近年来，放射性粒子组织间植入近距离放射治疗无法手术切除的中晚期肺癌，在临床上取得了较好的姑息性治疗效果^[1-4]。既往肺部肿瘤粒子植入治疗过多依赖于临床经验，且由于呼吸运动、肋骨遮挡等原因，插植针的分布很难达到术前计划的理想排布，很难保证术前计划准确实施。前列腺癌放射性粒子植入采用经直肠超声引导模板植入的标准术式，术前、术中计划的应用可使靶区剂量达到预期标准，在美国已经广泛应用^[5]。我国众多学者也在模板辅助CT引导下放射性粒子植入治疗恶性肿瘤方面开展了相关研究^[6-8]，但对于数字信息行标共面模板(行标模板)辅助CT引导放射性粒子植入的相关研究未见报道。本研究对58例CT引导¹²⁵I放射性粒子植入治疗肺癌患者的资料进行回顾性分析，旨在探讨行标模板辅助技术在肺癌放射性粒子植入治疗中应用的可行性和临床价值。

1. 一般资料: 2017年8月至2019年5月应用共面模板辅助CT引导¹²⁵I放射性粒子植入中晚期非小细胞肺癌患者58例，其中30例为行标模板辅助粒子植入，28例为通用制式共面模板(通用模板)辅助粒子植入。患者入选标准：病理证实的非小细胞肺癌；患者拒绝或不能耐受手术；预计生存时间大于6个月；KPS≥60；肿瘤直径 < 7 cm。排除标准：严重出血倾向；严重心肺疾病；恶液质。患者充分了解病情，知晓相关治疗的作用及其不良反应，自愿接受治疗，并签署粒子植入同意书，经本院伦理委员会批准，所有患者均进行术前计划、术中优化、术后剂量学验证。

¹²⁵I粒子植入影像引导采用GE 64层螺旋CT(美国GE公司)，处方剂量120 Gy，粒子单位活度18.5~29.6 MBq。两组均行术前计划、术中优化和术后质量验证。使用行标模板和通用模板进行多针同时插植，以术中优化的粒子排布方案进行植入粒子。¹²⁵I放射性粒子购于天津赛德有限公司，长度4.5 mm、直径0.8 mm、半衰期59.6 d，平均光子能量27~35 keV、初始剂量率7 cGy/h、组织的穿透距离1.7 cm。便携式放射性粒子组织间植入治疗计划系统(treatment planning systems，TPS)由北京天航科霖科技发展有限公司、北京航天航空大学图像影像中心共同研发。通用模板和行标模板由湖南源创医疗器械有限公司研制。

2. 治疗流程

(1) 术前计划设计：术前2 d内行胸部CT扫描、定位，按病灶部位及进针方向选择粒子植入体位(侧卧位、俯卧位或仰卧位)。CT扫描，层厚0.5 cm。CT数据传输至放射性粒子组织间近距离治疗计划系统(TPS)行术前预计划设计，其中包括；勾画大体肿瘤体积(gross tumor volume，GTV)及危及器官(organ at risk，OAR)，设定处方剂量为120 Gy，选择粒子活度粒子中位活度25.9 MBq (0.68~0.82 mCi)，根据肿瘤位置及预计体位确定共面模板摆放位置和进针倾角。以肿瘤中心为原点，间隔1 cm平行布针，确定插植针位置和进针深度。计算使用的粒子数并模拟粒子空间位置分布，计算GTV与OAR(心脏、脊髓、大血管等)剂量。通过优化，使GTV、D₉₀尽量达到处方剂量，OAR尽量位于90%等剂量线1 cm范围外。

(2) 通用模板：通用模板设计是与放射性粒子植入术前计划设计、术中剂量优化和术后剂量验证的理念相匹配的：提出通用模板中心点概念，以中心点为原点建立平面坐标系，设立 x、y轴，并分别以数字和字母标记x、y的刻度；定位时在患者体表确定穿刺治疗中心，并在患者体表勾画十字线，分别与通用模板原点的x、y轴相对应；设计术前治疗计划时以治疗中心为原点，在X轴上平行布针；手术时将通用标模板的中心点对应皮肤靶区中心，通用模板x、y轴与患者体表十字线重合，从而使肿瘤靶区和模板坐标系完全融合，具体见图 1。

图 1 通用模板及术中CT断面扫描显影  A.通用模板; B.术中CT扫描显影 Figure 1 General template and intraoperative CT scan image   A.Appearance ofageneral template; B.Intraoperative CT scan image

(3) 行标模板：该模板是镶有一次正比例函数金属空心管排列模式的数字信息行标模板。模板上有正方形矩阵式等距离排列的穿刺针通孔。经过模板中心原点标定为x(横轴)、y(纵轴)，经过x、y轴相交的原点O有一条一次函数图像(y=kx+b)，其中k=1、b=0时为正比例函数，即y=x, 同理x=y，函数图像通过O点。在x轴、y轴和一次正比例函数图像轨迹上分别镶嵌有规则排列的金属空心管。其排列特征为：在中心孔(O点)及经过中心孔的x轴的左右两端(正、负x)通孔上，分别镶嵌一根金属空心管；通过中心孔(O点)的y轴上下方(正、负y)，分别镶嵌三根金属空心管，其间隔为1 cm；在一次正比例函数图像所在的第一象限x=y=1、x=y=2、x=y=3，第三象限-x=-y=-1、-x=-y=-2、-x=-y=-3共6个相交点通孔上，分别镶嵌一根金属空心管。当CT扫描模板及体部肿瘤时，模板上的金属空心管在扫描时以1 cm间隔层面呈现有规律的增减变化，用以判别确定肿瘤所在的扫描层面及其空间位置，具体见图 2。

图 2 行标模板及术中CT断面扫描显影  A.行标模板；B.金属空心管排列模式；C.CT断面扫描显影；D.术中CT扫描显影 Figure 2 Line mark template and intraoperative CT-scan cross section   A.Digital information line mark template; B.Arrangement pattern of metal hollow tubes; C.Intraoperative CT scan cross section; D.Intraoperative CT scan image

(3) 植入粒子：使用负压体位固定垫将患者体位固定后行CT扫描，确定皮肤穿刺靶区，行体表标记、消毒、铺巾。皮肤穿刺靶区以1%利多卡因局部浸润及肋间神经阻滞麻醉。将行标模板x、y坐标中心点(0)准确对准皮肤靶区中心点。(注意：倾角仪y轴调整为零度，x轴调整为CT机给出的角度数)，迅速将放射性粒子植入模板固定器锁紧固定。然后行二次CT扫描，确认模板与肿瘤皮肤靶区位置准确匹配。若存在误差，及时调整。模板与皮肤靶区准确对位后，通过模板x、y轴相交的中心孔(0点)将插植针经皮穿刺至肿瘤预定深度，必要时微调深度。然后，一次性将植入针全部插植到预定深度。扫描CT，将扫描图像上传至TPS，在真实的进针通道上排布粒子，实行术中实时剂量优化。使粒子呈外周密、中间稀的不等距离空间分布的排布方式，然后按照术中优化后方案植入粒子。

(4) 术后剂量评估:粒子植入术后即刻CT扫描，将CT扫描图像上传至TPS，验证粒子剂量分布。评价90%靶区体积的剂量(D₉₀)、100%靶区体积的剂量(D₁₀₀)、100%处方剂量的靶区体积(V₁₀₀)、150%处方剂量的靶区体积(V₁₅₀)、200%处方剂量的靶区体积(V₂₀₀)、靶区外体积指数(EI)、适形指数(CI)和均匀性指数(HI)。EI=(V_ref-V_{T, ref})/VT×100%。EI为0时，说明GTV外组织受量均小于处方剂量；EI越大，说明GTV外接受处方剂量体积越大。适形指数(CI)=(V_{T, ref}/VT)×(V_{T, ref} /V_ref)。CI为1时说明处方剂量正好覆盖GTV，而GTV外体积受量均低于处方剂量，CI越接近1说明GTV内接受处方剂量体积越大，而GTV外接受处方剂量的体积越小。均匀性指数(HI)，HI=(V_{T, ref}-V_{T, 1.5ref})/ V_{T, ref} ×100%。HI越接近100%说明GTV剂量分布越均匀。其中，V_T为GTV体积(cm³)，V_{T, ref}为GTV接受处方剂量的体积(cm³)，V_ref为处方剂量包含的总体积(cm³)，V_{T, 1.5ref}为GTV接受的150%处方剂量的体积(cm³)。

3. 统计学处理：所有数据的统计分析采用SPSS 17.0统计软件，计量资料(符合正态分布)比较采用双侧t检验，计数资料比较采用Fisher精确检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

1. 两组数据基线特征：应用行标模板组30例，中位年龄65(46~75)岁，男17例，女13例；腺癌19例，鳞癌11例；Ⅰ~Ⅱ期5例，Ⅲ~Ⅳ期25例; 不愿手术3例，不能手术27例; 平均粒子植入46枚。通用模板组28例，中位年龄66(50~74)岁，男14例，女14例；腺癌16例，鳞癌12例; Ⅰ~Ⅱ期4例，Ⅲ~Ⅳ期24例; 不愿手术2例，不能手术26例; 平均粒子植入42枚。

2. 使用不同模板辅助术前后剂量学参数比较：两组术前计划与术后验证D₉₀、MPD、V₁₀₀、V₁₅₀、V₂₀₀参数比较均相近，差异无统计学意义(P>0.05)，详见表 1。

表 1(Table 1)

表 1 两组模板术前术后剂量学参数比较(x±s) Table 1 Comparison of pre-plan and post-implant dosimetric parameters between the two groups (x±s) 参数 行标模板(n=30) 通用模板(n=28) 术前 术后 t值 P值 术前 术后 t值 P值 D90(Gy) 142.53±7.31 139.74±9.81 1.23 0.11 146.34±9.38 144.83±7.67 0.67 0.51 MPD(Gy) 86.32±5.43 85.37±6.36 0.61 0.27 84.78±6.46 85.66±4.87 -0.58 0.56 V100(%) 95.27±2.13 92.89±7.21 1.73 0.08 93.87±2.16 91.78±4.36 1.22 0.23 V150(%) 56.47±9.46 54.84±8.32 0.69 0.49 60.23±5.43 59.23±5.12 0.72 0.47 V200(%) 27.45±8.28 26.67±6.38 0.39 0.69 36.25±5.21 37.67±4.38 -0.12 0.26 注：MPD.匹配周边剂量; D90.90%靶体积的最小吸收剂量; Vx.x%处方剂量的靶区体积

表 1 两组模板术前术后剂量学参数比较(x±s) Table 1 Comparison of pre-plan and post-implant dosimetric parameters between the two groups (x±s)

3. 使用不同模板辅助手术操作时间比较：行标模板组和通用模板组手术时间分别为(44.3±12.4)和(60.0±12.8)min，差异有统计学意义(t=-3.03，P＜0.05)。

4. 使用不同模板辅助手术的并发症：行标模板组发生气胸3例(10%)，咯血(I级)1例(3.3%)，血胸(I级)2例(6.7%)。通用模板组发生气胸2例(7.1%)，咯血(I级)2例(7.1%)，血胸(I级)1例(3.6%)，两组术中气胸、咯血、血胸比较，差异无统计学意义(P＞0.05)。

本研究将创新研发的数字信息行标模板率先投入临床验证，初步对受试患者粒子植入术前和术后剂量学评估数据进行对比。使用数字信息行标模板与通用共面模板引导CT辅助下的放射性粒子植入术前和术后剂量学参数均相近。通用模板早期仅适用于前列腺癌放射性粒子植入治疗^[9]，主要目的在于保证粒子针道平行，不发生偏差，加之经直肠超声引导实时监视，确保进针深度可控，达到术前计划要求。柴树德等^[4]在肺癌中实现粒子针道平行，不易发生偏差，达到粒子植入均匀，符合术前计划。曹强等^[7]通过剂量学研究发现共面模板辅助CT引导¹²⁵I粒子植入近距离放射治疗非小细胞肺癌安全可行，粒子空间位置可调，剂量学可控，且在粒子空间分布方面较徒手穿刺具有优势。

本研究结果表明，通过数字信息行标模板和通用模板辅助引导肺癌的粒子植入治疗，其剂量分布能均较好地满足术前计划的要求、基本体现了共面模板辅助技术可以较好地重现术前计划。在手术时间方面，行标模板组与通用模板组比较差异有统计学意义，说明使用行标模板明显缩短手术时间，实现一次性快速布针，减少扫描次数，缩短了手术时间，提高了患者的耐受度。在术中并发症方面，使用两种模板没有明显差异。

本组所用行标模板是透光、透明、可耐受低温等离子消毒的数字信息虚拟注塑共面模板。该模板克服了3D打印树脂模板不透光、不透明、低温等离子消毒后变形，以及穿刺针孔内存留有打印过程中残留的树脂拉丝等缺点。同时，还设计安装了有数字信息、几何排序的金属中空管。在CT扫描图像上有可辨识的几何排序金属标记，中空金属管同时可容穿刺针顺利通过。新型数字信息行标模板不仅引入模板中心点和坐标系概念，同时引入了一次正比例函数原理，起到了术中准确分辨CT扫描层面的作用，而不只是辅助穿刺进针方向，同时可以帮助确定肿瘤靶区范围，通过治疗计划系统(TPS)，提供每根针道的深度信息，尤其在术中扫面层面一目了然，为一次性进针提供准确的影像学依据，减少术中CT扫描次数，缩短了手术时间及患者辐射剂量。

目前开展的3D打印非共面模版(3D-printing non coplanar template, 3D-PNCT)逐步应用于临床，该技术已经实现了共面所要求的模板引导作用，可指导手术按照术前计划顺利实施，而且不受进针方向的限制^[10-12]。3D-PNCT技术用于运动器官，如肺、肝肿瘤粒子植入存在一定局限性。这时共面模板显示出其独特优势：可行多针一次性同时穿刺肿瘤，在胸部肿瘤穿刺中使得“模板+胸壁+肿瘤”“三点串联”固定肿瘤，将肿瘤靶区由运动状态变为静止固定状态；共面模板实现“优化巴黎原则”布源方式：模板针孔为矩阵式排列，使进针排列等间距，并可以实现任何距离的退针式布源。优化后的粒子布源按剂量学要求实施非等距离排布，逐层退针式植入粒子，最终实现粒子在三维空间以剂量学为指导优化分布；模拟图像可输入TPS，进行术前计划、术中剂量优化、术后质量验证，可确保粒子空间位置可控、可调，达到“外周密中间稀”的空间排布，使靶区剂量分布相对均匀；术中实现CT扫描分层辨识，使术者对扫面层面清晰分辨、一目了然，为布针提供精确影像学依据，缩短手术时间。

本中心早年使用的用于肺癌粒子植入的通用型共面模板包括仿前列腺制式模板、方形距阵式模板、矩形矩阵式内圆形可旋转式模板等形制。以上各型模板的优点是：材质透明，容易看到皮肤上的穿刺靶区标记及中心穿刺点；制作工艺简单；可重复使用。缺点是：每次操作完成后都要反复清洗模板；模板只能浸泡消毒而不能高温高压灭菌，严格意义上讲有交叉污染的可能；长时间使用模板材质会变色，外观不良；机制模板针孔精度差、易偏针。数字信息行标模板克服了通用模板的缺点，其优势表现在：材质透明，可看到皮肤上的穿刺标记；可实现工业化生产，制作速度快、生产效率高；术中CT扫描信息直观，方便辨识针道的空间位置；一次性使用避免交叉污染；价格低廉。

放疗核心是给予肿瘤合适的剂量照射，最大限度提高治疗增益^[13]。本研究中入组28例肺癌患者，采用通用模板引导完美地实现了术前计划要求。粒子植入近距离治疗目前仅前列腺癌有明确的剂量学模型，其他部位肿瘤因既往的技术限制，没有确切肿瘤最小治愈剂量以及正常组织限量标准^[14]。肺部粒子植入治疗历经近20余年发展，从最初无影像学引导下徒手盲目穿刺，到CT引导下徒手穿刺；从无法精确设计术前剂量，再到目前既能准确术前计划、术后剂量评估，又能精准控制给予剂量，使肺癌粒子植入治疗发生了质的飞跃。剂量与疗效关系方面，霍小东等^[15]回顾性分析2002至2009年247例粒子植入Ⅲa/Ⅲb期非小细胞肺癌(NSCLC)患者，结果术后验证计划D₁₀₀＞110 Gy有利于提高肿瘤生存率。随着模板辅助技术不断改进和推广，更多中心开展放射性粒子植入治疗、建立标准化质量控制流程，剂量学研究将更加精准，进一步探索剂量与疗效关系的时代即将成为可能。

综上所述，共面模板辅助CT引导放射性粒子植入治疗肺癌具有较好的临床可行性，粒子植入的剂量可精确控制，术后验证指标较好达到了术前计划的设计要求，为临床标准化、规范化进行肺癌粒子植入提供了有效工具，尤其数字信息共面行标模板在缩短手术时间、提高粒子植入精确度、患者耐受度等方面有其独特优势。由于时间限制，本组研究病例数较小，本课题组将在后续研究中继续扩大病例数，观察其临床价值。

利益冲突  所有研究者未因进行该研究而接受任何不正当的职务或财务利益，在此对研究的独立性和科学性予以保证。

志谢 中国北方放射性粒子多中心协作组(CNRBG)提供课题设计思路

作者贡献声明  霍小东负责整理临床资料，并采集数据结果并起草论文；霍彬负责审核数据及粒子植入计划；曹强负责粒子植入计划的制作；王慧星协助完善数据；霍小东、霍彬、王磊负责粒子植入操作；柴树德负责通用模板和放射性粒子植入模板固定器的设计和研发；王海涛，王俊杰、郑广钧负责指导论文写作