早期非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer, NSCLC)的主流治疗手段为手术切除，倘若无法手术，行立体定向消融放疗(stereotactic ablative radiotherapy, SABR)亦可达到接近手术的效果^[1]。但对于未手术又不能或不愿接受放疗的患者来说，预后则较差，5年生存率不到10%^[2]。随着临床实践的不断发展，放射性¹²⁵I粒子植入(radioactive ¹²⁵I seed implantation, RISI)在肿瘤局部治疗中的应用越来越广泛^[3]，且显示出了良好的局部效果与安全性，为临床提供了另外一种治疗选择^[4-7]。而对于前列腺癌以外的早期肿瘤，由于很少初诊时即采用RISI治疗，故RISI在早期肿瘤治疗中的效果如何，目前数据很少。本研究回顾性分析了接受RISI治疗的早期NSCLC患者的数据，拟进一步明确该治疗方式的临床效果及安全性，为实际临床工作及后续相关研究的开展提供数据参考。

1.临床资料：由于早期肿瘤接受RISI治疗的病例相对较少，故本研究共联合北京大学第三医院、天津医科大学第二医院、滕州市中心人民医院、承德钢铁集团有限公司职工医院、大连大学附属中山医院共5个治疗中心，回顾性筛选了2010年12月至2018年12月接受RISI治疗的NSCLC患者的病例资料。病例纳入标准：初诊时病理诊断明确为NSCLC；经全身评价后，国际抗癌联盟(Union for International Cancer Control，UICC)第8版分期为T_1~3N₀M₀(I_A~II_B期)；未行手术及放疗，采用RISI做为初始治疗；术后验证D₉₀达到100 Gy以上。经汇总，共有39例患者纳入分析，平均年龄70岁(51~85岁)，KPS评分80(60~90)，患者一般资料见表 1。RISI治疗均在患者及家属知情同意下进行。

表 1(Table 1)

表 1 39例早期非小细胞肺癌患者一般临床资料 Table 1 General clinical data of 39 patients with early NSCLC 项目 例数 构成比(%) 性别   男 28 71.8   女 11 28.2 T分期   T1b 10 25.6   T1c 13 33.3   T2a 8 20.5   T2b 4 10.3   T3 4 10.3 病灶位置   左肺上叶 12 30.8   左肺下叶 4 10.2   右肺上叶 15 38.5   右肺中叶 2 5.1   右肺下叶 6 15.4 病理类型   鳞癌 16 41.0   腺癌 23 59.0

表 1 39例早期非小细胞肺癌患者一般临床资料 Table 1 General clinical data of 39 patients with early NSCLC

2.主要器械与设备:大孔径CT模拟定位机(Brilliance Bigbore CT，荷兰Philips公司)。近距离治疗计划系统(KLSIRPS-3D，北京航空航天大学天航科霖科技发展有限公司)。计划系统源数据参考美国医学物理师学会(American Association of Physicistsin Medicine，AAPM)TG 43及其更新文件^[8-9]。放射性¹²⁵I粒子(BT-125-I，原子高科公司和天津赛德公司)，半衰期59.4 d，剂量率常数0.965 cGy/(h·U)。

3.治疗方法

(1) 术前计划：术前1周内行肿瘤部位增强CT扫描，层厚5 mm，将图像传送到计算机治疗计划系统，评价手术可行性并行术前计划设计，包括勾画肿瘤靶区体积(gross tumor volume，GTV)和临近危及器官，设定处方剂量和粒子活度，确定穿刺针道(方向、分布、深度)，计算粒子数目，模拟粒子空间位置分布。处方剂量按经验性给予不低于100 Gy。

(2) 术中操作：采用1%利多卡因局部浸润麻醉，按术前预计划设计在CT监视下于目标病灶内插入一次性粒子植入针。粒子针插植边缘达到距肿瘤影像学边缘0.5 cm，每排针间距0.5~1.0 cm。按术前预计划设计，利用Mick粒子植入枪后退式植入粒子，粒子间距0.5~1.0 cm。粒子植入后CT检查，了解粒子分布是否准确，如果粒子空间分布欠均匀，可以补充粒子，避免剂量学冷点。

(3) 术后处理及剂量验证：术后常规给予抗感染及止血治疗。术后即刻至24 h内行胸部CT了解是否存在气胸、出血等并发症，必要时给予相应处理，同时行术后剂量验证。

4.观察指标：主要评价指标为局部控制率，次要评价指标为总生存率、不良反应与失败原因。随访期间以CT检测肿瘤大小变化。采用国际实体肿瘤疗效评估标准v1.1(RECIST)^[10]，完全缓解(CR)为靶病灶消失。部分缓解(PR)为靶病灶直径比基线水平减少>30%。疾病进展(PD)为靶病灶直径增加>20%，或出现新病灶。疾病稳定(SD)：靶病灶减小的程度没达到PR，增加的程度也没达到PD水平，介于两者之间。参考不良事件常用术语评定标准v5.0(Common Terminology Criteriafor Adverse Events，CTCAE)^[11]对穿刺并发症及放射性不良反应，进行分级：1级为无症状，无需治疗；2级为有症状，需要治疗；3级为有症状，药物不能完全控制，需要借助物理、仪器或有创操作进行治疗；4级为危及生命，需要抢救；5级为死亡。纳入预后分析的影响因素包括：性别、年龄、KPS、病理类型、分期、病灶位置、D₉₀(90%靶区体积接受的剂量)、是否气胸。

5.统计学处理：采用SPSS 20.0软件行统计学分析。组间率的比较采用卡方检验，采用Kaplan-Meier法计算局部控制率和生存率，采用Log-rank检验比组织间差异并进行单因素分析。P < 0.05为差异有统计学意义。

1.粒子植入情况：植入病灶直径1.1~6.0 cm，中位直径2.7 cm；病灶体积2.0~60.1 cm³中位体积13.8 cm³；应用粒子数12~100颗，中位30颗；粒子活度0.6~0.8 mCi(1 Ci=3.7×10¹⁰ Bq)；针数5~25根，中位10根；术后D₉₀110.4~278.8 Gy，中位159.9 Gy。

2.治疗结果:截至2019年12月，中位随访29个月，全组患者死亡10例(25.6%)，存活29例(74.4%)，总体的1、3、5年局部控制率分别为89.5%、79%、79%。中位生存时间30.2个月(95%CI 27.4~32.9)，1、3、5年生存率分别为100%、74.8%、49.9%。共有13例患者发生治疗失败，其中局部复发5例(12.8%)，区域复发1例(2.6%)，远处转移4例(10.3%)，局部复发合并远处转移2例(5.1%)，区域复发合并远处转移1例(2.6%)。操作相关并发症包括，1~2级气胸13例(33.3%)，3级气胸9例(23.1%)，1级皮下气肿1例(2.6%)，1级血胸5例(12.8%)，1级针道出血12例(30.8%)，2级针道出血1例(2.6%)，1级咯血3例(7.7%)。发生3级气胸的患者为肺压缩体积>30%，需要创闭式引流。无危及生命的并发症出现。放射性不良反应方面，有1例2级放射性肺炎(2.6%)，未观察到皮肤反应、食管炎、脊髓炎等不良反应。

3.影响因素分析:由表 2可知，KPS 80~90、病理类型腺癌、T分期T_1~2、术后D₉₀高的患者，有更好的局部控制率(χ²=12.706，3.995、6.077、6.202，P＜0.05)，其中，D₉₀为＜150 Gy、150~180 Gy、＞180 Gy患者的3年局部控制率分别为58.3%、72.5%、100%(χ²=6.202，P=0.045)，见表 2。而术后剂量高者，同样有更好的生存，术后D₉₀为＜150 Gy、150~180 Gy、＞180 Gy患者的3年生存率分别为70%、90%、92.3%(χ²=6.907, P=0.032)。并发症方面，病灶体积≤13 cm³(20例)与>13 cm³(19例)的患者，其气胸发生率分别为35%和78.9%，差异有统计学意义(χ²=7.653，P＜0.05)，其他未发现与气胸相关的影响因素。针数 < 10针(17例)与≥10针(22例)的患者，其气胸发生率分别为41.2%和68.2%。未出现气胸的患者局部控制率与生存情况略优于出现气胸的患者，但差异无统计学意义(P>0.05)，其5年局部控制率分别为87.4%与57.6%，5年生存率分别为59.4%与49.3%差异无统计学意义(P>0.05)。

表 2(Table 2)

表 2 39例早期NSCLC患者125I粒子植入治疗后局部控制率单因素分析(%) Table 2 Univariate analysis of local control rate after 125I seeds implantation in 39 patients with early NSCLC(%) 因素 例数 1年 3年 5年 χ2值 P值 KPS 12.706 0.000   60~70 13 66.7 48.6 0   80~90 26 100.0 93.8 93.8 病理类型 3.995 0.046   鳞癌 16 80.0 61.1 61.1   腺癌 23 95.7 90.3 90.3 T分期 6.077 0.014   T1~2 35 91.2 83.2 83.2   T3 4 75.0 37.5a - 术后D90(Gy) 6.202 0.045   ＜150 12 83.3 58.3 58.3b   150~180 13 84.6 72.5 72.5   ＞180 14 100.0 100.0 - 注：NSCLC.非小细胞肺癌；KPS.卡式评分；a 20个月; b 4年; “-”为无数据

表 2 39例早期NSCLC患者125I粒子植入治疗后局部控制率单因素分析(%) Table 2 Univariate analysis of local control rate after 125I seeds implantation in 39 patients with early NSCLC(%)

注: χ2=6.202, P＜0.05；RISI.放射性125I粒子植入；NSCLC.非小细胞肺癌患者 图 1 接受RISI治疗不同D90NSCLC患者的3年局部控制率 Figure 1 The 3-year local control rate of NSCLC patients receiving RISI with different D90

T_1~3N₀M₀(I_A~II_B期)NSCLC的标准治疗为手术和根治性外放疗(包括SABR)^[11]。故临床上很少有早期NSCLC病例行RISI治疗。但与外放疗相比，RISI治疗的存在又有其独特的合理性：①¹²⁵I粒子在组织内的半价层为2.6 cm，其植入肿瘤后，肿瘤靶区内部剂量高，周围正常组织剂量低，理论上更有利于正常组织的保护^[12]。②粒子在肿瘤内的分布经过术前设计并可以术中适时调整，肿瘤靶区可以实现真正的适形、调强照射。③粒子一次性植入肿瘤靶区对肿瘤细胞进行持续杀伤，很好地克服了器官运动和治疗中/分次治疗间带来的误差，剂量实施更确切。④无需加速器，需要的软硬件成本相对较低，基层医院即可开展，可服务于更多的基层患者。故在临床实践中，尚有少数早期未能手术的NSCLC患者，接受了RISI治疗。本研究回顾性收集了8年时间(2010—2018年)、5个治疗中心的病例，汇集较大的样本量数据。

本研究中的3、5年局部控制率皆为79%(Ⅰ期患者为84.9%)。在Martínez-Monge等^[13]的研究中，对7例分期为T₁N₀M₀的NSCLC患者行RISI治疗，中位随访13个月(4.6~41.0个月)，无患者出现局部或区域复发，显示了RISI局部治疗的良好效果。回顾SABR的研究，其3年局部控制率虽多为90%或以上^[14-16]，但一些长期结果显示，其5年局部控制率则为80%左右^[17-19]，可见RISI对于局部的控制已达到接近SABR水平。而且本研究显示，剂量(D₉₀)是局部控制的独立影响因素，D₉₀高者局部控制率好，尤其对于D₉₀>180 Gy者，3年局部控制可达100%，而未出现2级或以上不良反应，此提示若将剂量进一步提高，有达到或超过SABR效果的可能性。而本研究中的生存率与主要死亡原因(远处远移)，与SABR的结果类似。

影响外照射剂量提升的一个重要的限制就是放射性不良反应，虽然目前SABR的不良反应已经较低，但仍有5%~10%的患者会发生3级及以上不良反应(肺炎、胸痛、咯血等)^{[16, 19-20]}，在部分研究中，这个比例甚至达到15%~30%^{[17-18, 21]}。而纵观RISI相关研究，放射性不良反应的发生率很低，一些头颈部、胸壁肿瘤的研究中，皮肤/黏膜1、2级不良反应发生率为7%~30%，皆未观察到3~4级不良反应，且其中大部分患者既往接受过放疗^{[5, 22]}。若患者病灶位于纵隔，行RISI则有食管瘘、气管瘘的风险^[23]，而早期肺癌并不会出现病灶侵犯纵隔的情况。本研究同样显示了RISI不良反应低的特点，放射性不良反应中，仅有1例患者出现2级放射性肺癌炎，该患者D₉₀为144 Gy，经药物治疗后好转。由于相关数据较少，RISI的剂量/不良反应关系尚需进一步研究加以明确。

与外照射不同，由于是有创操作，RISI治疗还存在操作并发症，本研究中最主要的操作并发症为气胸，发生率达56.4%。在肺穿刺活检的研究中，报道的气胸发生率多为30%以下，需要引流者不足10%^[24-26]。而本研究与之相比，气胸发生率处于较高水平，考虑与RISI操作时间较长、穿刺针数较多有关。在针对气胸的影响因素分析中，病灶大与针数多者气胸发生率也的确更高，但经过治疗后基本可恢复。未出现气胸的患者局部控制率与生存率皆略优于出现气胸的患者，考虑可能与气胸会影响操作质量有关，但差异并未达统计学意义，后续需要扩大样本量进一步明确。其他并发症多数轻微且发生率低。就本研究的数据来看，RISI治疗的安全性良好。

在预后因素分析方面，相关的数据较少，本研究显示腺癌的局部控制情况优于鳞癌，在头颈肿瘤部RISI的研究^[4]和早期NSCLC行SABR的研究^[27]中同样观察到了此种情况，而具体机制可能需要与放射生物学相关的进一步研究。同样，在非前列腺癌的肿瘤中，有关放射性粒子的剂量与局部控制的关系，研究报道很少，但本研究所显示的剂量更高者局部控制更好(如前所述)，符合临床预期。

综上所述，RISI治疗无法手术的早期NSCLC有接近SABR的效果且不良反应发生率低，若患者不能或拒绝行根治性外放疗，在充分对患者进行知情同意的情况下，可酌情选择是否进行该治疗。气胸是最主要的操作并发症。腺癌、剂量高预示着较好的局部控制，随着植入设备的完善和植入技术的改进，提高剂量有进一步提高疗效的可能性。后续研究可继续积累样本量，进一步探索剂量与疗效、不良反应的关系，以对临床处方剂量给予指导。

利益冲突  无

作者贡献声明  吉喆负责撰写论文、文献检索及数据分析；霍彬负责临床资料与数据收集、文献检索与数据分析；邢超、马艳丽、王喆负责临床资料与数据收集；宋玉卿、张开贤负责论文修改；王若雨、柴树德负责论文审核与校对；王俊杰负责研究设计及论文审核