1999年4月26日,河南省封丘县发生了一起将装有60Co放射源的放射治疗机当做废金属非法卖给废品收购人员,导致7人受到不同程度超剂量γ射线外照射的重大放射事故[1]。事故发生后7名受照者经积极治疗均存活。因本起事故受照人员较多,人员性别、年龄涉及面全,3 d内间断接触放射源,受照过程复杂,全身受到不均匀照射,剂量率偏低等特点,对本起事故受照者进行全面系统医学随访,可为核事故医学应急的救治提供临床资料和积累经验,为放射医学研究提供宝贵的实证资料。为了解60Co源辐射事故受照者的远后效应,本研究于2019年9月,依据GBZ/T 163-2017《职业性外照射急性放射病的远期效应医学随诊规范》 [2]规定,对本起事故中5名受照者进行了照后20年的医学随访,现报道如下:
资料与方法1.研究对象:以60Co源辐射事故中受照者“梅”、“旺”、“天”、“民”、“义”为观察对象(7名受照者中“宇”受照剂量小,无明显临床症状,仅作一般临床观察,未采取特殊治疗措施,后期未再随访。“勇”因长期在外省务工无法联系,于受照7年后随访停止)。事故经过参阅文献[3]。5名受照者4男1女,发生事故时受照年龄8~51岁,本次随访时年龄28~71岁。根据照后染色体畸变分析(双+环)估算生物剂量,通过体模模拟测量估算全身平均剂量。5名受照者一般情况、受照剂量及临床诊断见表 1[3-5]。
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表 1 5名受照者受照剂量估算结果及临床诊断 Table 1 Dose estimation and clinical diagnosis in 5 patients accidently exposed to 60Co radiation |
2.研究方法:随访项目包括临床资料收集及实验室检查。
(1) 临床检查及资料收集:仔细询问采集病史,重点关注辐射随机效应肿瘤发病情况,观察记录5名受照者临床症状、体征,采用国际标准视力表检查远近视力,应用托品酰胺充分散瞳后裂隙灯下检查眼底及眼晶状体。还进行了腹部彩超、甲状腺彩超、心脏彩超、颈动脉彩超、生殖系统彩超、心电图、胸部CT等器械检查及影像学检查。
(2) 实验室常规检查项目:包括血尿常规、肝肾功能、空腹血糖、血脂四项、心肌酶谱等。
(3) 免疫功能测定:应用免疫比浊法分析测定血清免疫球蛋白(IgA、IgG、IgM)和补体(C3、C4)含量评价体液免疫功能,采用LSRⅡ流式细胞术检测血清联合分化抗原CD3+、CD3+CD4+、CD3+CD8+的T细胞百分比和CD3+CD4+/CD3+CD8+比值等T淋巴细胞亚群免疫指标。
(4) 内分泌指标测定:应用微粒子化学发光法测定血清总三碘甲状腺原氨酸(TT3)、总甲状腺素(TT4)、促甲状腺素(TSH)及血清促卵泡激素(FSH)、睾酮(T)、促黄体生成素(LH)、雌二醇(E2)、孕酮(P)、垂体催乳素(PRL);应用化学发光法测定甲状腺球蛋白抗体(TGA)、甲状腺微粒体抗体(TMA)、甲状腺素结合球蛋白(TBG)等指标。
(5) 肿瘤标志物检测:应用电化学发光法检测血清甲胎蛋白(AFP)、癌胚抗原(CEA)、糖类抗原CA125、CA153、CA199、神经元特异性烯醇化酶(NSE)及4例男性总前列腺特异性抗原(TPSA)水平,应用化学发光法检测血清CA242、鳞状细胞癌抗原(SCC)水平。
(6) 进行外周血淋巴细胞染色体畸变分析:按照GBZ/T 248-2014标准[6]推荐的方法进行微量全血培养、制片、阅片和分析计数各型染色体畸变。使用Metafer 4自动染色体扫描系统(德国Carl ZEISS公司)进行全玻片中期相寻找及高倍图像采集,使用Ikaros分析软件(德国Carl ZEISS公司)对每个高倍图像进行核型分析。每例观察对象记数分析(46±1)条染色体的200个中期核型,主要记录包括双着丝粒体(dicentrics, dic)和无着丝粒断片(acentric fragment, ace)等非稳定性畸变,以及涉及大片段相互易位(translocation, t)的稳定性畸变,观察到的畸变由两名经验丰富的阅片者审核后给出,结果以每百细胞畸变数(%)表示[7]。
结果1.临床资料:“天”于照后13年出现上腹部隐痛,在当地医院确诊为“弥漫性大B细胞非霍奇金淋巴瘤”,经化疗后目前病情缓解。“旺”受照年龄8岁,20岁(照后12年)结婚,配偶身体健康,育有子女2人,生长发育正常。5名受照者临床症状、体征及患病史详见表 2。
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表 2 5名受照者临床症状、体征及患病史 Table 2 Clinical symptoms, signs and disease history of 5 exposed patients |
2.眼科检查结果;“梅”照后2~3年出现放射性白内障早期典型的形态特点,照后13年(2012年2月)行左眼白内障摘除人工晶状体植入手术治疗,此次随访右眼视力眼前指数/10 cm,后囊下较厚近似锅巴样浑浊,于2019年11月行右眼白内障摘除人工晶状体植入术,术后视力0.5。照后20年5名受照者眼科检查结果详见表 3。
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表 3 5名受照者照后20年眼科检查结果 Table 3 Results of ophthalmic examination in 5 patients accidently exposed to 60Co radiation after 20 years |
3.甲状腺检查结果:“梅”于照后11年出现促甲状腺素(TSH)水平持续升高,血清总三碘甲状腺原氨酸(TT3)、总甲状腺素(TT4)正常,余4名受照者既往随访甲状腺功能检测均正常。照后15年“梅”和“民”甲状腺彩超检查发现甲状腺结节。照后20年5名受照者甲状腺检查结果详见表 4。
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表 4 5名受照者甲状腺检查结果 Table 4 Results of thyroid examination in 5 victims |
4.照后20年5名受照者心血管系统及代谢指标检查结果:详见表 5。
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表 5 5名受照者心血管系统及代谢指标检查结果 Table 5 Results of cardiovascular system and metabolic index examination in 5 victims |
5.血清肿瘤标志物检查结果:照后20年5名受照者血清AFP、CEA、糖类抗原CA125、CA153、CA199、CA242、SCC、NSE及4例男性TPSA水平详见表 6。“天”、“民”、“义”NSE升高,其余指标均在正常范围内。
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表 6 5名受照者血清肿瘤标志物检查结果 Table 6 Results of circulating tumor mark in 5 victims |
6.辐射遗传学检查结果:5名受照者外周血淋巴细胞染色体畸变分析可见易位(t)、双着丝粒体(dic)、无着丝粒断片(ace)等畸变类型,其中t率与受照剂量仍显示一定剂量效应关系(表 7)。
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表 7 5名受照者照后20年淋巴细胞染色体畸变分析结果(%,x±s) Table 7 Results of chromosome aberration analysis in lymphocytes of the patients 20 years after irradiation(%, x±s) |
7.血常规结果:“梅”、“旺”、“天”照后1个月内均出现以白细胞和血小板减少为主的造血系统改变,经积极治疗,照后6个月外周血血常规各项指标逐渐恢复正常,本次随访血常规各项指标均在正常范围之内;“民”照后血常规无明显改变;“义”既往有白细胞减少病史,照后第5天血常规检查及既往随访检查均提示白细胞减少,本次WBC 3.46×109/L。5名受照者于照后7年均拒绝进行骨髓穿刺细胞学检查。
8.免疫功能及生殖激素水平:“梅”免疫球蛋白升高(IgG 19.00 g/L,正常参考值7.00~16.00 g/L),其余4例免疫球蛋白IgA、IgG、IgM、补体C3、C4均在正常参考值范围;5名受照者T淋巴细胞亚群指标也均在正常参考值范围。生殖激素水平:“梅”、“天”、“旺”各项指标均在正常参考值范围内。“民”FSH升高(22.67 U/L,成年男性正常参考区间1.27~19.26 U/L),LH升高(14.18 U/L,成年男性正常参考区间1.24~8.62 U/L),E2升高(68.38 pg/ml,成年男性正常参考区间0~47.00 pg/ml);“义”E2升高(85.79 pg/ml)。
讨论辐射事故受照者放射损伤的远后效应一直是放射医学临床诊治所关注的热点,对意外辐射损伤人员进行医学随访,以发现电离辐射作用的远后期健康效应为目的[8]。而有效地开展事故受照人员的医学随访,可以为辐射事故所致的远后期效应研究提供科学依据。
造血系统是人体内细胞更新比较活跃的系统之一,属于辐射损伤的敏感器官,外周血白细胞、红细胞、血小板、淋巴细胞计数及骨髓细胞增生程度等指标的变化是判断急性放射损伤程度的重要血液学指标[8]。本组3例中、重度骨髓型急性放射病患者照后6个月外周血血常规各项指标逐渐恢复正常,本次随访血常规各项指标均在正常范围之内,提示中、重度骨髓型急性放射病患者经过及时正确的积极治疗,造血系统损伤可获得临床治愈,这与其他辐射事故随访结果一致[8-9]。照后6个月至7年内3例中、重度骨髓型急性放射病患者多次骨髓穿刺细胞学检查均提示骨髓增生活跃或明显活跃[10]。因骨髓穿刺属有创检查,受照7年后受照者均拒绝再行骨髓穿刺检查,随着医学随访工作的深入及医学检查水平的发展和提高,如何加强和受访者的情感沟通提高配合度,如何应用无创检查代替有创检查值得进一步探讨。
眼晶状体作为电离辐射损伤较敏感的组织之一,一直是辐射生物效应研究者的关注点,国际放射防护委员会(ICRP)第118号出版物中,委员会根据近期流行病学证据的提示,考虑眼晶状体的吸收剂量阈值不是之前认为的5 Gy,而是可能低至0.5 Gy,且很有可能在低剂量情况下具有随机性效应[11]。放射性白内障与其他原因导致的白内障在形态学上没有特异性,但在发生部位和发展过程中具有其特点[10]。电离辐射引起的眼晶状体浑浊始于眼晶状体后极部后囊下皮质,常伴有空泡,是区别于年龄相关性白内障的主要特征[12]。1986年河南开封60Co源辐射事故受照者“亮”眼晶状体局部吸收剂量为12.4 Gy,2年后双眼晶状体发生了典型的放射性白内障[12]。本组观察对象“梅”眼晶状体受照剂量为11.3 Gy,照后6个月双眼晶状体即出现点状浑浊伴有空泡,照后1年眼晶状体后囊下集中点状浑浊,后逐渐加重在后囊部位呈现较厚锅巴样浑浊伴散在空泡,赤道部散在点状浑浊,照后13年左眼行白内障摘除联合人工晶状体植入手术治疗,本次检查右眼晶状体后囊下有较厚近似锅巴样灰白色浑浊,符合放射性白内障的特征性表现,说明放射性白内障的进展与浑浊程度和照射剂量密切相关,大剂量电离辐射可明确导致白内障且潜伏期相对较短[12]。2014年新修订的放射性白内障诊断标准对放射性白内障定义为:由X射线、γ射线、中子及高能β射线等电离辐射所致的眼晶状体浑浊。放射性白内障的发生是一个慢性过程,需经过一定的潜伏期,对于急性照射和慢性照射,其诊断和分期没有不同,诊断标准规定的剂量阈值均为1 Gy[13]。发生放射性白内障存在潜伏期,其潜伏期的长短与射线种类、能量、照射方式以及个体差异有关[14]。除“梅”外其他4名受照者照后3~5年逐渐出现双眼晶状体赤道部及后囊下不同程度、不同形状浑浊及空泡改变,根据4名受照者既往病史可排除糖尿病、视网膜病变、其他致白内障的化学因素、物理因素等接触史,不能排除辐射所致眼晶状体改变,是否会发展为典型的放射性白内障,尚需继续随访观察。同时随访中应尽量避免观察标准、检查条件和仪器设备等因素的影响,继续按照眼晶状体浑浊程度分级标准和眼科检查要求进行随访观察,以提高随访结果的准确性和科学性[12]。
研究表明,电离辐射可导致甲状腺出现放射性甲状腺功能减退、甲状腺炎、甲状腺结节和甲状腺癌等[15]。动物实验中,射线和TSH与甲状腺癌有一定的关系,TSH被认为是甲状腺肿瘤促发因子,TSH长期分泌过多,发生甲状腺肿瘤的危险性增加[16]。实体癌潜伏期一般在10年以上,赵凤玲等[17]报道9例职业性放射性肿瘤中3例甲状腺癌患者潜伏期10~39年,平均23年。本组观察对象“梅”于照后11年即出现持续促甲状腺素TSH水平升高,本次甲状腺彩超提示甲状腺右侧叶多发囊实性结节、低回声结节及钙化灶,甲状腺左侧叶多发囊性结节及囊实性结节;“民”甲状腺右侧叶实性结节,左侧叶囊性结节。今后随访中需重点观察甲状腺结节的大小、形态、边界是否清晰、与周边组织有无粘连、有无钙化和血流、周围淋巴结情况等,便于区分甲状腺结节的性质。“义”甲状腺球蛋白抗体及甲状腺微粒体抗体明显增高,甲状腺彩超提示甲状腺实质弥漫性回声不均,符合慢性甲状腺炎的临床表现。3名受照者出现甲状腺不同类型不同程度的改变,证实甲状腺是电离辐射敏感器官,也是急性放射性损伤患者远后期随访观察需关注的器官。
辐射致癌是电离辐射对人类危害中最重要的随机效应, 也是辐射事故远后效应随访应重点观察的内容之一,但辐射诱发的癌症无法同其他因素诱发的相同部位的癌症相鉴别,无论是自然发生的癌症还是其他因素(如化学因素)暴露引起的癌症[18]。目前,我国列入职业病名单中的职业性放射性肿瘤包括白血病(除外慢性淋巴细胞白血病)、甲状腺癌、肺癌、女性乳腺癌等,并不包括“恶性淋巴瘤”[19]。而俄罗斯联邦对与辐射事件相关疾病的赔偿方案涉及特殊情况下受照的工作人员(如“大规模辐射事件”相关人员)及放射工作人员,制定的辐射相关疾病或与大规模辐射事件相关疾病的职业病目录中均包括“淋巴和造血组织的恶性肿瘤”或“恶性淋巴瘤”。美国退伍军人事务部其他赔偿计划中,有据推定部分覆盖21种癌症和非有据推定部分包括任何其他可能的放射性疾病(如所有癌症、白内障、甲状腺结节性疾病及中枢神经系统肿瘤)[18]。“天”照后13年确诊为“弥漫性大B细胞非霍奇金淋巴瘤”,考虑不能排除电离辐射的影响。本次肿瘤标志物检测“天”、“民”、“义”NSE均稍偏高,在众多的肺癌亚型中,由于小细胞肺癌具有神经分泌性质,故NSE可作为其特异性的肿瘤标志物指标。“天”胸部CT提示右肺中叶小结节,今后随访中应重点关注,而低剂量高分辨CT检查发现早期肺癌已广泛应用于临床,随访中可参考应用。
关于辐射诱发循环系统疾病的研究仅在最近几年才引起越来越多的关注。在对日本原子弹爆炸幸存者生存期研究中,与照射相关的非癌症患者中约60%死于循环系统疾病[11]。在原子弹爆炸幸存者生存期队列的临床亚队列中288例突发心肌梗死的病例研究发现估算1 Gy的相对危险(RR)为1.17,调整血压、血清胆固醇水平、年龄和性别后,心肌梗死和辐射剂量之间的关联性仍比较明显[11]。“天”照后12年确诊为“冠心病”,“梅”照后7年至今心电图均提示心肌下壁、侧壁缺血改变。同时5名受照者均伴总胆固醇和(或)甘油三酯异常升高,4名受照者出现双侧(或单侧)颈部动脉粥样斑块形成,这些改变除与遗传及环境因素影响外,是否与其受到过量辐射照射引起的循环系统改变有关,值得进一步观察。
外周血淋巴细胞染色体畸变是反映电离辐射生物损伤效应的良好指标。特别是辐射诱发的标志性染色体畸变“dic”和“t”等是判断受检者是否受到电离辐射照射,以及对受检者受照剂量进行定量评价的重要指标。根据辐射照射水平与受照细胞中的染色体畸变率的剂量-效应关系,染色体畸变指标被用作生物剂量计是国际公认的生物剂量估算“金标准”。即使在小剂量受照时,染色体畸变率也有明显改变,可作为辐射远后效应的重要观察指标[7]。本组随访观察照后20年染色体畸变分析以稳定性畸变相互易位为主,证实稳定性畸变可长时间存在于受照者体内,说明稳定性染色体畸变是大剂量放射事故远后效应中最主要的细胞遗传观察指标。
利益冲突 作者声明与其他作者未因进行该研究而接受任何不正当的职务或财务利益,对研究的独立性和科学性予以保证
作者贡献声明 许雪春负责开展医学随访,收集病历资料及检查结果并起草论文;赵风玲、吕玉民负责制定医学随访方案、指导论文写作及修改;郭伟、王慧娟参与对患者的医学随访工作及资料整理
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