中华放射医学与防护杂志  2021, Vol. 41 Issue (1): 26-30   PDF    
引用本文
霍小东, 霍彬, 曹强, 王慧星, 王磊, 郑广钧, 王海涛, 王俊杰, 柴树德. 共面模板辅助125I粒子植入治疗肺癌术后局部复发的剂量学研究[J]. 中华放射医学与防护杂志, 2021, 41(1): 26-30, DOI: 10.3760/cma.j.issn.0254-5098.2021.01.006.
共面模板辅助125I粒子植入治疗肺癌术后局部复发的剂量学研究
霍小东1 , 霍彬1 , 曹强2 , 王慧星3 , 王磊1 , 郑广钧1 , 王海涛1 , 王俊杰4 , 柴树德1     
1. 天津医科大学第二医院肿瘤科 300211;
2. 天津医科大学第二医院放疗科 300211;
3. 天津医科大学第二医院疼痛治疗中心 300211;
4. 北京大学第三医院肿瘤治疗中心放疗科 100191
收稿日期: 2020-05-21
基金项目: 天津市教委科研计划项目（自然科学）（2018KJ073）；天津市自然科学基金项目青年项目（18JCQNJC13100）
通信作者: 柴树德, Email:chaishude@126.com
[摘要] 目的 评价通用共面模板（以下简称通用模板）辅助CT引导下对肺癌术后局部复发进行125I放射性粒子治疗的植入前、植入后剂量学符合程度及对疗效的影响。方法 收集自2009年1月至2015年12月在天津医科大学第二医院接受通用模板辅助125I放射性粒子植入治疗的非小细胞肺癌术后局部复发患者38例。术前进行预计划，处方剂量110 Gy。术中验证结果与术前计划的剂量参数匹配周边剂量（MPD）、90%靶体积的最小吸收剂量（D90）、100%靶体积的最小吸收剂量（D100）、适形指数（CI）、靶区外体积指数（EI）和均匀性指数（HI）进行配对t检验。术后第6个月按照实体肿瘤疗效评价标准（1.1版）判定疗效。结果 全部患者完成粒子植入治疗，术前计划、术后质量验证剂量：MPD为（222.7±26.2）、（227.7±29.8）Gy，D90（130.8±13.6）、（134.8±12.8）Gy，D100（106.4±10.6）、（110.7±11.8）Gy，CI（0.75±0.06）、（0.74±0.04），EI（22.7±5.8）%、（24.3±4.8）%，HI（36.8±4.7）%、（37.2±5.3）%，心脏平均照射剂量为（19.3±7.2）、（21.3±6.8）Gy（P>0.05），中位随访时间为22.5个月（8~98个月）。中位生存期21个月（95%CI 7.4~34.6），2年总生存（OS），无进展生存（PFS）和局部控制（LC）的发生率分别为47.4%、39.5%和83.5%。结论 通用模板辅助CT引导下125I放射性粒子植入治疗非小细胞肺癌术后局部复发可以较好地在术中实现术前TPS计划目标，取得良好疗效，是一种微创、精准、安全、有效的治疗方法。
[关键词] 通用共面模板    放射性粒子    治疗计划系统    非小细胞肺癌    局部复发    
Dosimetric study of coplanar template-assisted and CT-guided 125I seed implantation in the treatment of local recurrence of lung cancers
Huo Xiaodong1 , Huo Bin1 , Cao Qiang2 , Wang Huixing3 , Wang Lei1 , Zheng Guangjun1 , Wang Haitao1 , Wang Junjie4 , Chai Shude1     
1. Department of Oncology, Second Hospital of Tianjin Medical University, Tianjin 300211, China;
2. Department of Radiotherapy, Second Hospital of Tianjin Medical University, Tianjin 300211, China;
3. Pain Management Center, Second Hospital of Tianjin Medical University, Tianjin 300211, China;
4. Department of Radiation Oncology, Third Hospital Peking University, Beijing 100191, China
Fund programs: Tianjin Municipal Education Commission Scientific Research Project (Natural Science) (2018KJ073);Tianjin Natural Science Foundation (18JCQNJC13100)
Corresponding author: Chai Shude, Email: chaishude@126.com
[Abstract] Objective To evaluate the pre- and post-implantation dosimetric consistency and efficacy of CT-guided 125I radioactive seed implantation for the treatment of the local recurrence of lung cancers under the assistance of a universal coplanar template (also referred to as the universal template). Methods This study involved 38 patients with a local recurrence of non-small cell lung cancers who received universal template-assisted 125I radioactive seed implantation in the Second Hospital of Tianjin Medical University from Jan 2009 to Dec 2015.Preoperative planning was carried out before implantation, and the prescription dose was 110 Gy.The paired T-test was adopted for cooperation between intraoperative verification result and pre-plan values of the dosimetric parameters including minimum peripheral dose (MPD), the minimum prescription doses delivered to 90% and 100% of the target volume (D90 and D100), conformity index (CI), external index (EI), and homogeneity index (HI). The efficacy was evaluated at the 6th month after implantation according to the RECIST 1.1 (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors). Results All patients successively received the seed implantation.The pre-plan and post-implant dosimetric parameters were as follows:MPD (222.7±26.2), (227.74±29.8) Gy; D90(130.8±13.6), (134.8±12.8) Gy; D100 (106.4±10.6), (110.7±11.8) Gy, CI (0.75±0.06), (0.74±0.04), EI(22.7±5.8)%, (24.3±4.8)%; HI(36.8±4.7)%, (37.2±5.3)%, the mean irradiation dose of hearts (19.3±7.2), (21.3±6.8) Gy(P>0.05). The median follow-up period was 22.5 months (8-98 months). The median survival was 21 months (95% CI, 7.4-34.6), and the 2-year overall survival (OS), progression-free survival (PFS), and local control (LC) rate were 47.4%, 39.5%, and 83.5%, respectively. Conclusions The universal template-assisted and CT-guided 125I radioactive seed implantation in the treatment of postoperative local recurrence of non-small cell lung cancers can achieve the goal of the preoperative TPS planning during the operation and achieve good efficacy.It is a minimally invasive, accurate, safe and effective therapy.
[Key words] General coplanar template    Radioactive seed    Treatment planning system    Non-small cell lung cancer    Local recurrence    

目前，手术是早期非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)患者的首选治疗方法。然而，30%~55%的NSCLC患者即使在手术完全切除后也会出现复发[1-2]，其中许多患者最终死于复发[3]。局限性复发(locoregional recurrence，LRR)定义为同侧半胸和纵隔内的复发，不包括肺部病变；可以通过局部放射治疗成功控制[4]。因此，及时有效的局部治疗对于预后是极其重要的，通常对完全切除后没有胸膜转移的LRR的NSCLC患者是有益的。CT引导125I粒子近距离放射治疗已被广泛应用于临床肿瘤治疗，对颈部癌、胃癌、肝癌和胰腺癌转移也有类似报道[5-9]。作为一种新的治疗方式，对于NSCLC局部复发患者可能有效。本研究对应用通用模板辅助CT引导下对38例肺癌术后局部复发行放射性粒子植入术前、术后剂量学指标和疗效进行回顾性分析，旨在探讨通用模板辅助技术在肺癌术后局部复发患者放射性粒子植入治疗中应用对剂量学影响及临床价值。

资料与方法

1. 一般临床资料：收集自2009年1月至2015年12月在天津医科大学第二医院接受放射性粒子植入治疗肺癌术后局部复发患者38例，其中男性28例，女性10例，年龄48~87岁(中位年龄68岁)，鳞状细胞癌12例，腺癌24例，大细胞1例，腺鳞癌1例。病理分期ⅠA期7例，ⅠB期8例，ⅡA期6例，ⅡB期8例，ⅢA期8例，ⅢB期1例。6月后评价疗效完全缓解(CR，complete response)19例，部分缓解(PR，partial response)14例，疾病稳定(SD，stable disease)2例，疾病进展(PD，progressive disease)3例。入组标准：经病理学明确诊断的术后局部复发肺癌患者；预计生存时间>6个月；KPS≥60；肿瘤直径 < 7 cm；排除标准：严重出血倾向；严重心肺疾病；恶液质。患者充分了解病情，知晓相关治疗的作用及其不良反应，自愿接受治疗，并签署粒子植入同意书，经本院伦理委员会批准。

2. 治疗方法：治疗计划系统(treatment planning system，TPS) 由北京天航科霖科技发展有限公司生产。CT由美国GE公司生产。通用模板及定位支架由天津同仁和医用设备有限公司生产。粒子源由中国原子能院生产的125I密封籽源，半衰期59.6 d；粒子中位活度25.9 MBq (0.68~0.82 mCi)。γ射线能量27~35 keV，半价层0.025 mm铅当量。

患者术前行CT模拟定位，根据病灶位置选择合适的手术体位，负压体位固定垫固定患者，体表皮肤标记激光定位线，勾画靶区投影区，行CT扫描，层厚5 mm。将CT片以成像信息(digital imaging and communications in medicine，DICOM)格式输入治疗计划系统(TPS)，勾划肿瘤靶区(gross tumor volume, GTV)，设定处方剂量(prescription dose，PD)120 Gy，粒子活度25.9 MBq。确定穿刺路径、进针方向及粒子排布，模拟计算并导出剂量体积直方图(dose-volume histogram, DVH)。使用放射性粒子植入模板定位器及通用模板精确定位，按术前计划以间隔1 cm排布植入针。自从2012年以后由于骨钻的研发，如遇肋骨遮挡，以专用骨钻钻穿肋骨，推入植入针。CT再次扫描确定准确位置，完成各层面布针，然后在真实的进针轨迹上排布粒子，进行术中剂量优化，以退针方式用植入器按优化方案植入粒子。再次进行CT扫描，将术中粒子植入所获CT扫描信息以DICOM格式输入TPS，进行术后剂量评估，导出DVH图及各项参数，具体见图 1。

图 1 粒子植入术中定位及骨转应用  A.模板固定器及通 Figure 1 Intraoperative positioning and bone transfer application of seed implantation   A.Template fixer and precise positioning of a general template; B.Drilling ribs with a special bone drill and pushing in implant needles

3. 剂量验证及评定标准：粒子植入后的CT扫描数据导入TPS，进行术后剂量验证，评价靶区接受的平均剂量、90%靶区体积的剂量(D90)、100%靶区体积的剂量(D100)、100%处方剂量覆盖的靶区体积(V100)、200%处方剂量覆盖的靶区体积(V200)、适形指数(conformal index，CI)、靶区外体积指数(external index，EI)、均匀性指数(homogeneity index，HI)。参考美国近距离治疗协会标准[10]，D90达到或超过PD、V100≥90%、V200 < 50%表示植入良好，否则为不满意。

4. 术后疗效及并发症判定：所有病例术后定期复查胸部CT，观察病灶变化，以术后第6个月的胸部CT与治疗前比较，按1.1版实体肿瘤疗效评价(Response Evaluation Criteria in Solid Tumors，RECIST Version 1.1)标准判定疗效。完全缓解(CR)：所有靶病灶消失，任何病理性淋巴结(无论是否为靶病灶)的短径必须缩小至 < 10 mm；部分缓解(PR)：以基线的直径总和为参照，所有靶病灶的直径总和至少缩小30%；疾病进展(PD)：以研究中直径总和的最小值(如果基线总和值最小，则包括基线值)为参照，靶病灶直径的总和增加至少20%。除此以外，总和绝对值也必须证实增加至少5 mm(出现一个或多个新病灶也视为疾病进展)；疾病稳定(SD)：既未出现足够的缩小符合PR，也未出现参照直径总和的最小值有足够的增大而符合PD。术后根据美国卫生及公共服务部制定的常见不良反应事件评价标准(CTCAE Version 3.0)判定并发症程度[11]

5. 统计学处理：采用SPSS 22.0软件分析所得数据，采用x±s表示，对术后验证与术前计划的剂量学参数进行配对t检验，OS、PFS和LC采用Kaplan-Meier方法进行分析。P < 0.05为差异有统计学意义。

结果

1. 剂量学分析：全部患者均顺利完成粒子植入治疗。剂量学参数结果见表 1。

表 1 38例患者术前与术后剂量学参数(x±s) Table 1 Pre-plan and post-implant dosimetric parameters of 38 patients (x±s)

2. 生存分析：中位随访时间为22.5个月(8~98个月)。术后6个月，观察患者CR、PR、PD分别在50%、37%和8%。中位生存21个月(95%CI 7.4~34.6)，2年总生存(OS)，无进展生存(PFS)和局部控制(LC)的发生率分别为47.4%，39.5%和83.5%。

3. 并发症：38例患者手术后，1例出现气胸肺压缩30%~40%，行胸腔闭式引流后恢复。2例出现咯血，药物止血治疗3 d后症状消失。在随访期间，1名出现粒子移位至同侧肺。未发现严重并发症如大出血和放射性肺炎。3例发热低于38.5℃，2例和1例分别发生1级和2级不良反应事件(白细胞减少)；没有患者出现放射性肺炎和放射性食管炎，没有因围手术期并发症或放射损伤晚期并发症而死亡病例。

讨论

近年来，肺癌分子靶向研究的进展使得个体化治疗策略得到发展，NSCLC治疗的个体化治疗预后得到改善[12]。然而，很少有对NSCLC根治切除术后患者LRR的治疗策略进行研究评估报告。在临床实践中，根据推荐的NSCLC术后LRR方案，常规进行化疗或外放疗。然而，术后复发性肺癌患者，由于已行相应肺切除或年老而具有较差的ECOG状态和心肺功能差的原因无法再次切除手术。因此，125I放射性粒子植入治疗可作为一种可行的替代治疗方法，治疗多种复发性肿瘤并取得较好的疗效[13]。125I放射性粒子植入治疗肿瘤，保证靶区内合理的剂量分布是该治疗的关键，其取决于术前处方剂量的考量、对粒子在肿瘤内排布的设计和术中对计划的精准实施[14]。

自2002年以来，天津医科大学第二医院参考前列腺癌粒子植入原理自行研制了方形矩阵式植入模板，应用于临床并取得了成功[15]。随后历经几代产品改进，发展为现在的通用模板。它的使用是保障放射性粒子植入按TPS计划实施的前提，同时也使得近距离治疗做到靶区剂量可控[16]。另外，霍彬等[17]报道一组徒手穿刺植入粒子治疗肺癌病例，其术后质量验证满意率不足40%。而采用通用模板联合肋骨钻孔技术，术后剂量验证满意率为90.5%，明显高于徒手穿刺植入粒子的治疗模式。本研究结果显示，术后验证与术前计划的主要剂量学参数吻合度较好，表明通用模板的使用可以使得125I放射性粒子植入技术更加精准，满足剂量学要求。

在疗效方面，已有研究显示非小细胞肺癌术后局部复发患者挽救放射治疗的好处：中位数OS为11~19.8个月，2年OS率为10%~40%[17]。本研究显示中位OS为21个月，高于挽救放疗。由于诊断技术的改进，LRR较早地发现并降低肿瘤负荷可能会改善预后。

125I放射性粒子植入治疗肿瘤的的成功取决于放射性粒子在肿瘤瘤体内的准确放置[18]。在CT引导下，使用通用模板并适当调整其角度，能够确保每根针的植入正确位置与方向，避免严重并发症的发生。在本研究中，通用模板的应用进一步确保粒子的空间合理分布，从而保证肿瘤的剂量分布相对均匀，避免肿瘤组织内出现“热区”和“冷区”，同时避免周围组织的损伤。

在并发症方面，术后胸膜粘连可有助于降低气胸并发的风险。本研究显示气胸发生率为2.6%，低于Wang等[18]报道的4.8%的水平。本组研究对象术中未出现大量咯血，术后随访亦未发现明显肺部放射性损伤及大血管损伤出血等改变，充分说明术前计划的合理性及术中使用通用模板引导可有效避开血管，减少了术中、术后出血的可能性。

总之，通用模板辅助CT引导下125I肺癌放射性粒子植入术可作为NSCLC患者术后LRR的可行的微创挽救治疗方式。并且可以较好地在术中实现TPS计划要求、避免重要血管和脏器损伤、取得良好疗效，是一种精准、有效、安全的治疗方法，对肺癌术后局部复发放射性粒子治疗的规范化和质量控制具有重要价值。

利益冲突  无所有研究者未因进行该研究而接受任何不正当的职务或财务利益，在此对研究的独立性和科学性予以保证

志谢 中国北方放射性粒子多中心协作组(CNRBG)提供课题设计思路

作者贡献声明  霍小东负责整理临床资料、采集数据结果，起草论文；霍彬负责审核数据及粒子植入计划；曹强负责粒子植入计划的制作；王慧星协助完善数据；王磊负责粒子植入操作；柴树德负责通用模板和放射性粒子植入模板固定器的设计和研发；王海涛、王俊杰、郑广钧指导论文写作

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