外的治疗，无3级或更高级别不良事件发生。因此，安全性方面，显著优于HDR气管腔内治疗，与单纯气管镜引导粒子植入相比，CT联合气管镜引导并未增加不良事件的发生。需要注意的是，在本组研究中，患者在气管镜引导粒子植入术后1周到1个月内，可能将部分粒子随肿瘤坏死组织咳出，建议为患者准备小铅罐以便回收储存，确保周围环境的辐射安全性。

中心型非小细胞肺癌合并肺不张的治疗是一个具有挑战性的问题。本研究表明，CT联合支气管镜引导放射性¹²⁵I粒子植入治疗肺不张，局部再通率高，可以迅速改善临床状况和提高生活质量，治疗相关不良反应低，操作具备可重复性，易于临床推广，可作为中心型肺癌合并肺不张的安全有效的治疗选择之一。

利益冲突  本研究所有作者均来自于中国北方放射性粒子多中心协作组(CNRBG)。全体作者未因进行该研究而接受任何不正当的职务或财务利益，在此对研究的独立性和科学性予以保证

作者贡献声明  霍彬负责整理临床资料并起草论文；霍小东、王磊负责手术及采集数据结果；侯定坤、曹强负责粒子植入计划的制定及剂量验证；岳原立负责审核数据；王海涛、郑广钧负责数据统计分析；王俊杰、柴树德指导论文写作