脊索瘤和软骨肉瘤均为少见的低度恶性肿瘤，生长缓慢且较少发生远处转移，对光子放疗不敏感，治疗方法以尽可能地手术切除加术后放疗为主，局部区域复发是治疗失败的主要模式^[1-2]。颅底及颈椎脊索瘤、软骨肉瘤由于邻近重要器官，复发后再次手术难度大，普通放疗通常难以给予根治性剂量。与常规光子线相比，带电粒子(质子和碳离子)射线具有物理剂量分布优势，能量释放主要集中于射线末端的布拉格峰。此外，带电粒子射线具有更高的相对生物学效应和更低的氧增强比，可能在增加治疗安全性的同时，进一步提高对肿瘤的杀伤效应。国外已有较多文献明确了质子重离子较光子放疗在脊索瘤及软骨肉瘤的优势^[3-5]，本中心初步治疗结果也显示质子重离子放疗在头颈部脊索瘤及软骨肉瘤治疗中取得了良好的疗效^[6]。本研究将质子碳离子笔形束扫描技术(pencil beam scanning, PBS)治疗复发性颅底和颈椎脊索瘤及软骨肉瘤的近期疗效及不良反应进行报道。

1.患者一般资料和放疗方案：2014年6月30日至2018年7月30日上海市质子重离子医院共收治并出院经病理确诊的颅底颈椎脊索瘤与软骨肉瘤患者91例，其中初次治疗患者46例，术后复发或术后放疗后复发患者45例，本研究仅纳入45例复发患者进行分析。其中，男性28例，女性17例；年龄14~76岁，中位年龄44岁。14例患者既往接受过放疗，其中光子放疗5例，伽玛刀放疗7例，射波刀治疗2例。所有患者均为大体肿瘤残留，粒子射线治疗前肿瘤中位最大径4.7 cm(范围1.9~7.9 cm)，治疗前肿瘤中位体积57 cm³(6.6~231.7 cm³)。40例患者首发症状为颅神经损伤，包括视力下降(18例)、外展受限(21例)、听力下降(7例)及后组颅神经损伤(15例)等。详见表 1，2。

表 1(Table 1)

表 1 45例复发颅底颈椎脊索瘤及软骨肉瘤患者临床特征 Table 1 Clinical characteristics of 45 recurrent chordoma and chondrosarcoma of skull base and cervical spine   项目 例数 构成比(%) 病理类型   脊索瘤 39 87   软骨肉瘤 6 13 首发症状   颅神经损伤 40 89   头痛 21 47   内分泌紊乱 7 16 肿瘤体积(cm3)    < 50 17 38   ≥50 28 62 手术次数   1 7 16   2 27 60   ≥3 11 24 手术方式   内窥镜手术 16 36   开放性手术 16 36   二者均有 13 29 是否再程放疗   是 14 31   否 31 69 放疗方式   质子 1 2   质子+碳离子 21 47   碳离子 23 51

表 1 45例复发颅底颈椎脊索瘤及软骨肉瘤患者临床特征 Table 1 Clinical characteristics of 45 recurrent chordoma and chondrosarcoma of skull base and cervical spine

表 2(Table 2)

表 2 45例复发颅底及颈椎脊索瘤及软骨肉瘤患者质子重离子治疗具体方案 Table 2 Treatment schedule of 45 recurrent chordoma and chondrosarcoma of skull base and cervical spine   射线类型   剂量 例数 质子 70 GyE/35次 1 质子+碳离子 50 GyE/25次+15 GyE/5次 2 50 GyE/25次+18 GyE/6次 6 50 GyE/25次+20 GyE/8次 6 50 GyE/25次+21 GyE/7次 7 碳离子 57 GyE/19次 2 60 GyE/20次 1 63 GyE/21次 3 66 GyE/22次 15 69 GyE/23次 2

表 2 45例复发颅底及颈椎脊索瘤及软骨肉瘤患者质子重离子治疗具体方案 Table 2 Treatment schedule of 45 recurrent chordoma and chondrosarcoma of skull base and cervical spine

2.定位及靶区勾画：患者均取仰卧位，双手分别置于身体两侧。使用真空垫、热塑膜固定患者头颈肩部。扫描范围包括头顶至胸锁关节。将治疗体位下增强MRI(T2序列及T1增强序列)与定位CT融合，由临床医师在每一层定位CT上勾画大体肿瘤体积(GTV)和临床靶区体积(CTV)。计划靶区体积(PTV)包括CTV和3 mm摆位误差及粒子照射的射程不确定性(stopping power uncertainty)。同时勾画正常组织及危及器官(OARs)，如脑干、脊髓、视神经、视交叉等。处方和正常组织限量均采用光子等效生物剂量(equivalent dose to Gy of photon, GyE)。计划要求95%处方剂量线包绕95% CTV，90%处方剂量线包绕90% PTV。

3.计划制定与实施：使用IONTRIS粒子放射治疗系统(德国西门子公司)。质子(30~250 MeV)、碳离子(85~430 MeV)PBS技术，根据肿瘤部位及周围OARs，设计单野、两个侧向对穿野或多野照射，目的是保证肿瘤受到足量放射且正常组织低于耐受剂量。Syngo粒子治疗计划系统(德国西门子公司)可以对高达数千个不同面积大小、能量、强度和位置的笔形束进行优化加权，通过形成单个或者数个治疗照射野进行剂量叠加，对不同三维立体形状的靶区输出目标剂量，相当于通过可以调节能量的点扫描、实现对靶区更加适形的目的。IONTRIS粒子放射治疗系统使用的PBS技术将治疗靶区划分为一个三维立体网格，通过回旋加速器系统磁铁形成窄的笔形束，在每个网格内放置布拉格峰，给予每一个格点特定的剂量。每次放疗实施前拍摄正交X射线片，按骨性标志进行配准，使用六维治疗床在线校正摆位误差。本中心治疗患者重离子束均为碳离子束。

4.随访与评估：放疗中每周对患者进行一次不良反应评估，放疗结束后1个月进行第1次随访，3个月第2次随访，此后每3~4个月1次，2年后每6个月1次。每次随访内容包括肿瘤情况和不良反应评估，使用MRI扫描，根据实体瘤疗效评价标准(RESIST 1.1)评估患者疗效，采用常见不良反应事件评价标准4.0(CTCAE 4.0)及美国肿瘤放射治疗协作组急性放射损伤分级4.0(RTOG 4.0)标准，分别评估患者的急性及远期不良反应。

5.统计学处理：使用SPSS 22.0软件进行分析。生存分析采用Kaplan-Meier法计算总生存率和疾病无进展生存率。总生存(overall survival, OS)、局部控制(local control，LC)、疾病无进展生存(progression free survival, PFS)计算均从患者确诊时间起算。P＜0.05为差异有统计学意义。

1.疗效：45例患者均按计划完成治疗。末次随访时间为2019年4月1日，中位随访时间29个月(范围8~57个月)。6例患者局部进展，3例局部复发，1例椎体转移。共死亡9例，其中5例死亡患者未达进展或复发标准。患者2年总生存率、局部控制率及无进展生存率分别为82.7%、85.3%及73.8%。对可能影响患者预后的因素如病理类型、年龄、性别、肿瘤体积、KPS评分、是否颅神经侵犯、是否压迫重要器官、手术次数、是否再程放疗、放疗方式进行单因素分析。结果显示，是否再程放疗对总生存及无进展生存的影响差异有统计学意义，粒子射线放疗作为再程放疗的患者与第一次放疗的患者，其PFS分别为41.3%和86.4%(χ²=5.750，P < 0.05)，总生存率分别为50.3%和96.2%(χ²=16.969，P＜0.05)。

表 3(Table 3)

表 3 45例复发颅底及颈椎脊索瘤及软骨肉瘤患者2年总生存率单因素分析(%，x±s) Table 3 Univariate analysis of risk factors for 2-year overall survival (OS) in 45 recurrent chordoma and chondrosarcoma of skull base and cervical spine(%, x±s)   因素 例数 生存率 χ2值 P值 病理类型 0.072 0.788   脊索瘤 39 82.4±6.6   软骨肉瘤 6 83.3±15.2 年龄(岁) 1.308 0.358    < 38 22 80.3±8.9   ≥38 23 85.2±8.0 性别 0.737 0.391   男 28 80.5±7.9   女 17 87.4±8.4 KPS评分 0.266 0.606   ≥90 37 84.6±6.4   ＜90 8 72.9±16.5 颅神经侵犯 1.401 0.237   是 39 80.0±6.9   否 6 100.0 是否压迫重要器官 1.903 0.168   是 37 79.0±7.1   否 8 100.0 肿瘤体积(cm3) 0.879 0.349    < 50 17 85.1±9.7   ≥50 28 80.9±7.8 手术次数 0.154 0.694   ≤2 34 76.9±7.8   ≥3 11 100.0 再程放疗 16.969 ＜0.05   否 31 96.2±3.8   是 14 50.3±15.5 治疗方案 0.066 0.797   质子及质子+碳离子 22 85.7±7.6   碳离子 23 79.7±9.7

表 3 45例复发颅底及颈椎脊索瘤及软骨肉瘤患者2年总生存率单因素分析(%，x±s) Table 3 Univariate analysis of risk factors for 2-year overall survival (OS) in 45 recurrent chordoma and chondrosarcoma of skull base and cervical spine(%, x±s)

图 1 首次放疗患者与再程放疗患者生存率函数曲线比较 Figure 1 Comparison of overall survival curves in patients with first-time radiation or re-irradiation

图 2 首次放疗患者与再程放疗患者无进展生存率函数曲线比较 Figure 2 Comparison of progression-free survival curves in patients with first-time radiation or re-irradiation

2.不良反应：急性放疗不良反应主要为口腔口咽黏膜炎，其中1级黏膜炎11例，2级黏膜炎9例，仅1例患者发生3级口腔黏膜炎。其他急性不良反应包括1~2级脱发(7例)、皮肤反应(5例)、及骨髓抑制(2例)等。患者远期不良反应包括1~2级口干(2例)、听力下降(5例)等，未见其他3~4级不良反应。其中在颅神经受损的患者中，8例患者在治疗后随访过程中症状改善。

颅底或颈椎脊索瘤、软骨肉瘤治疗难度较大，单纯术后复发率可高达50%以上，且有较高比例的患者在术后5~10年复发。尽管脊索瘤、软骨肉瘤较少转移，但影响复发的因素较多，包括肿瘤体积、累及范围、手术治疗、放疗剂量、正常组织限量等^[7]。局部复发脊索瘤及软骨肉瘤治疗难度较高，再次手术和/或放疗都很难取得较理想的疗效，且国内外较少有文献报道。本研究报道了国内较大样本量的质子重离子治疗复发性脊索瘤及软骨肉瘤患者的疗效，且本组患者中病情较复杂，存在术后复发及术后放疗后复发等不同情况，中位肿瘤体积较大，治疗难度较高，患者2年总生存率、局部控制率及无进展生存率分别为82.7%、85.3%及73.8%，取得了比较理想的疗效。

再次手术对复发脊索瘤、软骨肉瘤的疗效有限。Fagundes等^[8]报道了49例颅底或颈椎脊索瘤在挽救性手术的疗效，2年生存率63%，而另外随访观察的11例复发患者2年生存率仅21%(P=0.001)。在本研究中，38例患者接受了两次及以上的手术治疗，且均为R2切除，中位肿瘤体积达57 cm³。此类患者治疗选择有限，质子重离子治疗以其物理学及生物学上的优势是一种较理想的治疗方案选择。

由于脊索瘤、软骨肉瘤属于相对放射抵抗的肿瘤，根治性剂量较高，但对于再程放疗的患者而言，在接受首次放疗后其脑干、脊髓、视神经、视交叉等重要器官往往受到了较高的剂量，再程放疗时这些重要器官的耐受量有限，往往会制约肿瘤接受根治性剂量。由于影响再程放疗中重要器官耐受性的因素较多，缺乏统一的重要器官耐受限量规范，也给再程放疗计划的实施带来了难度。Catton等^[9]报道了9例再程放疗脊索瘤的患者，中位生存仅18个月；McDonald等^[10]报道了18例再程质子治疗的脊索瘤患者，其2年生存率为80%，累积3~4级不良反应发生率为19%；Indelicato等^[11]报道了51例脊椎脊索瘤的患者，既往未接受放疗者4年局部控制率为71%，而再程放疗者仅19%。本研究中，再程放疗患者在无进展生存和总生存率都明显差于第1次放疗的患者，与文献报道一致，且未见明显的晚期不良反应。

鉴于在复发脊索瘤、软骨肉瘤中常规治疗很难取得满意的疗效，一些药物临床试验也在进行中。一项Ⅱ期临床试验表明，在56例复发转移或进展期脊索瘤中应用伊马替尼治疗，其有效率(稳定或部分缓解)达64%，2年总生存率为72%^[12]。建议在复发性颅底或颈椎脊索瘤或软骨肉瘤治疗方案制定前进行多学科讨论，以确定对患者最合适的治疗方案，比如手术、立体定向放疗、质子重离子放疗或参与药物临床试验。

综上所述，质子重离子治疗复发性颅底及颈椎脊索瘤软骨肉瘤取得了较好的短期疗效，长期疗效及不良反应仍需要进一步随访。在不能手术或手术无法完全切除的患者中，质子重离子放疗是患者较为理想的治疗方法。

利益冲突  全体作者未因进行该研究而接受任何不正当的职务或财务利益，在此对研究的独立性和科学性予以保证

作者贡献声明  管西寅负责数据整理，收集病例，统计数据并起草论文；高晶、胡集祎、胡微煦、杨婧负责收集并整理病例；胡超苏负责收集病例与指导研究方案；孔琳负责指导设计研究方案与审阅论文；陆嘉德负责指导研究方案与审阅论文