中华放射医学与防护杂志  2020, Vol. 40 Issue (7): 507-511   PDF    
引用本文
田文泽, 万里, 胡忠吾, 冷雪春, 张臻, 尤振兵. 术后辅助放疗对N2期非小细胞肺癌患者预后的影响[J]. 中华放射医学与防护杂志, 2020, 40(7): 507-511, DOI: 10.3760/cma.j.issn.0254-5098.2020.07.003.
术后辅助放疗对N2期非小细胞肺癌患者预后的影响
田文泽1 , 万里2 , 胡忠吾1 , 冷雪春1 , 张臻1 , 尤振兵1     
1. 南京医科大学附属淮安第一医院胸外科 223300;
2. 南京医科大学附属淮安第一医院肿瘤内科 223300
收稿日期: 2019-10-13
通信作者: 尤振兵, Email:799501150@qq.com
[摘要] 目的 探讨术后辅助放疗对N2期行肺癌根治术的非小细胞肺癌（NSCLC）患者预后的影响。方法 将美国SEER数据库2004-2016年间收录的接受肺癌根治术联合化疗或术后辅助放化疗的N2期1 208例非小细胞肺癌患者资料纳入研究，其中接受肺癌根治术联合化疗的有627例（手术+化疗组），接受肺癌根治术联合放化疗的有581例（手术+放化疗组）。分析并比较术后辅助放疗对N2期行肺癌根治术的非小细胞肺癌患者预后的影响，同时采用1：1倾向性匹配方法分析两组患者预后情况。结果 纳入研究的两组N2期非小细胞肺癌患者中，手术+放化疗组患者中位生存期为51月，3年、5年肿瘤特异性生存分别为58.3%、44.9%；手术+化疗组患者中位生存期为50月，3年、5年肿瘤特异性生存分别为59.9%、46.5%；两组患者的肿瘤特异性生存差异无统计学意义（P>0.05）；亚组分析发现，T1期患者中手术+放化疗组的特异性生存明显差于手术+化疗组（χ2=5.085，P < 0.05）；多因素Cox回归分析提示，年龄、性别、G分期、T分期及淋巴结转移数目是影响N2期非小细胞肺癌患者肿瘤特异性生存的重要因素（Wald=15.236、7.039、4.841、10.155、11.192，P < 0.05）。倾向性评分匹配两组N2期非小细胞肺癌患者后分析发现，手术+放化疗组与手术+化疗组的肿瘤特异性生存差异无统计学意义（P>0.05）；而T1期NSCLC患者中手术+放化疗组的特异性生存明显差于手术+化疗组（χ2=5.364，P < 0.05），而T3~4期的亚组手术+放化疗组的肿瘤特异性生存明显优于手术+化疗组（χ2=4.486，P < 0.05）；针对病理亚组倾向性匹配后发现，非腺癌亚组中手术+放化疗组的肿瘤特异性生存亦明显优于手术+化疗组（χ2=6.279，P < 0.05）。多因素Cox回归分析也提示，术后放疗的加入是影响N2期肺非腺癌患者肿瘤特异性生存的重要因素（Wald=7.300，P < 0.05）；但肺腺癌亚组患者倾向性匹配后手术+放化疗组与手术+化疗组肿瘤特异性生存之间差异无统计学意义（P>0.05）。结论 术后辅助放疗能够改善T3~4期或者非腺癌N2期非小细胞肺癌患者的预后。而对T1期术后辅助放疗选择仍需谨慎。
[关键词] 非小细胞肺癌    辅助放疗    预后    
The effect of adjuvant radiotherapy on N2 patients with non-small cell lung cancer
Tian Wenze1 , Wan Li2 , Hu Zhongwu1 , Leng Xuechun1 , Zhang Zhen1 , You Zhenbing1     
1. Department of Thoracic Surgery, The Affiliated Huai'an No.1 People's Hospital of Nanjing Medical University, 223300, China;
2. Department of Medical Oncology, The Affiliated Huai'an No.1 People's Hospital of Nanjing Medical University, 223300, China
Corresponding author: You Zhenbing, Email:799501150@qq.com
[Abstract] Objective To investigate the effect of adjuvant radiotherapy on the prognosis of patients with N2 stage non-small cell lung cancer (NSCLC) undergoing radical resection. Methods The data of 1 208 patients with NSCLC who received radical lung cancer resection combined with chemotherapy or post-operative adjuvant radiotherapy and chemotherapy from SEER database of the United States from 2004 to 2016 were included in the study. 627 patients received radical lung cancer resection combined with chemotherapy (surgery + chemotherapy group), and 581 patients received radical lung cancer resection combined with radiochemotherapy (surgery + radiochemotherapy group). We analyzed and compared the effect of postoperative adjuvant radiotherapy on the prognosis of patients with N2 stage NSCLC undergoing radical resection. The 1:1 propensity matching method was used to analyze the prognosis of the two groups. Results In the two groups of patients with stage N2 NSCLC included in the study, the median survival time was 51 months in the operation + radiotherapy and chemotherapy group, and the 3-and 5-year cancer specific survival rates were 58.3% and 44.9%, respectively. The median survival time was 50 months in operation + chemotherapy group, and the 3-and 5-year cancer specific survival rates were 59.9% and 46.5%, respectively. There was no statistically significant difference between the two groups in cancer specific survival (P>0.05). The result of subgroup analysis showed that the cancer specific survival of patients in operation + radiotherapy and chemotherapy group was significantly worse than that in operation + chemotherapy group (χ2=5.085, P < 0.05). Multivariate Cox regression analysis showed that age, gender, G stage, T stage and the number of lymph node metastasis were the important factors affecting the cancer specific survival of patients with N2 NSCLC (Wald=15.236, 7.039, 4.841, 10.155, 11.192, respectively, P < 0.05). After propensity matching, there was no statistically significant difference in cancer specific survival (P>0.05) between the two groups. However, in the T1 NSCLC patients, the cancer specific survival of operation + radiochemotherapy group was significantly worse than that of operation + chemotherapy group (χ2=5.364, P < 0.05), while the cancer specific survival of operation + radiochemotherapy group was significantly better than that of operation + chemotherapy group in T3-4 subgroup(χ2=4.486, P < 0.05). According to the tendency matching of pathological subgroups, the cancer specific survival of surgery + radiochemotherapy group was significantly better than that of surgery + chemotherapy group (χ2=6.279, P < 0.05) in the non adenocarcinoma subgroup. And the multivariate Cox regression analysis indicated that postoperative radiotherapy was an important factor for cancer specific survival in patients with N2 non adenocarcinoma non-small cell lung cancer (Wald=7.300, P < 0.05). However, before and after propensity matching in lung adenocarcinoma subgroup, there was no statistically significant difference in cancer specific survival between the surgery + radiochemotherapy group and the surgery + chemotherapy group (P>0.05). Conclusions Postoperative adjuvant radiotherapy can improve the prognosis of patients with T3-4 or non-adenocarcinoma N2 NSCLC. But, for other patients with N2 non-small cell lung cancer, the choice of postoperative adjuvant radiotherapy should be cautious, especially for T1 stage.
[Key words] Non-small cell lung cancer    Adjuvant radiotherapy    Prognosis    

肺癌绝大多数是以鳞癌、腺癌为主的非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)[1]。30%左右的NSCLC确诊时已处于局部进展期(Ⅲ期)[2]。虽然近些年来外科技术已不断改善，但局部晚期NSCLC患者的预后仍较差，其中ⅢA期5年生存率为15.0%～23.0%,而ⅢB期仅为6.0%～ 7.0%[3]。目前，对于Ⅲ期可手术切除的NSCLC患者而言，术后辅助化疗是必须的，但是对于N2期的NSCLC患者术后放疗的价值仍存有争议[4]。本研究通过对美国SEER肿瘤数据库中NSCLC的临床资料进行深入分析，比较了SEER数据库中术后辅助放疗对接受根治性手术的N2期NSCLC患者预后的影响。

资料与方法

1. 临床资料：本研究的患者资料来源于美国SEER18数据库2004—2016年收入的行肺叶切除为基础的肺癌根治术+化疗以及联合行术后辅助放疗的N2期NSCLC患者的临床信息。本研究纳入标准：①原发部位为肺及支气管的恶性肿瘤。②诊断时间为2004—2016年。③仅接受肺叶切除为主的肺癌根治术同时联合行辅助化疗的NSCLC患者。④病理分期为N2期的患者。⑤清扫淋巴结数目≥12枚[5]。排除标准：①合并其他恶性肿瘤。②远处转移。③ 90 d内死亡。这项研究是基于SEER数据库公开的临床资料，并且本研究已经获准使用SEER数据库(11899-Nov2018)，因此不需要知情同意。此外，本研究已经获得了淮安市第一人民院伦理委员会的批准。

2. SEER数据库中收集的患者资料：患者诊断时的年龄、性别、种族、病理类型、分化程度、T分期、确诊时间、放疗与手术的顺序、是否接受化疗、手术类型、随访时间及生存状态等。根据术后是否接受放疗分为手术+化疗组和手术+放化疗组。其他因素分组：根据诊断时的年龄分为＞65岁与≤65岁两组；根据种族分为白人与其他种族；根据确诊时间分为2004—2009年及2010—2016年两组。手术+化疗组与手术+放化疗组两组及不同亚组根据年龄、性别、种族、T分期、G分期、病理类型、淋巴结转移数及淋巴结转移率进行倾向性匹配分析，见表1。

表 1 两组非小细胞肺癌患者倾向性匹配前后一般临床资料比较 Table 1 Comparison of general clinical data between two groups of patients with non-small cell lung cancer

3. 统计学处理：采用SPSS 22.0统计软件进行数据处理。组间临床因素的差异采用χ2检验，Kaplan-Meier生存分析法分析预后；Log-rank法分析组间及各亚组的肿瘤特性生存率的差异；多因素Cox回归中使用Log-rank来分析临床各因素与预后的关联性。P＜0.05为差异有统计学意义。上述分析均软件完成。R语言用来进行1∶1倾向匹配分析(卡尺=0.1)。

结果

1. 术后放疗对N2期NSCLC患者预后的影响：本组患者汇总分析发现，手术+放化疗组N2期NSCLC患者中位生存期为51月，3年、5年肿瘤特异性生存分别为58.3%、44.9%；手术+化疗组N2期NSCLC患者中位生存期为50月，3年、5年肿瘤特异性生存分别为59.9%、46.5%。两组比较差异无统计学意义(P>0.05)。亚组分析发现，T1期NSCLC患者中手术+放化疗组的特异性生存明显差于手术+化疗组(χ2=5.085；P＜0.05)，而T3～4期的亚组却有手术+放化疗组的特异性生存好于手术+化疗组的趋势，但差异无统计学意义(P>0.05)。多因素Cox回归分析提示，年龄、性别、G分期、T分期及淋巴结转移数目是影响N2期NSCLC患者肿瘤特异性生存的重要因素(Wald=15.236、7.039、4.841、10.155、11.192，P＜0.05)。肿瘤特异性死亡风险手术+放化疗组与手术+化疗组比较差异无统计学意义(P>0.05)。

2. 倾向性匹配分析后术后放疗对N2期NSCLC患者预后的影响：1∶1倾向性匹配后获得527对接受手术+放化疗和手术+化疗的N2期NSCLC患者。进一步分析发现，与匹配前类似，手术+放化疗组较手术+化疗组在肿瘤特异性生存差异无统计学意义(P>0.05)。亚组分析发现，T1期NSCLC患者中手术+放化疗组的特异性生存明显差于手术+化疗组(χ2=5.364；P<0.05)，而T3～4期的亚组手术+放化疗组的肿瘤特异性生存明显优于手术+化疗组(χ2=4.486；P<0.05)，见图1。多因素Cox回归分析提示，年龄、性别、G分期、T分期及淋巴结转移数目是影响N2期NSCLC患者肿瘤特异性生存的重要因素(Wald=10.331、4.932、5.111、8.963、8.361，P＜0.05)。

图 1 两组N2期NSCLC 患者 倾向性匹配前后不同分期亚组肿瘤特异性生存率 A.倾向性匹配前，T1期手术+放化疗组与手术+化疗组比较(χ2=5.085,P＜0.05)；B.倾向性匹配后，T1及T3～4期手术+放化疗组与手术+化疗组比较(χ2=5.364，4.486,P＜0.05) Figure 1 Cancer specific survival of two groups in different stage before and after propensity matching A. Comparison between surgery + radiochemotherapy group and surgery +chemotherapy group in T1 stage subgroup before propensity matching (χ2=5.085, P<0.05 ). B. Comparison between surgery + radiochemotherapy group and surgery +chemotherapy group in T1 and T3-4 stage after propensity matching (χ2=5.364,4.486, P<0.05)

3. 病理亚组中倾向性匹配分析术后放疗对N2期NSCLC患者预后的影响：本组腺癌患者亚组中，手术+放化疗组较手术+化疗组在肿瘤特异性生存率差异无统计学意义(P＞0.05)。倾向性匹配后发现，与匹配前类似，手术+放化疗组的肿瘤特异性生存率较手术+化疗组无明显差异(P＞0.05)；多因素Cox回归分析提示，年龄、性别、T分期和淋巴结转移数目的影响N2期肺腺癌患者肿瘤特异性生存的重要因素(Wald=14.780、10.715、12.753、4.248，P＜0.05)。

本组非腺癌患者亚组中，手术+放化疗组较手术+化疗组在肿瘤特异性生存率差异无统计学意义(P＞0.05)。倾向性匹配后发现，手术+放化疗组的肿瘤特异性生存率明显优于手术+化疗组(χ2=6.279，P＜0.05)；多因素Cox回归分析提示，术后放疗的加入是影响N2期肺非腺癌患者肿瘤特异性生存的重要因素(Wald=7.300，P＜0.05)，见表2。

表 2 倾向性匹配后影响N2期非小细胞肺癌病理亚组患者预后的多因素Cox回归分析 Table 2 Multivariate Cox regression analysis of cancer specific prognosis in N\-2 non-small cell lung cancer pathological subgroup after propensity matching

讨论

根治性手术为主的综合治疗一直是进展期肺癌治疗的研究热点。对于可手术切除的N2期 NSCLC来说，术后的局部复发和远处转移严重影响其预后[6]。而术后辅助治疗的选择也成为改善N2期NSCLC预后的关键。最新的NCCN指南已经明确了术后辅助化疗对于N2期NSCLC患者的重要性，但是对于术后辅助放疗的选择仍有争议[4]。既往早期的研究发现，对于pN2期NSCLC患者，辅助放疗可以提高局部控制率、降低死亡风险，但对预后提高无明显价值[7]。而近些年的多个研究发现，术后辅助放疗不仅可以提高局部控制率、还能明显改善远期生存[8-9]。有研究认为肺癌根治术中需清扫12枚及以上的淋巴结[5]；而Wang等[8]纳入的SEER研究中没有考虑淋巴结清扫的数目，可能存在部分转移淋巴结未完全切除的可能。此外，有部分学者认为，近些年放疗技术、放疗剂量等的进步是能够改善辅助放疗对N2期NSCLC患者预后的原因[10]。而目前仍缺乏高质量、大样本的关于高水平放疗技术对于N2期NSCLC术后辅助治疗的前瞻性研究。

本研究收集并分析了SEER数据库中接受肺癌根治术联合化疗或放化疗的N2期NSCLC的患者，其中纳入的所有患者均至少接受了12枚的淋巴结清扫。本研究发现手术+放化疗组与手术+化疗组相比患者的预后无明显差异。进一步通过对是否接受术后辅助放疗进行了倾向性评分匹配。在排除了年龄、性别、种族、诊断时间、T分期、G分期、病理类型、淋巴结转移数目及淋巴结转移率等其他可能的干预效应后发现，与匹配前相一致，术后辅助放疗并不能改善N2期NSCLC患者的肿瘤特异性生存。但亚组结果发现，术后放疗有助于改善T3~4期或非腺癌的N2期NSCLC患者的预后。此外，本组研究结果还提示放疗还能降低T1N2期NSCLC患者的预后。本研究结果属于回顾性分析研究，虽然不能避免其研究设计的局限以及本研究中手术医师的水平、医院规模以及患者的临床表现、营养状况差异等对结果的影响，且通过SEER数据库中获得的肺癌临床资料中也缺乏关于放疗技术、放疗剂量、化疗方案、化疗次数、术后并发症和其他可能影响预后的因素。但为了更进一步明确术后辅助放疗对N2期NSCLC患者预后判断的影响，本研究对可能干扰的因素进行了针对性的统计学上处理，如对放疗技术的改变添加了确诊年度的亚组及采用了倾向性评分匹配的方法。

总的来说，虽然对SEER数据的分析仍存在一定的局限性，但鉴于当前仍缺乏关于N2期NSCLC行术后辅助放疗的高质量、大样本的前瞻性研究。而通过大样本数据分析、倾向性评分匹配等尽量降低了潜在的影响因素造成的误差，本研究获得的结果仍具有一定的临床参考价值。本研究结果显示，术后放疗可以应用于T3～4N2期或者非腺癌N2期NSCLC患者的术后辅助治疗；而对其他N2期非小细胞肺癌患者而言，术后辅助放疗选择仍需谨慎，尤其是T1N2期。

利益冲突  无

作者贡献声明  田文泽负责酝酿、设计课题和论文写作；万里负责实验研究、采集数据；胡忠吾、冷雪春、张臻负责统计分析数据；尤振兵负责课题设计和指导论文写作

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