2020, Vol. 40
电离辐射所导致的DNA损伤是细胞死亡的主要因素。在多种类型的DNA损伤中，DNA双链断裂(DNA double-strand breaks, DSBs)对细胞的存活至关重要，DSBs产额与修复能力的不同可导致细胞具有不同的辐射敏感性。在真核细胞中，DNA被组蛋白所围绕，电离辐射会使组蛋白在翻译后水平上发生不同位点的修饰，进而影响多条DNA损伤修复通路。改变细胞的组蛋白修饰方式可影响DNA损伤修复，进而改变细胞对辐射的耐受能力。本文重点阐述组蛋白修饰位点的改变与DNA损伤修复以及细胞辐射敏感性之间的关系。
一、组蛋白修饰的生物学特性及其功能1.组蛋白修饰。组蛋白是维持DNA结构、保护遗传信息和调控基因表达的重要组分[1]。组蛋白氨基末端(N端)基团在其他调节蛋白的作用下发生修饰的过程叫做组蛋白修饰(histone modification)，组蛋白修饰位点的变化会对基因表达和染色质结构形成影响。组蛋白修饰有甲基化、磷酸化、乙酰化、泛素化、糖基化等, 它可作为一种标志在细胞中世代传递, 通过“组蛋白密码”对特定的基因进行有效的调节[2]。组蛋白甲基化修饰最容易发生在其H3的赖氨酸位点，简称为H3K；乙酰化修饰在4种组蛋白上均可发生，其中也以赖氨酸位点的乙酰化最常见。氨基酸位点上往往不止一个修饰位点，同一位点上往往也会有多种修饰方式，如组蛋白甲基化就包括无甲基化(me0)、单甲基化(me1)、双甲基化(me2)、三甲基化(me3)4种状态[3]。
2.组蛋白修饰的生物学意义。组蛋白修饰由具有相反作用的一对转移酶控制，如乙酰化酶(HAT)和去乙酰化酶(HDAC)、甲基转移酶(HMT)和去甲基化酶(HDMT)、泛素化酶和去泛素化酶等。某些特殊位点的组蛋白修饰需要某些特异的转移酶来进行组蛋白修饰，如组蛋白甲基转移酶SUV39h1可以催化组蛋白H3K9位点的甲基化[4]，而LSD1(Lysine-specific histone demethylase 1 A)可以作为去甲基化酶去除H3K4位点的甲基化[5]，JHDM1A(JmjC domain-containing histone demethylase 1 A)在一定条件下可特异性地使甲基化地H3K36去甲基化[6]。
组蛋白修饰最基本的作用是调控基因表达。组蛋白修饰调控细胞基因表达是通过与蛋白复合物的结合域相结合实现的，结合域识别特定组蛋白修饰位点，引导蛋白复合物与组蛋白结合，进而招募蛋白复合物到达基因的特定位点。当所招募蛋白为活性转录因子时，则导致转录的激活。如H3S10被磷酸化后可招募14-3-3蛋白, 14-3-3蛋白作用于HDAC1(Histone deacetylase 1)基因的启动子, 导致转录激活, 最终合成去乙酰化酶HDAC1；H3K9或K3K14的乙酰化可以强化对14-3-3的招募[7]。反之，当组蛋白修饰发生某些改变时，则会与一些相关抑制性蛋白复合物的结合，最终导致基因的转录被抑制。一个经典的例子是H3K9甲基化引起基因的沉默，在信号因子的作用下，组蛋白甲基转移酶SUV39h1可以对H3K9位点进行甲基化修饰，进而形成H3K9me3，此位点可以被异染色质蛋白HP-1的chromo结构域识别，并形成SUV39h1/HP-1复合体，进而抑制基因转录[8]。
二、组蛋白修饰影响DNA损伤修复及其机制作为染色质内DNA的承载体，组蛋白修饰对于DSBs修复具有不可忽视的作用。DSBs的修复主要由两条通路实现，分别是同源重组修复(homologous recombination repair，HRR)和非同源末端连接(nonhomologous end-joining，NHEJ)。组蛋白修饰对于这两条修复通路均有贡献，主要体现在招募DNA损伤修复因子、创建染色质开放结构和建立组蛋白抑制性标记3个方面。
1.组蛋白修饰参与招募DNA损伤修复因子。细胞对辐射DNA损伤的一个快速应激反应是组蛋白2 A的变体H2AX中丝氨酸139残基磷酸化(称为γ-H2AX)，它已成为一个重要的DSBs损伤标志。H2AX磷酸化为γ-H2AX的过程由ATM、ATR和DNA-PKcs所介导[9]，当DNA损伤发生后，由MRE11/RAD50/NBS1所组成的MRN复合物集合到DNA损伤位点，并且招募ATM，ATM磷酸化H2AX为γ-H2AX。γ-H2AX为MDC1(mediator of DNA damage checkpoint 1)蛋白提供结合位点，借助MDC1蛋白招募其他DNA损伤修复蛋白完成后续的损伤修复过程[10]。过去曾认为γ-H2AX的形成是众多复杂的DNA修复过程的第一步。近年来发现其他位点的组蛋白修饰也会有利于招募DNA损伤修复因子到达损伤修复部位。Dot1可以将H3K79位点三甲基化形成H3K79me3，该位点可以招募53BP1，且与后续的DNA损伤检查点有关[11]。H4K20me位点也可以通过结合Tudor结构域的方式招募53BP1因子，并且这个过程与γ-H2AX相独立[12]。
除了招募同源重组修复(HRR)因子之外，组蛋白修饰过程也会招募非同源末端连接(NHEJ)相关修复因子。γ-H2AX可以招募Ku70/80因子到达DNA损伤位点，与DNA断裂末端结合，保护DNA不受DNA水解酶的作用而降解，同时也可以作为DSB形成的标志物，在MRN复合体的共同作用下，招募DNA ligase-IV/XRCC4复合体，整理DNA断裂两端并开始修复[9]。有研究表明，H3K36me2可以招募NHEJ损伤修复蛋白[13]，DNA损伤修复蛋白Metnase也可以使组蛋白H3K36位点发生二甲基化，H3K36me2具有招募DNA损伤修复蛋白和将其稳定在DSB损伤位点的能力，H3K36me2的量与DNA损伤修复效率呈正相关[14]。
2.组蛋白修饰参与建立染色质开放结构。修复DNA损伤除了需要募集损伤修复因子之外，还需要为损伤修复因子的结合和相互作用创造一定的的空间结构。同时，被组蛋白包裹的DNA也需要从致密的空间结构中解放出来，形成局部松散的空间，便于DNA损伤修复的顺利进行。这个过程也同样需要组蛋白修饰过程参与。
H3组蛋白甲基化位点H3K79me和H4K20me是染色质结构开放的结果[9]。由Set1p甲基转移酶介导形成的H3K4三甲基化可在DSB位点形成，H3K4me3是重要的染色质结构松散的标志物。Set1p甲基转移酶的招募是由RSC染色质重塑复合物介导的，H3K4的甲基化也需要组蛋白H2B(H2BK123ub)的单泛素化。当不存在H3K4me3时，NHEJ活性降低，表明H3K4me3在DNA损伤部位调节染色质结构为NHEJ的顺利进行创造了条件[15]。另外，CBP和p300将组蛋白H3(K18)和H4(K5，K8，K12，K16)乙酰化后募集到DSBs位点，然后与SWI/SNF复合物共同募集Ku70/80[16]，说明因组蛋白乙酰化导致的染色质结构开放是DNA损伤修复顺利进行的重要条件。
组蛋白修饰位点也不是单一的，而是动态变化并且有一定顺序的。组蛋白H4在K16(H4K16ac)上的乙酰化对于开放染色质结构很重要，在形成开放染色质之后，这种乙酰化修饰被Sin3p/Rdp3p HDAC复合物去除[17]；随后组蛋白H4还在丝氨酸残基1上被磷酸化，以响应DNA损伤，并且抑制由NuA4介导的H4的乙酰化[18]。组蛋白H3K9me3可以促进DNA损伤修复因子的招募，而其乙酰化则会抑制损伤因子的作用。MOZ是一种组蛋白H3K9位点的乙酰化酶，在鼠胚胎干细胞中MOZ的表达会促进H3K9ac在细胞内的含量升高，同时抑制组蛋白H3K9位点的甲基化酶Suv39h1的表达，导致DNA损伤应答反应减弱，从而提高辐射敏感性[19]。这些研究表明，DNA修复过程中发生了一系列协同的组蛋白修饰。
3.组蛋白抑制性标记的建立。DNA损伤发生后，细胞为了保证基因表达的正确性，在DNA损伤修复前，会暂时抑制体内基因的表达，从活跃表达的状态转入检查DNA损伤修复的状态，待DNA损伤修复完成后再进行基因的表达。抑制基因表达的过程也需要组蛋白修饰的参与。组蛋白的去乙酰化就是非常重要的组蛋白修饰水平的基因抑制方式。DNA损伤后，组蛋白H3乙酰化，尤其是在Lys9和Lys56位点以不依赖于细胞周期的方式脱乙酰化，直接响应DNA损伤的诱导[20]。另外，Miller等[21]发现，DNA损伤后，组蛋白脱乙酰基酶(HDAC1和HDAC2)被迅速招募至DSB位点，共同调节H3K56Ac和H4K16Ac的水平，这种调节对于DSB修复很重要，因为HDAC1和HDAC2的消耗会破坏DNA修复，尤其是NHEJ，并使细胞对DSB诱导剂高度敏感。
在DSB发生处也有一些其他的基因抑制标记。一些研究表明，包括含有蛋白原件BMI1和RING1b的E3泛素连接酶复合体和组蛋白甲基转移酶EZH2的Polycomb蛋白会被募集到DSB区，在DSBs区产生抑制性组蛋白标记H3K27me3和泛素化H2A；这个过程在抑制基因转录的同时，也可以促进HRR和NHEJ过程修复DSBs[22-26]。Hong等[27]发现，将Polycomb蛋白PHF1募集到DNA损伤位点需要NHEJ因子Ku，DNA修复蛋白可能直接调节DSB处Polycomb复合物的动力学过程。基于以上观点，有人认为抑制性的组蛋白标记是未修复的DSBs的关键特征[28]。
三、调控组蛋白修饰可以改变细胞辐射敏感性组蛋白修饰可以募集DNA损伤修复因子，创建染色质开放结构，抑制DNA损伤位点基因表达等过程。因而，调控组蛋白修饰已经作为一种重要的调控细胞辐射敏感性的手段。目前调控组蛋白水平的辐射增敏药物主要是组蛋白去乙酰化酶抑制剂(HDACi)，其可以通过维持细胞组蛋白的高乙酰化，延缓辐射的损伤修复，抑制相关DNA损伤修复因子的招募，进而达到辐射增敏的目的。另外，组蛋白去乙酰化酶抑制剂可以通过影响细胞内自噬水平、ROS水平等其他方式来影响细胞的辐射敏感性。
早在十几年前，科学家就发现组蛋白去乙酰化酶抑制剂伏立诺他(vorinostat)可以维持组蛋白H4的高乙酰化，延缓γ-H2AX的消退，抑制Ku70、Ku80、Rad50等参与NHEJ修复通路的关键蛋白的表达，进而抑制细胞损伤修复和增殖抑制，最终提升细胞辐射敏感性[29]。另外，该药物对神经母细胞瘤也可通过抑制Ku86的方式达到辐射增敏的效果[30]。一期临床实验已经证实伏立诺他在放射治疗中具有潜在的用途，并建议对伏立诺他在长期根治性盆腔放疗中开展进一步的临床研究，以便其作为直肠癌术前放化疗的组成部分[31]。
SAHA(suberoylanilide hydroxamic acid)作为一种组蛋白去乙酰化酶抑制剂，也被用于细胞的辐射增敏环节。SAHA同样也会导致辐射损伤位点γ样H2AX消退延缓，抑制Rad51和RPA(Replication Protein A)形成抑制，并且使细胞发生G1期阻滞，进而导致细胞对辐射敏感[32]。SAHA在恶性横纹肌瘤小鼠模型中也得到了验证，其自身无明显效应，当与辐射联用，可以增加细胞γ-H2AX的表达水平，增加辐射后凋亡，并且这个过程和葡萄糖代谢无关[33]。
除以上两种应用比较广泛的抑制剂以外，其他抑制剂也可以用于辐射增敏。组蛋白乙酰化酶抑制剂H6CAHA抑制前列腺癌细胞组蛋白H4的乙酰化，延缓了照射后辐射损伤位点γ-H2AX和Rad51的消退，并且抑制了ATM、BRCA1、BRCA2的辐射应答作用，达到辐射增敏的效果[34]。丁酸钠被发现在HELA细胞中可以同时抑制HRR和NHEJ修复[35]；另一种HDAC抑制剂NDACI054在3D细胞培养实验中也得到了验证，它可以增加细胞辐射后的γ-H2AX/53BP1消退延缓，增加Caspase-3水平和PARP 1裂解水平，进而提升辐射敏感性[36]。
除了影响DNA损伤修复过程，组蛋白去乙酰化酶抑制剂也被发现可以通过其他过程影响辐射敏感性。利用肝癌细胞研究发现，HDAC4可以招募泛素化蛋白Ubc9，使Ubc9脱乙酰化，进而招募Rad51到达DNA损伤修复位点，HDAC抑制剂可强烈抑制Rad51所介导的同源重组修复，抑制辐射诱导的Akt磷酸化并增加HCC细胞的凋亡，增加细胞的辐射敏感性[37]。另外，一种新型的被FDA批准上市的组蛋白去乙酰化酶抑制剂YCW1，可以通过抑制BNIP3蛋白的表达，进而增强细胞内质网应激、减少损伤线粒体修复、诱导自噬作用等过程，促进细胞对辐射反应力增强[38]。组蛋白去乙酰化酶抑制剂SP-B(spiruchostatin-B)可以通过诱导细胞内ROS水平升高，来促进人淋巴细胞辐射后凋亡水平增加[39]。
四、总结与展望综上所述，组蛋白修饰作为一种重要的表观遗传学调控方式，可以在招募DNA损伤修复因子、建立DNA损伤修复开放结构、诱导DNA损伤后转录抑制等方面影响辐射后DNA损伤应答过程，进而影响细胞的辐射敏感性。许多研究表明，组蛋白去乙酰化酶抑制剂HDACi可以作为一种重要的表观遗传学调控药物，通过干扰细胞的DNA损伤应答，抑制细胞的DNA损伤修复，增强受辐射细胞的凋亡水平，进而增加细胞辐射敏感性。需要指出的是，目前在组蛋白修饰水平进行的辐射增敏研究主要集中于组蛋白乙酰化水平调控。除此以外，组蛋白修饰还包括甲基化、糖基化、磷酸化、泛素化等一系列过程，虽有一些文献支持组蛋白甲基化等过程也会影响细胞的DNA损伤修复过程，但对于这些过程与辐射敏感性之间的关系、作用机制等还鲜有研究，相关靶点的增敏药物也不多。笔者认为包括组蛋白甲基化在内的其他组蛋白修饰过程的调控药物也会在一定程度上影响细胞的辐射敏感性。对各类组蛋白修饰方式开展放射生物学研究，或许是一条寻找辐射增敏药物的新方向。
利益冲突 无
作者贡献声明 周羽川进行文献调研，整理文献并起草综述；邵春林进行文章修改与审校
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