对于局部晚期宫颈癌来说，放疗为其主要治疗手段之一，后装放疗更是必不可少^[1]。宫颈癌的后装放疗一般包括腔内放疗及组织间插植放疗，腔内放疗由于其操作简便、创伤小，目前临床上应用较多。但是局部晚期宫颈癌往往存在肿瘤体积大、位置偏心、形态不规则或宫旁受侵等情况，腔内放疗因其剂量分布的对称性难以达到肿瘤的根治剂量，而组织间插植放疗可根据靶区形状及位置进行插植针的植入，二者联合可以更好的覆盖靶区，得到更好的治疗效果^[2]。但插植操作难度大，主要依赖术者经验，在临床应用中具有一定的局限性。近些年兴起的3D打印技术，可通过设计个体化的治疗针道，引导宫腔管及插植针到达最佳治疗位置，从而达到治疗目的^[3]。本研究旨在探讨3D打印微创导向模板应用于局部晚期宫颈癌的治疗优势，为明确其临床应用前景提供依据。

1. 一般临床资料：选取2016年5月至2019年8月就诊河北省沧州中西医结合医院的局部晚期宫颈癌初治患者68例，年龄23～78岁，中位年龄57岁，均为偏心性或外照射后巨大肿块(肿瘤直径>5 cm)肿瘤患者，病理均为鳞癌。根据宫颈癌国际妇产科联盟(International Federation of Gynecology and Obstetrics，FIGO)2009年分期标准确定分期，其中Ⅱ_A2期8例、Ⅱ_B期30例、Ⅲ_A期11例、Ⅲ_B期15例、Ⅳ_A期4例。本研究为前瞻性研究，经沧州中西医结合医院伦理委员会批准(审批号2018074)进行。所有患者签署知情同意书。

2. 治疗过程：所有患者均行根治性放疗，治疗方法为盆腔外照射联合后装放疗。其中盆腔外照射应用Elekta电子直线加速器(瑞典医科达公司)行调强放疗，处方剂量为45 Gy/25次，1.8 Gy/次。外照射结束后应用高剂量率¹⁹²Ir后装放疗机(瑞典医科达公司)行腔内联合组织间插植三维后装放疗。68例患者按照随机数表法随机分为模板组与自由插植组，其中模板组35例患者应用3D打印微创导向模板进行宫腔管的置入及插植针植入，而自由插植组33例患者徒手置入宫腔管并植入插植针。

3. 三维后装放疗过程

(1)模板组三维后装治疗：所有患者均行阴道冲洗及肠道准备，留置导尿管。制作模板前通过导尿管排空膀胱后注入120 ml生理盐水，根据每位患者的阴道长短及狭窄程度选择不同的阴道3D定位模板。行CT扫描定位，将定位图像传入Oncentra Brachy TPS计划系统(瑞典医科达公司)，结合后装治疗前的盆腔核磁图像勾画靶区及危及器官。将勾画完成后的图像上传至3D模板制作计划系统，然后根据靶区设计宫腔管及主要导向针道的位置及走向，并于导向针道的上、下、左、右0.5 cm各预留一辅助针道。最后将图像参数导入模板制作系统，建立三维立体模型，将数据传输至3D打印机，打印出具有宫腔管及插植针道空间分布信息的导向模板。治疗前再通过导尿管排空膀胱后注入120 ml生理盐水，行CT扫描并根据扫描图像调整宫腔管及插植针的位置及深度。将所有患者最终扫描的CT图像传入治疗计划系统。

(2)自由插植组三维后装治疗：CT定位前所有患者均行阴道冲洗及肠道准备，留置导尿管，行腰麻，导尿管排空膀胱后注入120 ml生理盐水充盈膀胱。行CT扫描定位，徒手进行宫腔管的置入及插植针的插植操作，然后，根据CT扫描图像，调整宫腔管和插植针的位置及深度直至满意位置，将所有患者的最终定位CT图像传入治疗计划系统，进行靶区勾画及计划制定。

(3)靶区勾画：参考所有患者外照射前后的核磁影像结果，由两名副主任以上职称放疗医生根据欧洲放射治疗学会近距离放疗学组(GEC-ESTRO)推荐的靶区勾画方案^[4-5]，在定位CT图像上勾画靶区及危及器官。肿瘤体积(gross tumor volume，GTV)为影像学可见的宫颈肿瘤，高危临床靶区(HR-CTV)应包括可见的残留病灶、全部宫颈及经病理证实的残留病灶。中危CTV(IR-CTV)应包括初诊时的病变范围及残留病灶前后外扩0.5 cm、上下左右外扩1 cm，并根据靶区相邻的正常解剖结构进行适当调整。勾画周围正常组织。

(4)治疗计划制定：根据CT图像的靶区形状及周围危及器官的三维空间位置，选择放射源的驻留点位置，输入靶区处方剂量及正常组织限量等限制条件进行计划的优化，采用图形优化结合手动优化的方式得到最优治疗计划。插植放疗处方剂量为6 Gy/次，1次/周，共5次。危及器官限制剂量包括外照射和后装治疗的剂量累加，为包括外照射剂量的2 Gy分次放射等效剂量(equivalent dose in 2 Gy per fraction，EQD2)值即相当于常规2 Gy分次照射的等效生物剂量，要求膀胱的D_{2 cm³}≤85 Gy，直肠、乙状结肠及小肠的D_{2 cm³}≤70 Gy，D_{2 cm³}为2 cm³体积所接受的剂量。依据L-Q模型，肿瘤α/β值为10，危及器官α/β值为3，推算出单一分次正常组织剂量限值，膀胱D_{2 cm³}≤5.34 Gy，直肠、乙状结肠、小肠D_{2 cm³}≤3.89 Gy。

4. 观察指标：所有后装治疗计划的HR-CTV、IR-CTV的D₁₀₀、D₉₀，周围危及器官膀胱、直肠、乙状结肠及小肠的D_{2 cm³}。记录每位患者每次后装治疗所用插植针数，每次治疗扫描CT次数，宫腔管及插植针达到满意位置所用的时间。

5. 统计处理方法：采用SPSS 17.0软件进行数据处理，数据以(x±s)表示，所有数据经正态性检验符合正态分布，两组患者的高危CTV及中危CTV的D₁₀₀、D₉₀，各个危及器官的D_{2 cm³}均采用独立样本t检验。P<0.05为差异具有统计学意义。

1. 治疗完成情况：68例患者共施行腔内联合组织间插植放疗340次，共制定340次后装放疗计划，其中模板组175次、自由插植组165次。

2. 靶区剂量比较：模板组与自由插植组的治疗计划相比，单次后装计划的HR-CTV及IR-CTV的D₉₀均明显升高，差异具有统计学意义(t=3.63、2.45，P<0.05，表 1)。靶区的外照射联合后装的全疗程EQD2剂量相比较，模板组的HR-CTV及IR-CTV的D₉₀亦均明显高于自由插植组，差异具有统计学意义(t=3.54、2.66，P<0.05，表 2)。

表 1(Table 1)

表 1 两组局部晚期宫颈癌患者靶区剂量比较(Gy，$\bar x$±s) Table 1 Comparison of target dose between template group and free implantation group of patients with locally advanced cervical cancer(Gy，$\bar x$±s) 组别 例数 高危CTV D100 高危CTV D90 中危CTV D100 中危CTV D90 模板组 35 4.81±0.34 6.39±0.25 3.13±0.38 4.45±0.29 自由插植组 33 3.93±0.47 5.88±0.39 2.42±0.53 3.92±0.41 t值 4.27 3.63 3.87 2.45 P值 0.0001 0.0020 0.0001 0.0170

表 1 两组局部晚期宫颈癌患者靶区剂量比较(Gy，$\bar x$±s) Table 1 Comparison of target dose between template group and free implantation group of patients with locally advanced cervical cancer(Gy，$\bar x$±s)

表 2(Table 2)

表 2 两组局部晚期宫颈癌患者靶区外照射联合后装放疗2 Gy分次放射等效剂量比较(Gy，$\bar x$±s) Table 2 Comparison of target EQD2 dose of external irradiation combined with brachytherapy between template group and free implantation group with locally advanced cervical cancer(Gy，$\bar x$±s) 组别 例数 高危CTV D100 高危CTV D90 中危CTV D100 中危CTV D90 模板组 35 74.63±1.46 88.64±1.07 62.12±1.64 71.79±1.24 自由插植组 33 67.81±2.05 83.91±1.69 57.52±2.33 67.74±1.78 t值 4.39 3.54 4.01 2.66 P值 0.0001 0.0050 0.0001 0.0100

表 2 两组局部晚期宫颈癌患者靶区外照射联合后装放疗2 Gy分次放射等效剂量比较(Gy，$\bar x$±s) Table 2 Comparison of target EQD2 dose of external irradiation combined with brachytherapy between template group and free implantation group with locally advanced cervical cancer(Gy，$\bar x$±s)

3. 危及器官剂量比较：模板组与自由插植组的危及器官受量比较，无论是后装治疗的单次剂量还是全疗程的EQD2剂量，膀胱、直肠、乙状结肠的D_{2 cm³}均有了明显的降低，差异具有统计学意义(t=-2.81、-2.54、-2.33，P<0.05)，而小肠的D_{2 cm³}虽有降低趋势，但两组比较差异均无统计学意义(P>0.05, 表 3、4)。

表 3(Table 3)

表 3 两组局部晚期宫颈癌患者危及器官2 cm3体积所受剂量比较(Gy，$\bar x$±s) Table 3 Comparison of organ at risk dose of D2 cm3 between template group and free implantation group with locally advanced cervical cancer(Gy，$\bar x$±s) 组别 例数 膀胱 直肠 乙状结肠 小肠 模板组 35 3.96±0.35 3.21±0.29 2.87±0.24 2.01±0.21 自由插植组 33 4.62±0.49 3.79±0.45 3.32±0.36 2.37±0.29 t值 -2.81 -2.54 -2.33 -1.89 P值 0.008 0.013 0.027 0.074

表 3 两组局部晚期宫颈癌患者危及器官2 cm3体积所受剂量比较(Gy，$\bar x$±s) Table 3 Comparison of organ at risk dose of D2 cm3 between template group and free implantation group with locally advanced cervical cancer(Gy，$\bar x$±s)

表 4(Table 4)

表 4 两组局部晚期宫颈癌患者危及器官外照射联合后装放疗的2 Gy分次射等效剂量比较(Gy，$\bar x$±s) Table 4 Comparison of target EQD2 dose of external irradiation combined with brachytherapy between template group and free implantation group with locally advanced cervical cancer(Gy，$\bar x$±s) 组别 例数 膀胱 直肠 乙状结肠 小肠 模板组 35 72.56±1.67 62.93±1.53 61.85±1.28 55.07±1.27 自由插植组 33 80.20±2.21 68.73±2.07 65.98±1.70 57.73±1.46 t值 -3.12 -2.43 -2.19 -1.31 P值 0.0001 0.018 0.032 0.187

表 4 两组局部晚期宫颈癌患者危及器官外照射联合后装放疗的2 Gy分次射等效剂量比较(Gy，$\bar x$±s) Table 4 Comparison of target EQD2 dose of external irradiation combined with brachytherapy between template group and free implantation group with locally advanced cervical cancer(Gy，$\bar x$±s)

4. 扫描CT次数及操作时间、插植针数比较：模板组与自由插植组相比较，CT扫描次数少，操作时间短，插植针数少，差异均具有统计学意义(t=-2.26、-4.53、-3.21，P<0.05，表 5)

表 5(Table 5)

表 5 两组局部晚期宫颈癌患者扫描CT次数和插植时间以及针数比较($\bar x$±s) Table 5 Comparison of CT scan frequency, insertion time and number of needles between template group and free implantation group with locally advanced cervical cancer($\bar x$±s) 组别 例数 扫描CT次数(次) 插植时间(min) 插植针数(枚) 模板组 35 1.78±0.53 11.35±3.98 5.21±1.37 自由插植组 33 3.56±0.88 30.67±5.83 7.48±2.79 t值 -2.26 -4.53 -3.21 P值 0.0310 0.0001 0.0050

表 5 两组局部晚期宫颈癌患者扫描CT次数和插植时间以及针数比较($\bar x$±s) Table 5 Comparison of CT scan frequency, insertion time and number of needles between template group and free implantation group with locally advanced cervical cancer($\bar x$±s)

局部晚期宫颈癌的标准治疗方式为放化疗同步治疗，放疗一般采用外照射联合后装放疗。后装放疗能够直接将放射源置于肿瘤区域，可以提高肿瘤靶区的受照剂量^[5]。宫颈癌的后装放疗一般多采用三管式的后装施源器，局部晚期宫颈癌，病灶往往存在体积大、位置偏心、形态不规则以及宫旁受侵等情况，应用普通的三管后装施源器实施治疗可能导致靶区照射剂量不足、范围不够，从而导致局控率的降低^[6]。有研究认为应用三管后装施源器施行的后装放疗仅适用于HR-CTV的体积<16.1 cm³的肿瘤，而对于肿块巨大、宫旁及盆壁受侵的患者，组织间插植更能体现剂量学方面的优势^[7]。组织间插植是根据靶区的形状进行适形插植，可以使放疗剂量曲线更好地覆盖靶区；但仅使用插植针进行后装放疗可能导致宫颈的中心剂量不足，因此可以考虑应用宫腔管联合插植针进行后装放疗，这样既可以保证宫颈的中心高剂量，也可以保证靶区剂量曲线的覆盖程度。目前已有多项研究证实，局部晚期宫颈癌的后装放疗，腔内联合组织间插植放疗具有明显的剂量学优势^[8-9]。Mohamed等^[6]的研究结果显示，腔内联合组织间插植放疗不仅可明显提高宫颈癌靶区的受照剂量，同时亦可显著的降低周围正常组织的受量。但是组织间插植的实施主要依赖于术者的操作技术及治疗经验，在治疗过程中常需要多次扫描CT来调整插植针的空间位置，从而得到较好的剂量分布，因此治疗时间长，重复性差^[10]。因此，产生了经典的腔内/组织间插植混合施源器以期降低操作难度，缩短治疗时间，如维也纳环施源器(宫腔管＋圆环)和乌德勒支施源器(宫腔管＋卵圆体)^[9]。但这些经典的施源器未解决肿瘤范围个体化的问题，仍存在剂量曲线覆盖范围适形程度不够的问题。

本研究所采用的3D打印微创导向模板技术，采集定位CT靶区数据进行预计划设计，三维数字化构建个体化包含针道信息的模板，以此来达到肿瘤靶区的适形性及剂量的准确性。普通的组织间插植后装治疗无预计划的设计，可能会因为解剖学或计划制定等因素导致治疗实施过程的失败^[11]。而3D打印微创导向模板的使用，可以使宫腔管及插植针通过预设针道快速、准确的达到术前计划所要求的角度及深度，降低了操作难度并缩短了操作的时间，既能够保证肿瘤的照射剂量及范围又能够明显减轻患者治疗过程的痛苦^{[8, 12]}。在放疗剂量方面，有研究认为靶区剂量与预后的关系密切，推荐宫颈癌的HR-CTV的D₉₀应在80～90 Gy之间^[13-14]。在本研究中靶区的放疗剂量均达到了治疗要求，而模板组与自由插植组相比可以达到更高的靶区剂量，且模板组危及器官的受量较自由插植组更低。研究显示，3D打印模板个体化施源器应用于局部晚期宫颈癌具有很好的剂量学优势^[15]。本研究显示，3D打印模板组的剂量分布更加均匀，CT扫描次数更少，插植针调整时间更短，治疗针数更少，患者痛苦小。本组前期研究在术后复发性宫颈癌的插植治疗应用3D打印微创模板也得到了相似的结论^[16]。

综上所述，3D打印微创导向模板应用于局部晚期宫颈癌的后装治疗，剂量学优势明显，操作简便，重复性好，用时短，具有良好的应用前景。

利益冲突  无

作者贡献声明  张永侠负责收集临床资料及论文撰写；袁香坤负责指导、监督所有临床病例治疗过程，提出核心问题及思路，指导论文写作；苗珺珺、侯光营、陈媛媛负责协助收集整理资料数据，实施治疗及制定计划；刘琼、吕欢欢负责数据采集