脑干胶质瘤(brainstem gliomas，BSG)占儿童颅内肿瘤的10%~20%，约占成人颅内肿瘤的2%~4%^[1-2]。目前国内缺乏BSG的系统性流行病学调查。儿童BSG发病率每年0.60/10万人，其中80%为弥散内生型^[3]。根据国内外文献报道，BSG患者治疗后中位生存时间(mOS)为10.79~19个月^[4-8]，儿童弥漫性内生型桥脑胶质瘤(DIPG)患者治疗后mOS为8.5~11个月^[9-12]。脑干是人体的呼吸、循环、意识中枢，脑干解剖结构密集复杂，BSG进展危及生命，治疗要求高，风险大，极具挑战，是脑肿瘤中致残率、致死率和复发率最高的肿瘤^[2]。Doyle等^[4]报道成人高级别脑干胶质瘤完全/近全切除率为19.4%，术后大部分患者需放疗，DIPG放疗为标准治疗，所以放疗在控制BSG治疗中占据重要地位。本研究收集北京大学肿瘤医院放疗科2012年1月至2019年9月接受调强放疗资料完整的BSG患者21例，回顾性分析患者生存及其影响因素。

1.入组标准：立体定向活检或手术病理学证实的世界卫生组织(WHO)Ⅰ~Ⅳ级脑干胶质瘤患者；无病理患者，经头颅MRI及临床症状体征和实验室检查，并神经外科、放疗科及影像科高级职称专家认可临床诊断BSG；除外脑干脑炎等其他非肿瘤性疾病；既往未接受过放疗和化疗；患者预期生存期3个月以上；Karnofsky生活质量评分＞60；肝肾功能、心脏功能和血常规无明显异常。

2.临床资料：患者资料见表 1。脑干发病部位涉及到多个部位的以其中心处为准。

表 1(Table 1)

表 1 21例脑干胶质瘤患者的一般资料 Table 1 Characteristics of patients with brainstem gliomas 项目 例数 构成比(%) 性别   男 10 47.6   女 11 52.4 年龄（岁）    < 16 8 38. 1   ≥16 13 61.9 手术方式   未手术 1 4.8   活检及少部分切除（< 50%) 12 57.1   大部分及以上切除（≥50%) 8 38.1 影像学分型   局灶内生或外生型 11 52.4   弥散内生型 10 47.6 发病部位   延髓 1 4. 8   脑桥 11 52.4   中脑 9 42. 8 WHO分级（2016年版）   Ⅰ~Ⅱ级 8 38.1   Ⅲ~Ⅳ 12 57.1   不详 1 4.8 是否化疗   化疗 17 81.0   未化疗 4 19.0 放疗方式   术后放疗 14 66.7   单纯放疗 7 33.3 症状至首次治疗时间a (月）    < 3 11 52.4   ≥3 10 47.6 PTV放疗剂量（Gy)    < 54 7 33.3   ≥54 14 66.7   注：WHO.世界卫生组织；PTV.计划靶区；a首次治疗不包括单纯穿刺活检

表 1 21例脑干胶质瘤患者的一般资料 Table 1 Characteristics of patients with brainstem gliomas

3.放疗方法：所有患者均采用容积旋转调强(VMAT)技术放疗，热塑头膜固定，采用CT和MRI模拟定位，并行CT/MRI图像融合，确定靶区时参照术前、术后和最近的MRI资料。根据MRI T1增强像、T2加权像、FLAIR像，确定病灶范围勾画影像学可见大体肿瘤体积(GTV)，计划靶区(PTV)为脑干肿瘤原发灶或术后残留灶或术后瘤床GTV外扩0.3 cm并适当修回；靶区剂量：95%靶体积PTV放疗剂量范围50~58 Gy，每次剂量1.8~2 Gy，中位放疗剂量54 Gy。

≥10岁患者按替莫唑胺联合放疗方案(STUPP方案)，单次剂量75 mg/m²，1次/d；放疗后2~4周开始辅助化疗，28 d为1周期，进行6周期，起始剂量150 mg/m²，连续服药5 d，停药23 d；从第2周期开始，根据前1个周期不良反应情况，剂量可增至200 mg/m²，或减至100 mg/m²，治疗期间每周监测血象，每2周监测肝肾功能；< 10岁儿童未给予同步或辅助化疗。所有患者放射治疗期间，配合使用甘露醇及地塞米松，以减轻放疗引起脑水肿所致的不良反应。

4.随访：通过门诊复查、电话等方式进行随访。患者第1年每3~6个月复查1次，随后每6~12个月复查1次。总体生存时间定义为行放疗之日至死亡或末次随访时间，随访截至2019年10月31日或死亡日期。

5.统计学处理：采用SPSS 17.0统计软件分析数据，应用Kaplan-Meier法进行生存分析及单因素分析，显著性差异采用双尾Log-rank法检验，P < 0.05为差异有统计学意义。

1.生存率：随访时间≥3个月的BSG患者共18例，中位随访时间15.5(5.3~25.6)个月。mOS 20(14.1~25.8)个月，1年和2年总生存率分别为86.2%和34.5%(图 1)。

图 1 脑干胶质瘤患者生存曲线 Figure 1 Overall survival curve for patients with brainstem glioma

2.单因素分析：影响BSG患者OS的潜在预后因素中，性别、年龄、出现症状至首次治疗时间、是否化疗、放疗剂量差异无统计学意义(P>0.05)；而手术方式、影像学分型、发病部位、WHO分级、放疗方式差异有统计学意义(χ²=9.587、4.829、20.261、10.817、6.957，P < 0.05，表 2)。

表 2(Table 2)

表 2 影响脑干胶质瘤生存的单因素分析 Table 2 Univariate analysis of factors affecting overall survival in brainstem glioma 因素 例数 1年生存例数 2年生存例数 χ2值 P值 性别 0.358 0.549   男性 10 4 0   女性 8 5 1 年龄(岁) 0.000 0.993    < 16 8 5 0   ≥16 10 4 1 手术方式 9.587 0.030   未手术 1 0 0   活检及少部分切除 10 2 0   大部分及以上切除 7 6 1 影像学分型 4.829 0.028   局灶内生或外生型 11 5 1   弥散内生型 7 4 0 发病部位 20.261 0.000   延髓 1 0 0   脑桥 9 4 0   中脑 8 5 1 WHO分级 10.817 0.004   Ⅰ~Ⅱ级 7 4 1   Ⅲ~Ⅳ级 10 5 0   不详 1 0 0 是否化疗 3.027 0.082   化疗 15 6 1   未化疗 3 3 0 放疗方式 6.957 0.008   术后放疗 13 8 1   单纯放疗 5 1 0 症状至首次治疗时间(月) 0.325 0.569    < 3 10 5 1   ≥3 8 3 0 PTV放疗剂量(Gy) 0.457 0.499    < 54 7 4 0   ≥54 11 5 1   注：WHO.世界卫生组织；PTV.计划靶区

表 2 影响脑干胶质瘤生存的单因素分析 Table 2 Univariate analysis of factors affecting overall survival in brainstem glioma

BSG的治疗需要综合治疗，传统的手术、放疗、化疗构成目前主要的治疗手段。2017年脑干胶质瘤专家共识指出，放疗是儿童弥散内生型桥脑胶质瘤(diffuse intrinsic pontine gliomas，DIPG)的标准治疗方案，但只能短暂改善症状，无法延长总生存期，化疗对部分复发或术后残余毛细胞性星形细胞瘤有效，但各种化疗方案均未显著改善DIPG的预后，手术能显著改善外生型及局灶型低级别肿瘤的预后^[13]。鉴于BSG患者总体预后差，治疗风险大，本组患者接受规范化及个体化诊疗，部分患者取得较满意疗效。

本组研究的BSG手术方式分为大部分及以上肿瘤切除、活检及少部分肿瘤切除、未手术者，通过手术记录及术前术后MRI影像学对比综合评价手术切除程度，研究提示肿瘤大部分及以上切除具有明显OS优势。手术原则是在保护神经功能的前提下最大程度地切除肿瘤，以延长患者的总生存期。阴鲁鑫等^[14]分析29例成人BSG手术治疗疗效，肿瘤切除程度：全切(3例)、近全切(>90%，23例)、大部分切除(50%~90%，2例)、部分切除加活检(< 50%，l例)，29例中12例接受了术后放疗，随访结果1年、3年和5年OS分别为58%、35%和23%，单因素分析显示肿瘤边界是否干净、肿瘤大小以及是否接受正规放疗等是BSG患者术后生存的重要影响因素，与本组研究结果手术方式肿瘤大部分及以上切除、术后放疗对BSG的预后影响相一致，其中本研究1年OS率略高。胶质瘤无论级别高低，其切除程度与生存时间成正比，且随着技术的进步，脑干胶质瘤的手术安全性逐渐提高，病死率和致残率明显下降^[15-16]。

本研究中，影像学分型局灶内生或外生型对比弥散内生型有明显的OS优势，分析可能为局灶内生型或外生型为手术适应证，便于手术大部分及以上切除，且肿瘤局限便于放疗提高局部控制率，保护剩余部分正常脑干，进而延长患者总生存期，生活质量得到改善。李德志等^[5]报道的134例BSG患者中，中脑30例、中脑桥脑10例、桥脑71例(占脑干胶质瘤53%)、桥脑延髓交界10例、延髓15例，观察或中药治疗34例，余100例行手术、放疗、伽玛刀、化疗一种或几种治疗，结果BSG mOS为10.79个月；弥散型及局限型mOS分别为8和16.9个月；未手术及手术mOS分别为5.91和15个月；未放疗及放疗mOS分别为8.57和14.09个月。这与本组局灶内生型或外生型、手术后、放疗的患者预后较好结论一致。国内报道21例BSG射波刀治疗研究，选择病例为弥散内生型肿瘤与脑干边界较清楚的患者，处方总剂量中位数为26(14~33)Gy/(2~6)次，结果18例完成随访，BSG总体mOS 19个月，1年和2年的总生存率分别为87.5%和52.4%，出现Ⅱ度脑水肿3例，Ⅲ度1例^[6]，其放疗mOS结果与本研究相似，其1年及2年OS率与本中心局灶内生型或外生型1年及2年OS率相一致。

本研究显示，发生于桥脑与中脑部位mOS差异具有统计学意义，可以看出发生于中脑的1年、2年OS率均明显好于发生于桥脑者，分析与发病桥脑多为弥散内生型桥脑胶质瘤且预后差相关。Rosenthal等^[10]随访10例成人和14例儿童脑干胶质瘤，结果成人脑干胶质瘤的mOS为57个月，儿童桥脑与非桥脑胶质瘤mOS分别为10个月和60多个月。可见非桥脑胶质瘤好于桥脑胶质瘤预后与本院研究结论一致。Rizzo等^[17]在15例儿童DIPG放疗同步及辅助替莫唑胺化疗研究中，中位年龄9(3~14)岁，随访结果mOS为15.6(3.4~25.9)个月，DIPG总体预后差，且替莫唑胺化疗与单纯放疗相比未明显延长OS，这与本研究中发生于桥脑的脑干胶质瘤预后较差相一致。

在本研究中，术后放疗1年、2年的OS对比单纯放疗，有明显的生存优势，可见手术后放疗对BSG患者的预后具有重要意义。术后规范的放疗，能抑制残留肿瘤细胞的生长，降低肿瘤复发或进展的发生率，是BSG术后有力的辅助治疗手段。Rizzo等^[17]还提出儿童弥散性脑干胶质瘤外生型与内生型相比，术后放疗有更长的生存期，能使患者受益，其中3个外生型部分切除术后放疗患者生存期分别为19、22和25.9个月，与本研究结论一致。Lachi等^[18]在BSG单纯放疗研究中，10例放疗剂量＞60 Gy，38例(54~60)Gy，总mOS为7个月，与目前报道术后放疗BSG患者相比，单纯放疗总体生存时间短，预后较差，与本研究结论一致。

本组病例均采用CT/MRI图像融合技术，黄蓉等^[19]研究CT/MRI图像融合可减少靶区勾画的不确定性，特别是对水肿区及术后病灶残存的价值更大。将二者成像优劣互补，进一步提高靶区勾画的精准度。本组病例均采用调强放疗，使危及器官得到更好的保护，对放疗靶区进行精准放疗，有利于延长患者的生存期及无病进展生存期。

BSG放疗剂量与总生存相关性研究是不一致的。常规分割剂量放疗是目前标准的治疗手段，能够有效控制弥散内生型脑干胶质瘤(diffuse intrinsic brainstem gliomas，DIBG)，大部分患者能得到有效控制(包括影像学上及体征上的缓解)，常规放疗的总剂量在50~55 Gy，每次剂量1.8~2.0 Gy，有研究运用高剂量放疗(总剂量＞60 Gy)治疗DIBG，但与常规剂量相比，疗效未见明显提高^[20]。本组研究中，1年和2年OS率PTV放疗剂量≥54 Gy好于 < 54 Gy组，但差异无统计学意义。蒋静等^[7]在对54例影响BSG放射治疗预后的相关因素分析中，放疗剂量≤50.4 Gy与>50.4 Gy单因素分析差异有统计学意义，全组患者中位生存时间17.5个月。Zaghloul等^[21]将71例DIBG患者分成大分割放疗(HF)组39 Gy/13次和常规放疗(CF)组54 Gy/30次，结果HF组及CF组mOS分别为7.8、9.5个月，HF组及CF组中位无疾病进展期(mPFS)分别为6.6、7.3个月，两组疗效相近，大分割放疗能快速缓解患者症状，减轻患者负担及缩短放疗时间，无3、4级不良反应。

儿童BSG预后差，多为DIPG患者，与成人预后有明显差别，本研究可见成人2年生存率高于儿童，差异无统计学意义，考虑与本院研究样本量少相关。Yoshida等^[11]放射治疗成人及儿童BSG 30例回顾性研究中，14例儿童中位年龄8(2~16)岁，16例成人中位年龄49(19~75)岁，总放疗剂量中位56 (50~70)Gy，单次(1.8~2.0)Gy。结果儿童mOS为8.5个月、成人mOS为39个月。儿童BSG总体预后差，生存期短，中位生存期未超过1年。

本组研究BSG WHO分级中，Ⅰ~Ⅱ级胶质瘤1、2年的生存率均好于Ⅲ~Ⅳ级，且差异有统计学意义。Reithmeier等^[8]在对104例BSG患者进行回顾性分析，包括放疗45例(44.6%)、化疗4例(4.0%)、粒子植入7例(6.9%)、放化疗联合22例(21.8%)、支持治疗23例(22.8%)。结果总mOS 18.8个月；Ⅱ级肿瘤mOS 26.4个月，Ⅲ级肿瘤mOS 12.9个月，Ⅳ级mOS 9.8个月；支持治疗mOS 4.3个月；放疗mOS 26.4个月；放化疗联合治疗mOS 13.4个月。可见低级别胶质瘤生存时间长，与本研究结论一致，高级别胶质瘤生存时间短，多因素分析显示放疗可以降低60%的死亡风险，术后放疗仍是治疗的基础。

本组研究BSG化疗研究中，因仅有3例患者未口服替莫唑胺，单因素分析结果意义不大，不再做进一步分析。本组研究对分子病理IDH1/2、Ki67、H3K27 M、MGMT、P53等进行了总结，因为数据不均衡且检测样本例数少，不适合进行统计学分析。因BSG发病率低，总体样本例数少不适合行多因素分析，待扩大样本例数，进行进一步临床研究，更好地指导临床，使患者受益。

本研究结果对指导临床具有一定参考价值。随着分子病理学研究的深入，针对脑干胶质瘤靶向和免疫治疗上获得进展，是今后的一个重要发展方向。期待脑干胶质瘤多中心大样本的前瞻性临床研究，联合和优化手术、放疗、化疗、靶向、免疫等多种治疗方式，为BSG患者带来更好的获益。

利益冲突  无

作者贡献声明  刘少卿负责收集资料、数据分析和论文撰写；郑宝敏、肖绍文负责提供和分析病例资料；徐晓龙、赵丹、刘伟欣协助统计数据；王维虎、孙艳指导论文选题和论文修改