2020, Vol. 40
2. 南京航空航天大学核科学与技术系 211106;
3. 福建医科大学附属厦门弘爱医院肿瘤放疗科 361006
2. Department of Nuclear Science and Technology, Nanjing University of Aeronautics & Astronautics, Nanjing 211106, China;
3. Department of Radiation Oncology, Fujian Medical University Xiamen Humanity Hospital, Xiamen 361006, China
头颈部肿瘤(head and neck cancer，HNCs)是指位于头颈部位，除了脑瘤以外的其他恶性肿瘤[1]。全球每年新发头颈部肿瘤病例为50至60万例，5年总体存活率为52%。手术治疗、放疗和化疗是治疗头颈部肿瘤的常规方法。但对于复发的无法手术的头颈部肿瘤，可能会出现放疗或放化疗抗性，很难再次进行放疗。硼中子俘获治疗(boron neutron capture therapy, BNCT)是一种先进的细胞水平的二元靶向放射治疗系统，是结合药物靶向治疗和重离子治疗的先进放疗技术。BNCT治疗时需要患者预先注射含非放射性10B同位素的肿瘤靶向含硼药物，硼药进入体内在癌细胞中特异性聚集，患者接受来自反应堆或加速器的热中子束或超热中子束照射，10B与中子发生10B(n, α)7Li核反应，释放出高传能线密度(linear energy transfer, LET)的α粒子(≈150 keV/μm)和7Li粒子(≈175 keV/μm)，从而可以达到杀死肿瘤细胞的目的[2]。BNCT技术具有精准肿瘤靶向性、生物自适形调强、对正常组织损伤小和治疗次数少等优点，其对大范围弥散性恶性肿瘤的治疗，如原发性脑肿瘤、复发性头颈部肿瘤等具有特殊治疗优势。
早在1936年Locher[3]就提出了在癌症治疗中使用中子俘获反应的想法。1940年Kruger[4]首次报道了BNCT的体外肿瘤实验，同年Zahl等[5]发表了BNCT的小鼠体内实验数据。1950年开展了第1例BNCT临床实验[6]。随后的BNCT临床应用可以划分为4个时期：1951至1961年间美国的早期临床应用，1968年至20世纪80年代末Hatanaka[7]在日本的开拓性工作，从20世纪90年代中期至今仍在进行的前瞻性早期临床试验以及从2014年开始使用基于加速器的超热中子源BNCT。
目前，俄罗斯[8]、英国[9]、日本[10]、意大利[11]、以色列[12]、阿根廷[13]、古巴[14]、芬兰[15]、韩国等多个国家和我国都在进行加速器BNCT的研究。日本率先于2014年开展了加速器BNCT的临床试验[16]，2019年已开始报导相关临床数据[17]。芬兰基于加速器BNCT的临床试验也于2018年底开展进行。硼药的研发也进入一个快速发展时期，除了10B-4-二羟基硼基-L-苯丙氨酸(boronophenylalanine, BPA)和巯基十二硼烷二钠盐(sodium borocaptate, BSH)这两种在临床试验中使用的硼药，其他小分子、大分子、纳米颗粒、脂质体、单抗等多种硼药已开展动物实验及细胞实验[18]。各国已经开展的BNCT治疗头颈部肿瘤临床试验详细情况分述如下。
一、日本临床研究现状日本于2001年开始开展BNCT治疗头颈部肿瘤相关研究，入组患者患有无法手术、放化疗失败的复发的头颈部肿瘤[19-20]。这些患者在接受BNCT前已无其他治疗选择。首例腮腺黏液表皮样癌患者接受BNCT后局部控制良好，疾病无进展生存72个月，BNCT后7年死于其他疾病。Kato等[21]报道26例头颈部肿瘤患者接受BNCT的平均生存期为33.6个月，总存活率为37%，6年存活率为31.7%。
Suzuki等[22-23]回顾性研究了2001年至2007年治疗的62例头颈部肿瘤病患，其中49例为复发肿瘤，13例为新诊断的不能手术治疗的肿瘤。患者接受单次250或500 mg/kg的BPA或250 mg/kg BPA与5 g/人BSH联用。BNCT治疗后6个月的总反应率为58%，治疗后的中位生存期为10.1个月，平均生存期为18.7个月(0.7~40.8个月)。1年和2年的总存活率为43.1%和24.2%。治疗导致的主要急性3级和4级不良反应为高淀粉酶血症(38.6%)、疲劳(6.5%)、黏膜炎/口腔炎(9.7%)和疼痛(9.7%)，相关不良反应都在可控范围内。这些显著的治疗结果显示BNCT有高的反应率[24]。接受BNCT治疗的大部分患者是局部复发的晚期患者，治疗后高的肿瘤退缩率提示BNCT作为保守治疗是合宜的。
Aihara等[25]报道了2003年10月—2007年9月间对20例患者进行的BNCT临床试验结果。其中复发的SCC 10例、复发的非SCC 7例(其中腺样囊性癌2例，腺癌1例，乳头状腺癌2例，黏液表皮样癌1例，未分化癌1例)和新发T4晚期非SCC 3例(包括腺样囊性癌2例和腺泡细胞癌1例)。这20例患者的中位随访期为15.9个月(3~56个月)。患者的局部反应如下：11例患者完全缓解(complete response, CR)，7例患者部分缓解(partial response, PR)，2例无变化。总缓解率[(CR+PR)/总例数)]为90%。1年和2年的总生存率(overall survival，OS)分别为53.8和32.3%，1年和2年无病生存率分别为34.2%和0。然而，1年和2年局部无进展生存率分别为58.8%和47.7%。3例新诊断T\-4晚期非SCC患者经BNCT后3个月肿瘤原发部位均为完全缓解，1年局部无进展生存率为100%，18个月的总生存率为100%。这些数据表明BNCT治疗复发头颈部肿瘤的效果显著。
2019年6月日本南东北BNCT研究中心(Southern Tohoku BNCT Research Center)报道了基于加速器提供中子的加速器-BNCT(accelerator based-BNCT, AB-BNCT)的Ⅱ期临床试验结果[17]。该研究是多中心、开放性的Ⅱ期临床试验，包括了不能手术、对铂类化疗有耐药性的复发性头颈部鳞状细胞癌(HNSCC)患者8例和不能手术的复发性/局部晚期非鳞状细胞癌(R/LA-HNNSCC)患者13例。入组的患者接受了应用10B-BPA药物的加速器-BNCT治疗。在前3个月内每30天评估1次抗肿瘤活性和安全性，此后每90天评估1次。对于主要疗效终点，头颈部鳞状细胞癌和头颈部非鳞状细胞癌患者的客观缓解率(objective response rate, ORR)分别为75.0%和69.2%，优于外部对照中铂药/5-FU组显示的最佳ORR值20%；疾病稳定(stable disease, SD)率分别为12.5%和30.8%，疾病进展(progressive disease, PD)率皆为0。对于次要疗效终点，尽管总生存期尚未达到，但无进展生存期，特别是对SCC患者而言，比历史对照显示出相当或更好的结果，而且次要安全性终点毒性指标低得多。该研究认为，应用10B-BPA作为硼药的AB-BNCT是一个安全的挽救性治疗方法。
二、芬兰临床研究现状芬兰的BNCT临床试验是在FiR1反应堆开展，从1999年到2012年有140例头颈部肿瘤患者接受了BNCT治疗[26-27]。Haapaniemi等[28]报道了BNCT对9例复发的喉癌患者的疗效。结果1例患者早期死亡，6例有缓解，其中2例完全缓解，4例部分缓解。1例患者无复发保留咽喉生存60个月。Kankaanranta等[29]报道了BNCT的Ⅰ期临床试验结果，12例复发的无法手术的头颈部癌患者经BNCT治疗后，10例(83%)有缓解。Kankaanranta等[27]报道了30例复发的、无法手术的头颈部癌患者接受了BNCT治疗的Ⅰ/Ⅱ期临床试验结果。这些患者之前都接受过手术治疗和光子放射治疗，其中部分患者伴有化疗史。对治疗后的29例患者进行的评估表明，22例(76%)有缓解，其中6例(21%)肿瘤停留在稳定期的平均时间为8.5个月(5.1~20.3个月)，只有1例患者肿瘤出现进展。中位无进展生存期是7.5个月(95%CI 5.4~9.6个月)，2年无进展存活率和总存活率分别为20%和30%，其中27%的患者2年内无复发。最常见的治疗后急性3级不良反应是黏膜炎(54%)、口腔疼(54%)和疲劳(32%)。基于以上数据，可以认为BNCT是治疗复发的、无法手术的头颈部癌的有效手段。
Koivunoro等[30]进一步回顾性分析了芬兰在2003年2月至2012年1月间接受BNCT治疗的79例无法手术的局部复发的头颈部肿瘤患者数据。其中40例只接受了1次BNCT治疗，39例接受了两次BNCT治疗。两次治疗的间隔期平均为6周。评估的69例患者中有47例有总缓解(ORR 68%；95%CI 57%~79%)，其中25例(36%)有完全缓解，22例(32%)有部分缓解，17例(25%)有平均为4.2个月的疾病稳定期，5例(7%)有疾病进展。接受BNCT两次治疗的患者比接受BNCT一次治疗的患者有更高的缓解率。BNCT后中位随访时间为7.8年。2年局部无进展生存期为38%，总生存期率为21%。多变量分析表明高的肿瘤接受剂量和肿瘤体积大小与长的生存期无关。这些数据再次表明BNCT是治疗复发的、无法手术的头颈部癌的有效手段。
2012年芬兰FiR1反应堆因财务问题被关闭，BNCT临床试验也随之终止。2018年，由中子治疗公司(Neutron Therapeutics Inc)制造的静电加速中子源被安装在赫尔辛基大学中心医院，在芬兰卫生当局批准后将启动涉及复发性头颈部肿瘤患者的临床试验。
三、台湾临床研究现状我国台湾的清华大学自2010年开展BNCT临床研究，至2013年已治疗17例复发的头颈部肿瘤患者[31-32]。患者在接受BNCT之前有受到63~136.4 Gy的常规放射剂量的放疗史。在第1次BNCT前后接受了18FBPA-PET影像学检查，所测得的肿瘤/非肿瘤组织比(T/N比)分别为3.7和2.5。平均随访时间为12.2个月(1.8~22.9个月)。几乎所有患者都感受到症状有不同程度缓解，BNCT治疗后生活质量提高。4例患者对治疗有完全缓解，3例有部分缓解，2例疾病稳定，3例疾病进展。总缓解率为58%，1年存活率为50%。
Wang等[33]报道了自2014年开展的基于IG-IMRT图像引导的BNCT头颈部临床治疗试验，至2017年5月已治疗患者7例，治疗相关的不良反应与之前的两次治疗相似。3例患者有完全缓解，但局部复发仍是治疗失败的主要原因。这也提示BNCT与其他局部或全身治疗方法的联合使用是BNCT临床试验的研究方向。
四、临床试验数据综合分析Lim等[34]回顾性研究了BNCT对于局部复发的无法手术且有过放射治疗史的头颈部肿瘤患者的安全性和有效性，并与顺铂治疗的化疗患者比较。研究者选择了7个针对局部复发且无法手术切除的头颈部肿瘤患者的BNCT临床Ⅰ/Ⅱ期试验[21, 23, 27, 32, 35-37](日本5个，芬兰1个和中国台湾1个)，并与西妥昔单抗，5-FU和顺铂3药联合标准化疗方案(EXTREME)Ⅲ期随机对照、系统治疗临床试验[38]进行对比。5个BNCT临床试验加权后的总缓解率为72.1%(95%CI 62.5%~78.8%)。该研究还评估了7个BNCT临床试验中的严重不良反应。Kankaanranta等[27]报道的临床试验中3级不良反应发生率最高，达到53%，而3个报道的临床试验中[21, 23, 27]4级不良反应发生率都低于10%。最常出现的不良反应是黏膜炎。比较Kankaanranta等[27]报道的BNCT临床试验与EXTREME标准化疗临床试验[38]，接受BNCT治疗的患者比接受单独化疗或化疗联合西妥昔单抗治疗的患者显示出更好的疗效。Kankaanranta等[27]的BNCT临床试验有30例患者，而EXTREME标准化疗临床试验参与患者数为442例，包括化疗(chemotherapy, CTX)组(220例)和化疗加西妥昔单抗治疗(CTX/C225)组(222例)两组[38]。BNCT、CTX/C225和CTX组的中位生存期分别为13.1、10.1和7.4个月，BNCT较常规放疗显示出的存活优势差异有统计学意义(P < 0.001)。BNCT、CTX/C225和CTX组的中位无进展生存期分别为7.5、5.6和3.3个月，而缓解率分别为76%、36%和20%。BNCT组长期存活时间(≥2年)也明显提高(BNCT组为30%，EXTREME组 < 1%)，且有18%的患者在BNCT后4年仍存活。与CTX/C225和CTX组相比，BNCT组疾病无进展存活期也大大增加(P < 0.001)。BNCT、CTX/C225和CTX组的3级不良反应事件分别为53%、51%和45%，而4级不良反应事件分别为3%、31%和31%，BNCT组无5级不良反应事件，而CTX/C225组和CTX组分别为1%和3%。因此，BNCT治疗复发头颈部肿瘤显示出好的疗效及轻度的副作用。
五、前景展望综上所述，BNCT已经成为一种有前景的治疗头颈部肿瘤的有效手段。日本、芬兰和我国台湾地区的临床试验结果表明，BNCT治疗原发和复发的头颈部肿瘤都有不亚于常规放疗的疗效。
既往BNCT的生物医学研究基本是基于反应堆中子源开展的，成本昂贵，临床试验主要由研究者发起，病例仍然偏少，设计上也存在缺少双盲试验等问题。基于加速器中子束流的AB-BNCT技术在近年来取得了长足的进展。AB-BNCT具有建造维护费用较低、运行方式便捷、核安全水平高等优势，可以实现在医院进行BNCT临床治疗，使BNCT有可能进行普及推广，迅速成为了发展趋势和研究热点。在2018年台湾举办的第18届中子俘获治疗国际会议(ICNCT)中，报道了全世界已经建成和在建及规划中的用于BNCT的加速器达到了20台，日本也完成了加速器BNCT的Ⅱ期临床试验，对于主要疗效终点，SCC-HN和nSCC-HN患者的ORR分别为75%及69.2%[17]。这些结果远远优于该研究建立的外部对照“极限研究”中铂类/5-FU组显示的最佳ORR 20%。2020年3月日本首台专用于BNCT的加速器设备和硼药BPA(商品名steboronine)批准上市，宣告BNCT进入了一个新的发展阶段。随着AB-BNCT商业化步伐的加快，扩大BNCT临床研究范围和规模已成为可能。
18F-2-氟-4-二羟基硼基苯丙氨酸(18F-BPA)是为BNCT开发的正电子放射断层扫描成像(PET)诊断药物。对患者在BNCT治疗前进行18F-BPA PET显像就可以预先评估BPA药物的肿瘤靶向性，以及测算BPA在肿瘤患者体内的肿瘤/正常组织比。这样不仅能筛选出适合BNCT治疗的肿瘤患者，找到更能从BNCT中获益的群体，也有利于进行准确的放射性剂量学设计，有助于提高BNCT治疗效果。传统的18F-BPA显像剂是利用医用回旋加速器气体靶生产的18F-氟气和亲电反应制备的，生产效率低，并且配备有氟气靶的医用回旋加速器并不普及。近年来日本和我国分别在开发利用医用回旋加速器常规生产的18F-离子进行亲核反应制备18F-BPA的新方法，这将有助于推动BNCT在包括头颈部肿瘤在内的恶性肿瘤治疗中的应用。
BNCT治疗头颈部肿瘤也存在一些函待解决的问题，台湾、日本和芬兰的临床医生治疗复发性头颈部肿瘤患者均存在治疗后复发的问题。这可能是由于BPA在肿瘤某些区域非均匀性的摄取及微分布引起的。目前除BPA和BSH之外还没有新的硼药进入临床试验，可以进一步采用优化BPA的给药剂量和给药方式来提高疗效和治愈率。台湾学者也提出设想通过用光子照射复发性肿瘤靶区(GTV)周围更大的区域，可以获得更好的局部控制[39]。影像介导的调强放射治疗(IG-IMRT)作为挽救性治疗复发性头颈部肿瘤，具有可接受的不良反应。因此，联合IG-IMRT与BNCT联合治疗7例患者，期望能够不显著增加治疗不良反应而获得更低的复发率[33]，目前对该Ⅱ期临床试验作出任何结论还为时过早。我们需要清楚认识到，即使应用BNCT这样的靶向放射治疗，治疗复发性的头颈部肿瘤仍然是一大难题。随着分子靶向治疗和免疫治疗在头颈部肿瘤治疗领域不断出现突破，联合治疗模式的多种可能性越来越受到关注。这也提示，今后可以不断探索BNCT的多模式治疗方式，如将BNCT与脉冲超声联合，与免疫治疗联合，与传统放疗联合，与图像引导的手术治疗联合等多种新的治疗方法，有可能避免过度的正常组织损伤，获得更持久的肿瘤反应，提高治疗效果，为肿瘤患者增加治疗希望
利益冲突 无
作者贡献声明 何静负责数据收集，统计分析及论文撰写；汤晓斌、刘渊豪负责整体论文指导，论文撰写及修改；林小艺、孔祥泉负责论文数据收集及撰写指导
| [1] |
Chow L. Head and neck cancer[J]. N Engl J Med, 2020, 382(1): 60-72. DOI:10.1056/NEJMra1715715 |
| [2] |
Hopewell JW, Morris GM, Schwint A, et al. The radiobiological principles of boron neutron capture therapy:a critical review[J]. Appl Radiat Isot, 2011, 69(12): 1756-1759. DOI:10.1016/j.apradiso.2011.04.019 |
| [3] |
Locher GL. Biological effects and therapeutic possibilities of neutrons[J]. Am J Roentgenol Radium Ther, 1936, 36(1): 1-13. |
| [4] |
Kruger PG. Some biological effects of nuclear disintegration products on neoplastic tissue[J]. Proc Natl Acad Sci USA, 1940, 26(3): 181-192. DOI:10.1073/pnas.26.3.181 |
| [5] |
Zahl PA, Cooper FS, Dunning JR. Some in vivo effects of localized nuclear disintegration products on a transplantable mouse sarcoma[J]. Proc Natl Acad Sci USA, 1940, 26(10): 589-598. DOI:10.1073/pnas.26.10.589 |
| [6] |
Sweet WH. The uses of nuclear disintegration in the diagnosis and treatment of brain tumor[J]. N Engl J Med, 1951, 245(23): 875-878. DOI:10.1056/NEJM195112062452301 |
| [7] |
Hatanaka H. Clinical results of boron neutron capture therapy[J]. Basic Life Sci, 1990, 54: 15-21. DOI:10.1007/978-1-4684-5802-2_2 |
| [8] |
Aleynik V, Burdakov A, Davydenko V, et al. BINP accelerator based epithermal neutron source[J]. Appl Radiat Isot, 2011, 69(12): 1635-1638. DOI:10.1016/j.apradiso.2011.03.010 |
| [9] |
Culbertson CN, Green S, Mason AJ, et al. In-phantom characterisation studies at the Birmingham accelerator-generated epithermal neutron source (BAGINS) BNCT facility[J]. Appl Radiat Isot, 2004, 61(5): 733-738. DOI:10.1016/j.apradiso.2004.05.057 |
| [10] |
Tsukamoto T, Tanaka H, Yoshinaga H, et al. A phantom experiment for the evaluation of whole body exposure during BNCT using cyclotron-based epithermal neutron source (C-BENS)[J]. Appl Radiat Isot, 2011, 69(12): 1830-1833. DOI:10.1016/j.apradiso.2011.03.013 |
| [11] |
Ceballos C, Esposito J, Agosteo S, et al. Towards the final BSA modeling for the accelerator-driven BNCT facility at INFN LNL[J]. Appl Radiat Isot, 2011, 69(12): 1660-1663. DOI:10.1016/j.apradiso.2011.01.032 |
| [12] |
Halfon S, Paul M, Arenshtam A, et al. High-power liquid-lithium target prototype for accelerator-based boron neutron capture therapy[J]. Appl Radiat Isot, 2011, 69(12): 1654-1656. DOI:10.1016/j.apradiso.2011.03.016 |
| [13] |
Kreiner AJ, Baldo M, Bergueiro JR, et al. Accelerator-based BNCT[J]. Appl Radiat Isot, 2014, 88: 185-189. DOI:10.1016/j.apradiso.2013.11.064 |
| [14] |
Musacchio Gonzalez E, Martin Hernandez G. An accelerator-based boron neutron capture therapy (BNCT) facility based on the 7Li(p, n)7Be[J]. Nucl Instrum Methods Phys Res B, 2017, 865: 148-151. DOI:10.1016/j.nima.2016.11.059 |
| [15] |
Barth RF, Zhang Z, Liu T. A realistic appraisal of boron neutron capture therapy as a cancer treatment modality[J]. Cancer Commun (Lond), 2018, 38(1): 36. DOI:10.1186/s40880-018-0280-5 |
| [16] |
Yoshioka M. Review of accelerator-based boron neutron capture therapy machines[C].Proc 7th Int Particle Accelerator Conf (IPAC'16), Busan: 2016, 3171-3175. DOI: 10.18429/JACoW-IPAC2016-THXB01.
|
| [17] |
Hirose K, Konno A, Yoshimoto S, et al. Updated results of a phase Ⅱ study evaluating accelerator-based boron neutron capture therapy (AB-BNCT) with borofalan(10B) (SPM-011) in recurrent squamous cell carcinoma (R-SCC-HN) and recurrent and locally advanced non-SCC (R/LA-nSCC-HN) of the head and neck[J]. Annals Oncol, 2019, 30(Suppl 5): 460. DOI:10.1093/annonc/mdz252.027 |
| [18] |
Luderer MJ, de la Puente P, Azab AK. Advancements in tumor targeting strategies for boron neutron capture therapy[J]. Pharm Res, 2015, 32(9): 2824-2836. DOI:10.1007/s11095-015-1718-y |
| [19] |
Kato I, Ono K, Sakurai Y, et al. Effectiveness of BNCT for recurrent head and neck malignancies[J]. Appl Radiat Isot, 2004, 61(5): 1069-1073. DOI:10.1016/j.apradiso.2004.05.059 |
| [20] |
Barth RF, Vicente MG, Harling OK, et al. Current status of boron neutron capture therapy of high grade gliomas and recurrent head and neck cancer[J]. Radiat Oncol, 2012, 7: 146-186. DOI:10.1186/1748-717x-7-146 |
| [21] |
Kato I, Fujita Y, Maruhashi A, et al. Effectiveness of boron neutron capture therapy for recurrent head and neck malignancies[J]. Appl Radiat Isot, 2009, 67(7-8 Suppl): S37-S42. DOI:10.1016/j.apradiso.2009.03.103 |
| [22] |
Suzuki M, Sakurai Y, Nagata K, et al. Impact of intra-arterial administration of boron compounds on dose-volume histograms in boron neutron capture therapy for recurrent head-and-neck tumors[J]. Int J Radiat Oncol Biol Phys, 2006, 66(5): 1523-1527. DOI:10.1016/j.ijrobp.2006.07.1373 |
| [23] |
Suzuki M, Kato I, Aihara T, et al. Boron neutron capture therapy outcomes for advanced or recurrent head and neck cancer[J]. J Radiat Res, 2014, 55(1): 146-153. DOI:10.1093/jrr/rrt098 |
| [24] |
Suzuki M. Boron neutron capture therapy (BNCT):a unique role in radiotherapy with a view to entering the accelerator-based BNCT era[J]. Int J Clin Oncol, 2020, 25(1): 43-50. DOI:10.1007/s10147-019-01480-4 |
| [25] |
Aihara T, Morita N, Kamitani N, et al. BNCT for advanced or recurrent head and neck cancer[J]. Appl Radiat Isot, 2014, 88: 12-15. DOI:10.1016/j.apradiso.2014.04.007 |
| [26] |
Kankaanranta L, Saarilahti K, Mäkitie A, et al. Boron neutron capture therapy (BNCT) followed by intensity modulated chemoradiotherapy as primary treatment of large head and neck cancer with intracranial involvement[J]. Radiother Oncol, 2011, 99(1): 98-99. DOI:10.1016/j.radonc.2011.02.008 |
| [27] |
Kankaanranta L, Seppälä T, Koivunoro H, et al. Boron neutron capture therapy in the treatment of locally recurred head-and-neck cancer:final analysis of a phase Ⅰ/Ⅱ trial[J]. Int J Radiat Oncol Biol Phys, 2012, 82(1): e67-e75. DOI:10.1016/j.ijrobp.2010.09.057 |
| [28] |
Haapaniemi A, Kankaanranta L, Saat R, et al. Boron neutron capture therapy in the treatment of recurrent laryngeal cancer[J]. Int J Radiat Oncol Biol Phys, 2016, 95(1): 404-410. DOI:10.1016/j.ijrobp.2015.11.010 |
| [29] |
Kankaanranta L, Seppälä T, Koivunoro H, et al. Boron neutron capture therapy in the treatment of locally recurred head and neck cancer[J]. Int J Radiat Oncol Biol Phys, 2007, 69(2): 475-482. DOI:10.1016/j.ijrobp.2007.03.039 |
| [30] |
Koivunoro H, Kankaanranta L, Seppälä T, et al. Boron neutron capture therapy for locally recurrent head and neck squamous cell carcinoma:An analysis of dose response and survival[J]. Radiother Oncol, 2019, 137: 153-158. DOI:10.1016/j.radonc.2019.04.033 |
| [31] |
Wang LW, Wang SJ, Chu PY, et al. BNCT for locally recurrent head and neck cancer:preliminary clinical experience from a phase Ⅰ/Ⅱ trial at Tsing Hua Open-Pool Reactor[J]. Appl Radiat Isot, 2011, 69(12): 1803-1806. DOI:10.1016/j.apradiso.2011.03.008 |
| [32] |
Wang LW, Chen YW, Ho CY, et al. Fractionated BNCT for locally recurrent head and neck cancer:experience from a phase Ⅰ/Ⅱ clinical trial at Tsing Hua Open-Pool Reactor[J]. Appl Radiat Isot, 2014, 88: 23-27. DOI:10.1016/j.apradiso.2013.11.134 |
| [33] |
Wang LW, Liu YH, Chou FI, et al. Clinical trials for treating recurrent head and neck cancer with boron neutron capture therapy using the Tsing-Hua Open Pool Reactor[J]. Cancer Commun (Lond), 2018, 38(1): 37. DOI:10.1186/s40880-018-0295-y |
| [34] |
Lim D, Quah DS, Leech M, et al. Clinical potential of boron neutron capture therapy for locally recurrent inoperable previously irradiated head and neck cancer[J]. Appl Radiat Isot, 2015, 106: 237-241. DOI:10.1016/j.apradiso.2015.07.044 |
| [35] |
Ariyoshi Y, Miyatake S, Kimura Y, et al. Boron neuron capture therapy using epithermal neutrons for recurrent cancer in the oral cavity and cervical lymph node metastasis[J]. Oncol Rep, 2007, 18(4): 861-866. DOI:10.3892/or.18.4.861 |
| [36] |
Kimura Y, Ariyoshi Y, Shimahara M, et al. Boron neutron capture therapy for recurrent oral cancer and metastasis of cervical lymph node[J]. Appl Radiat Isot, 2009, 67(7-8 Suppl): S47-S49. DOI:10.1016/j.apradiso.2009.03.019 |
| [37] |
Aihara T, Morita N, Kamitani N, et al. Boron neutron capture therapy for advanced salivary gland carcinoma in head and neck[J]. Int J Clin Oncol, 2014, 19(3): 437-444. DOI:10.1007/s10147-013-0580-3 |
| [38] |
Vermorken JB, Mesia R, Rivera F, et al. Platinum-based chemotherapy plus cetuximab in head and neck cancer[J]. N Engl J Med, 2008, 359(11): 1116-1127. DOI:10.1056/NEJMoa0802656 |
| [39] |
Chen AM, Farwell DG, Luu Q, et al. Prospective trial of high-dose reirradiation using daily image guidance with intensity-modulated radiotherapy for recurrent and second primary head-and-neck cancer[J]. Int J Radiat Oncol Biol Phys, 2011, 80(3): 669-676. DOI:10.1016/j.ijrobp.2010.02.023 |