2021, Vol. 41
头颈部恶性肿瘤的治疗多以手术、放疗、化疗联合的综合治疗为主，经治疗后50%~60%会发生治疗失败，其中局部区域复发是最主要的失败原因[1-3]。放射性125I粒子植入(radioactive 125I seed implantation, RISI)已被证实是复发头颈癌有效的挽救治疗手段，具有微创、局部剂量高且不良反应发生率低等优点[4-5]。由于RISI涉及多针介入穿刺，在解剖结构复杂的头颈部操作时，单纯CT引导的RISI缺乏空间信息控制和量化，易出现操作误差。3D打印非共面模板(3D-printing non-coplanar template, 3D-PNCT)的引入，创立了可计划、可评估、个体化的粒子植入新模式，提高了RISI的精度[6-8]。通过采集患者定位时的体表及肿瘤信息制作出贴合体表的3D模板，经模板的个性化针道植入穿刺针，从而实现对穿刺路径的精准管控。然而，RISI的非实时性仍是亟待解决的问题。考虑到治疗前及治疗时体位存在偏差且3D-PNCT复位时的操作误差，术中仍需多次暂停操作，扫描CT以调整针的角度、深度，延长了治疗时间且可能增加并发症发生率。
光学导航系统是一种传输速度快、精度高的多模态影像导航系统，近年已运用于介入及微创外科等医学领域，其原理主要是通过在CT机及拟追踪的操作器械上固定追踪器，再运用红外线摄像头探测追踪器的位置。由于CT与患者间的相对位置固定，从而确定操作器械与患者的空间信息，实现动态影像监视、实时引导，以达到对病灶准确操作的目的[6, 9-12]。本研究首次将光学导航系统与3D-PNCT结合，辅助进行CT引导125I粒子植入。通过比较治疗前计划和治疗后计划剂量学参数差异，评估在该联合模式下CT引导放射性125I粒子植入治疗头颈部复发癌的可行性和精准性，为推广该技术的临床应用提供数据支持。
资料与方法1. 临床资料：纳入2018年12月至2019年12月北京大学第三医院接受光学导航辅助3D-PNCT联合CT引导RISI治疗的头颈部复发癌患者共12例。纳入标准：病理证实为头颈部复发癌；基于《3D打印非共面坐标模板辅助CT引导放射性125I粒子植入治疗头颈部肿瘤专家共识》，纳入患者肿瘤直径≤7 cm[6]；既往接受过外放疗或手术；有合适的穿刺途径。排除标准：有严重的出血倾向；美国东部肿瘤协作组(ECOG)评分＞2分；预计生存期≤3个月；肿瘤侵犯皮肤且破溃；合并其他穿刺或麻醉禁忌[6, 13]。治疗前签属知情同意书，研究方案经本单位伦理委员会批准(审批号：LM2019202)。
2. 系统、材料及设备信息：粒子植入近距离治疗计划系统(B-TPS，北京天航科霖科技发展有限公司，版本KLSIRPS-3D)，参数计划系统源数据参考美国医学物理师学会(American Association of Physicists in Medicine，AAPM)TG 43及其更新文件[14-15]；多模态影像导航系统(multimodality image navigation system, MINS)：IGS-MO多模态影像导航系统(光学导航系统，新博医疗技术有限公司，国械注准20173543156)；3D-PNCT由3D光固化快速成型机打印(上海联泰三维科技有限公司，RS6000)，打印材料为符合欧共体标准的医用光固化树脂；125I粒子为6711_1985型(北京原子高科股份有限公司)，其半衰期59.4 d，剂量率常数为0.965 cGy/(h·U)；植入器械为Mick Radio-Nuclear Instruments(美国Eckert & Ziegler BEBIG公司)。
3. 治疗流程：3D-PNCT辅助RISI的技术流程参考已有行业标准[6, 13]，在此基础上加用光学导航系统，流程示意图见图 1。
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图 1 光学导航系统联合3D-PNCT辅助CT引导RISI示意图 A.治疗前计划(定位针位置设定)；B.治疗前计划(针道设计、粒子分布)；C.导航引导下插入定位针，使虚拟针位置与治疗前计划的定位针位置一致；D.CT 验证定位针位置与计划一致；E.插入粒子针；F.粒子植入 Figure 1 Process of radioactive seed implantation assisted by an optical navigation system and a 3D-printing non-coplanar template A.Preoperative planning for positioning needle setting; B.Preoperative planning for needle path design and seed distribution; C.Inserting positioning needles under the guidance of an optical navigation system; D.Position deviation; E.Inserting implantation needles; F.Seed implantation |
(1) 定位及治疗前计划设计：体位固定，CT扫描。结合患者定位CT及患者治疗前核磁共振显像(MRI)呈现或正电子发射型计算机断层显像(PET), 勾画肿瘤靶区(gross tumor volume，GTV)、临床靶区(clinical target volume, CTV)及危及器官(organs at risk, OAR)。根据肿瘤性质、大小、周围器官、是否合并坏死等因素设定处方剂量和粒子活度，确定针道方向、分布和深度，计算粒子总数。
(2) 3D-PNCT的设计和制作：B-TPS中进行个体化模板数字建模并制作3D-PNCT，模板包含体表、定位标记和针道信息。
(3) 光学导航系统辅助下3D-PNCT对位与定位：考虑光学定位导航的追踪器体积较大，选取3根定位针进行导航。治疗前复位，于CT机架及3根模板定位针上安置光学示踪器，CT扫描后图像传至MINS，进行融合配准。行CT图像-目标病灶-定位针相对位置注册，通过模板坐标、患者体表标记对位3D-PNCT。MINS所示虚拟定位针引导下插入3根定位针，实时调整进针位置直至虚拟定位针位置与治疗前计划的定位针位置一致。再次CT扫描，确认定位针位置准确。3根定位针位置校对准确则提示3D-PNCT位置准确。
(4) 穿刺及粒子植入：其余粒子针通过模板导向孔穿刺至预定位置，过程中行CT扫描监视进针路径，避免损伤OAR。粒子针到位后应用植入枪后退式植入粒子，CT扫描确认粒子分布，必要时术中优化。
(5) 治疗后剂量评估：治疗后即刻行CT扫描，将图像传输至B-TPS进行剂量验证，评价GTV、CTV与OAR所受实际剂量。
4. 治疗后剂量学参测量及验证：对比治疗前后计划中的针数、粒子数及相关物理学参数。剂量学参数包括D90(90%靶区所接受的处方剂量)、MPD(周边匹配剂量)、V100、V150、V200(GTV分别接受100%、150%、200%处方剂量的体积百分比)。粒子植入质量评估参数包括适形指数(conformal index，CI)、靶区外体积指数(external index，EI)和均匀性指数(homogeneity index，HI)。CI=(VT, ref-VT)×(VT, ref-Vref)，式中VT、VT, ref和Vref分别为靶区体积、靶区接受处方剂量的体积和处方剂量包含的总体积(cm3)[16]。EI=(Vref-VT, ref)/VT×100%，即靶区外组织接受超过处方剂量体积占靶区体积的百分比[17]。HI=(VT, ref-VT, 1.5ref)/VT, ref×100%，式中VT, 1.5ref为靶区接受150%处方剂量的体积(cm3)[17]。治疗后计划剂量质量评价参考英国哥伦比亚癌症研究中心标准[18]，纳入D90、V100两个指标，分为优、良、中、差4组。优：V100≥90%，125%≥D90≥100%(处方剂量)；良：90%＞V100＞85%，100%＞D90 ＞90%；中：85%≥V100≥75%，90%≥D90≥80%，或D90＞125%；差：V100＜75%，D90＜80%。
5. 统计学处理：运用SPSS 21.0进行统计学分析。正态分布检验采用Shapiro-Wilk法，组间比较采用配对样本t检验(符合正态分布的数据)或非参数相关样本秩和检验(不符合正态分布的数据)。P＜0.05为差异有统计学意义。
结果1. 基本临床特征及治疗信息：共12例患者纳入分析，男女比例为5:1，中位年龄61岁(50~82岁)。原发病包括鼻咽癌(2例)、头颈部鳞癌(7例)及其他恶性肿瘤(3例)。病理类型包括鳞癌(9例)、腺癌(2例)及肉瘤(1例)。其中局部复发7例，头颈部淋巴结转移5例。颈部转移淋巴结灶位置相对固定，经治疗中影像验证位置重复性好。12例患者既往均接受外放疗，其中2例≤50 Gy，7例为51~70 Gy，3例剂量不详。中位处方剂量为130 Gy(110~160 Gy)，粒子活度0.50(0.40~0.60)mCi(1 Ci=3.7×1010 Bq)。
2. 治疗用时及围治疗期并发症：12例患者均顺利完成放射性粒子植入治疗，操作用时30~75 min，平均53 min。所有患者均未发生穿刺部位感染、大出血、组织血肿及神经损伤等并发症，仅1例患者治疗后发生穿刺部位渗出，1周后延迟愈合。
3. 治疗前后剂量参数比较：治疗前后各项参数比较详见表 1。12例患者中，8例患者治疗后剂量的质量评价为优(66.6%)，4例为良(33.3%)。4例评价为良的计划原因如下：第1例治疗后D90为处方剂量的98.7%(148.1 Gy/150 Gy)、治疗后V100为89.3%；第2例治疗后D90为处方剂量的96.3%(154 Gy/160 Gy)、治疗后V100为87.3%；第3、4例治疗后D90分别为处方剂量的98.0%(108.5 Gy/110 Gy)、95.0%(152.8 Gy/160 Gy)。
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表 1 治疗前与治疗后计划各参数比较结果 Table 1 Comparison of dosimetric parameters between pre-plan and post-implantation |
讨论
放射性125I粒子的合理剂量分布是取得局部控制的前提，其在很大程度上取决于插植针的空间分布。3D-PNCT引导粒子植入治疗相对于非模板粒子植入治疗，穿刺的准确性和效率上有了显著提升。既往研究报道，3D-PNCT辅助的RISI实际剂量可基本达到治疗前计划的设计要求[19]。由于操作时的病变位置及模板位置与治疗前计划时存在偏差，术中需多次扫描CT来调整模板的位置及针的位置和深度，延长了操作时间并可能增加并发症发生率。光学导航系统通过对术前影像与术中实时图像融合配准，术中追踪器实时追踪穿刺针位置并在融合影像上定位病灶，从而指导操作医生进行精准介入穿刺操作，具有实时性、动态性、可视化的特点[11-12]。本研究将光学导航系统创新性运用于3D-PNCT引导的头颈部复发癌粒子植入治疗，旨在进一步提高RISI治疗的效率和精度。结果显示，光学导航系统联合3D-PNCT辅助CT引导RISI治疗的实际靶区剂量与治疗前计划一致性好，提示采用联合模式辅助RISI治疗的方式精确可行。
由于RISI涉及多步骤、多环节操作，引起治疗前后计划差异的主要因素有：治疗中实际体位与治疗前定位时的体位差异；模板对位误差，即实际模板位置与治疗前计划不完全重合[20]；肿瘤形变误差，由于肿瘤生长、出血、水肿、炎症反应等因素致肿瘤形状或体积变化；穿刺针植入时遇体内致密组织受力形变引起植入路径改变；粒子分布误差，包括粒子植入间距或粒子迁移引起的分布误差。高贞等[21]分析了25例头颈部复发癌接受CT或超声引导的植入125I粒子治疗的剂量学参数，结果显示治疗前、后D80、D90、D100、V150、Dmean和PTV差异无统计学意义，V90、V100治疗后计划较治疗前明显降低，其中2例患者由于穿刺针分布不佳，治疗后D90而明显低于治疗前计划。本研究借助体外放疗相关固定设备(真空垫、面网等)、激光定位系统、TPS治疗前计划，使操作误差在可控范围内[20]。既往42例3D-PNCT辅助放射性粒子植入治疗的治疗后、治疗前计划对比结果显示，D90、V100、CI、EI、HI均较好的达到了治疗前预计划的要求，仅MPD、V150和V200差异有统计学意义[19]。本研究在此基础上加用光学导航系统辅助，治疗时追踪器实时追踪3根定位针位置并在融合影像上精确定位穿刺目标位置，有助于减少由于治疗中体位与治疗前计划时的体位差异造成的植入针方向或深度的偏差及模板对位误差，进一步提升精确性。
RISI操作中在后退式植入粒子时，可能因个别针道粒子分布间距不理想而根据实时计划补种粒子，导致部分病例的实际粒子数略高于治疗前计划数。本研究实际植入粒子与治疗前计划基本一致，考虑因植入引起的粒子分布误差小。12例患者均未发生穿刺部位感染、大出血、组织血肿及神经损伤等并发症。参考以往单纯应用3D-PNCT的经验，操作相关不良反应并未增加[5]，提示光学导航系统辅助3D-PNCT引导RISI治疗植入质量满意且围治疗期并发症少。
由于光学导航系统联合3D-PNCT辅助CT引导RISI治疗技术开展时间较短，该研究尚存在一定局限性。首先，本研究纳入病例数偏少，可能存在一定的选择偏倚，后续研究应进一步扩大样本量，有条件开展与非联合模式粒子植入的随机对照临床研究。其次，因粒子剂量分布集中，本研究病例数少且治疗部位不同，未能有效分析各危及器官的早晚期不良反应。尽管如此，本研究在有限的数据基础上，初步探讨了该模式引导下RISI治疗的准确性、安全性与可行性，为合理选择植入技术、优化植入方案提供数据支持与理论基础。
光学导航系统与3D-PNCT联合应用于CT引导RISI治疗具有较高的准确度、安全性与可行性，植入计划完成质量好。治疗后实际靶区D90、适形度、剂量均匀性等均符合治疗前预计划的设计要求，有良好的应用前景。
利益冲突 全体作者未因进行该研究而接受任何不正当的职务或财务利益，在此对研究的独立性和科学性予以保证
志谢 北京大学第三医院临床重点项目孵育项目A类(BYSYZD2019010)
作者贡献声明 邓秀文负责整理资料、采集数据并起草论文；吉喆负责采集数据和粒子植入计划的实施；姜玉良负责审核粒子植入计划和指导实施；郭福新负责粒子植入计划的实施；孙海涛负责粒子植入计划及3D打印模板的的设计和制作；范京红、李卫燕负责协助粒子植入计划的实施；王俊杰负责课题设计和指导论文写作
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