随着恶性肿瘤治疗措施的不断丰富及影像技术的快速发展，近年来，脑转移瘤的检出率明显增加，目前已成为颅内常见的肿瘤之一。大量研究结果表明，20%~40%的恶性肿瘤患者可发生脑转移^[1]，尤其以肺癌和乳腺癌脑转移的发病率最高。而脑转移瘤中又以多发性脑转移瘤为最多，约占脑转移瘤的70%^[2]。脑转移瘤患者存在明显的中枢神经系统功能异常，如头痛、偏瘫及认知障碍等，严重降低患者的生活质量和生存时间。若未能进行及时有效的治疗，患者生存时间仅1个月左右。因此，给予有效的临床治疗干预，可在一定程度上延长患者无症状生存时间，改善患者预后。目前脑转移瘤的主要治疗措施为放疗、手术治疗、或与全身治疗联合的综合治疗。放疗方面，随着立体定向放射外科(stereotactic radiosurgery，SRS)在脑转移瘤的治疗中效果逐渐明确，特别是对其中的难治性脑转移瘤(大体积、多发、复发的转移瘤)在颅内控制、延长预期生存时间及改善神经系统功能等方面，均具有良好的效果。此外，SRS联合化疗、靶向治疗及免疫治疗成为现阶段治疗难治性脑转移瘤的研究热点。本文对目前SRS治疗难治性脑转移瘤的相关文献进行总结，以期为难治性脑转移瘤选择合适的治疗方案提供参考依据。

1.大体积脑转移瘤：这一直是SRS治疗的难点，病灶体积越大，放疗剂量越低。为避免正常脑组织受到损伤，减轻放射性脑水肿反应，随着病灶体积增加，病灶周边剂量跌落速度降低。据美国肿瘤放射治疗协作组织(RTOG)90-05推荐的耐受剂量，当肿瘤直径分别为≤2.0、2.1~3.0和3.1~4.0 cm时，单次最大耐受剂量分别为24、18和15 Gy^[3]。因此，大体积脑转移瘤SRS疗效较差。目前，大量研究报道，显示立体定向放射外科剂量分割治疗(fractionated stereotactic radiosurgery，FSRS)对于大体积脑转移瘤具有较高的控制率^[4]。一项意大利的回顾性研究对以SRS作为主要治疗方案的289例脑转移瘤直径>2.0 cm的患者进行了分析，单次SRS(SF-SRS)和分次SRS(MF-SRS)的1年累积局部控制率分别为77%和91%(P < 0.05)。SF-SRS组有31例(20%)、MF-SRS组有11例(8%)出现脑放射性坏死(P=0.004)，1年累计发生率分别为18%和9%(P=0.01)。与单次SRS相比，分次SRS似乎是治疗大面积脑转移瘤的有效方法^[5]。此外，在一些实验的数据中，不难发现肿瘤最大直径与神经系统不良反应风险显著相关，肿瘤直径在2.1~4.0 cm时发生3~5级神经系统不良反应的风险比肿瘤直径为2.0 cm高7.3~16倍^[6]，而剂量分割则能够提高局部控制率和降低放射性坏死的发生风险。剂量分割的放射生物学理论依据在于：①多次重复照射可以将上一次照射残存下来的肿瘤乏氧(休眠)细胞在其再氧合(再增殖)后杀灭之。②由于脑组织对射线的耐受剂量高于肿瘤组织，当每次的照射剂量降低至这两者之间时，射线能致死性损伤肿瘤细胞，却对正常脑组织只产生亚致死性损伤；前一种损伤是不可逆的，而后一种损伤在治疗间期(>6 h)内可以自行修复。因此，在大体积脑转移瘤患者放疗中，选用剂量分割治疗，具有更好的效果。Jiang等^[7]对40例直径>3 cm的脑转移瘤患者给予FSRS治疗，结果表明，患者中位时间为17.8个月、1年、2年及3年生存率分别为53.3%、23.8%和15.9%。而针对转移灶对射线的敏感程度是否对分割治疗效果存在影响。有学者认为对射线敏感性差的脑转移瘤(如肉瘤、肾癌等)行单次SRS治疗效果优于FSRS。分析其原因可能与FSRS所采用的剂量有关，当达到一定剂量时，肿瘤对射线的敏感性可不作为主要考虑因素^[8]。总之，现阶段对于大体积脑转移瘤的治疗选择，单次与分割治疗的优劣尚未形成统一观点，FSRS在大体积转移瘤中的使用还需要进一步的临床研究明确。

2.多发性脑转移瘤：随着现代技术的进步，SRS在多发性脑转移瘤的治疗中，仍能做到肿瘤靶区的剂量高于全脑放疗(whole brain radiotherapy，WBRT)的剂量，而正常脑组织的受量低于WBRT。故颅内多个转移灶的治疗方案也从单纯的WBRT逐步过渡为目前SRS的广泛应用。最新版美国国立综合癌症网络(NCCN)指南中对颅内存在1~3个转移灶患者临床治疗首选推荐SRS或手术，而WBRT可作为治疗后复发的补救治疗方案。有学者认为对于颅内有4个或4个以上转移灶的患者来说，在最初给予SRS治疗，能够保护大部分正常脑组织免受临床相关辐射剂量的影响，使剂量在靶区周围急剧下降，可以减少后期行WBRT的急性和晚期后遗症^[9]。大量研究结果证实，对>5甚至>10个颅内转移灶的患者实施SRS治疗，与SRS治疗 < 3个转移灶的局部控制率相当^[10-11]。因此，在多发性脑转移瘤患者的治疗中，采用SRS亦具有较好的使用前景。有研究表明，多发性脑转移瘤SRS治疗效果与病灶数目无明显相关性，但病灶体积对患者预后则具有明显的影响^[12]。Carlson^[13]研究了不同数目脑转移灶的患者，就中位生存时间而言3~4、5~8及>8个病灶组比较差异无统计学意义。另一项病例对照研究也表明，脑转移瘤总治疗体积 < 5或5~10 cm³的患者生存时间明显长于总体积>10 cm³的患者，但不同转移灶数目对患者无症状生存时间无影响^[14]。总而言之，对病灶总体积较小的多发性脑转移瘤患者临床治疗首选SRS。此外，其他研究则表明，年龄低、卡氏(KPS)评分高及原发肿瘤控制较好等，是难治性脑转移瘤患者SRS治疗后预后较好的影响因素^[15]。

3.复发性脑转移瘤：脑转移瘤治疗应遵循个体化及综合治疗措施。放疗虽然对脑转移瘤局部控制具有较好效果，但临床上仍存在部分患者发生原位复发，目前对于复发的脑转移瘤的临床治疗尚存在争议。SRS作为其他治疗手段的补救治疗，有着其自身特有的优势，包括总治疗时间短，病灶内剂量高，治疗后迅速改善患者症状，提高生存质量，且价格也较其他放疗方式相对低廉。有部分回顾性研究对复发患者再次行SRS治疗的安全性进行了分析。如Shultzs等^[16]对26例行SRS后复发的患者再次行SRS治疗，研究发现导致患者神经放射性坏死的唯一危险因素为复发病灶的体积，并且对复发患者再次行SRS治疗发生放射性坏死率仅为12%。但也有学者收集行SRS后复发的患者114例再次给予SRS治疗，结果表明，对复发性脑转移瘤患者局部控制率为53.5%，患者中位生存时间为19个月，无进展生存期为31个月，总生存期为33个月，还显示肿瘤照射剂量为16 Gy、肿瘤直径 < 4 cm为肿瘤局部控制效果较好的影响因素(P=0.001)^[17]。Balermpas等^[18]认为，根据脑转移瘤SRS的剂量-反应关系，虽然较高的最大剂量对肿瘤的局部控制和患者生存状况有积极的影响，但通过数据发现，处方剂量与放射性坏死有显著相关性，故复发患者行SRS治疗时应非常谨慎地给予进一步的剂量增加，减少不良反应的累积。因此，复发的脑转移瘤患者再次行SRS作为补救治疗具有可行性，但SRS对复发性脑转移瘤治疗的疗效及安全性，仍需大量临床研究进行证实，尤其是黑色素瘤脑转移或大体积脑转移瘤复发。

4.位置特殊的脑转移瘤：脑干转移虽然发生相对少见，但可引起严重并发症，产生多发性脑神经损害、锥体束征等等，中位生存时间较短，预后不良。单发脑干转移的患者可以通过外科手术切除获得较长的生存时间，也有研究证实SRS和手术对脑干转移瘤局部控制具有相同效果，结果表明SRS治疗脑干转移瘤局部控制率为83%~94%，生存时间7~12个月^[19]。尹俊等^[20]对30例脑干转移瘤的患者进行SRS治疗，全部采取剂量分割治疗，治疗后行MRI复查，其中完全缓解、部分缓解、无变化及疾病进展患者分别为7、15、4及4例，SRS治疗对肿瘤局部控制率为86.7%，平均生存时间为11.8个月，说明SRS是脑干转移瘤安全有效的治疗方法，患者的全身状态和肿瘤大小是影响生存期的重要因素。王永才等^[21]统计了34例脑干转移瘤患者，其中多发转移11例。经分析，SRS治疗后中位生存期9.8个月，结果显示，对体积 < 0.75 ml、原发肿瘤为非黑色素瘤的脑干转移瘤，应用15.5 Gy的处方剂量，可取得较好的肿瘤局部控制率，提高生活质量，延长生存期，减少相关射线并发症。但到目前为止，仍然没有SRS治疗脑干转移瘤的多中心、大样本试验证实其有效性及安全性。

临床治疗脑转移瘤中，小脑转移瘤相对少见，但小脑转移瘤患者临床症状重，主要表现为共济失调、运动障碍等，以及阻塞性脑积水和脑干压迫等症状，进而影响患者生存质量，故对于小脑转移瘤患者，治疗应侧重于控制颅内压迫症状，旨在维持神经认知功能和改善生活质量。赵娟娟和张国荣^[22]收集35例小脑单发性转移瘤行SRS治疗，结果表明，接受SRS治疗前KPS中位数为70.0分，平均值为70.3分；接受SRS治疗后1月中位数为80.0分，平均值为74.9分。证明经SRS治疗后短期内患者临床症状好转，KPS评分明显提高，不仅提升了患者生存质量，也为其他综合治疗创造机会及条件。

虽然SRS为微创治疗，但脑转移瘤患者的选择、治疗指征的把握都非常重要。且随着SRS技术的不断成熟，对于脑转移瘤行SRS治疗的适应证也应逐渐放宽。

1. SRS联合手术治疗：一般情况下，当大体积脑转移瘤出现脑疝、脑积水等紧急情况时的治疗应优先考虑外科手术切除，以尽快降低颅压，减轻肿瘤及水肿造成的神经压迫症状。近年来，多项研究对比与单独手术相比，SRS与手术联合可以获得更好治疗效果。研究表明，与单独的SRS及WRBT相比，术前加用SRS可提高肿瘤局部控制率同时避免远期的神经认知功能障碍，减轻放射性脑水肿反应，提高患者的生活质量^[23]。Modlin等^[24]对48例难治性脑转移瘤术后复发行SRS补救治疗，结果表明, 随访中位数为25个月，5例患者(10.42%)死亡，其余患者均具有较好的局部控制率，但患者脑组织放射性坏死发生风险明显增高。SRS作为传统开颅手术的补充，在对难治性脑转移瘤的治疗上有一定的效果。FSRS对于大体积的颅内转移瘤可作为首选治疗，特别是针对不具备手术条件、一般状况欠佳的患者。

2. SRS联合化疗：随着化疗药物的不断开发，临床发现替莫唑胺(temozolomide，TMZ)作为一种口服烷化剂，易穿透血脑屏障，可克服化疗药物在中枢神经系统中渗透率较低的缺点，可作为SRS的协同治疗，具有放疗增敏作用，且二者结合后，可以有效地减少TMZ的代谢产物导致的细胞毒作用以及放疗本身对细胞的杀伤作用，减少了治疗的不良反应。目前，放疗联合TMZ已成为脑转移瘤的热点疗法。马玉超等^[25]回顾性对比84例患者应用分次立体定向放疗(FSRT)±替莫唑胺治疗大体积脑转移瘤患者的疗效，结果表明，同步组1年无局部复发存活率(local recurrence-free survival，LRFS)达到96.0%，且治疗中缩野的病灶数明显多于单纯放疗组。提示同步替莫唑胺有放射增敏效果，可加快病灶缩小速度。Lischalk等^[6]收集20例直径>3 cm或位于运动性语言中枢脑转移瘤患者，采用SRS联合TMZ治疗，结果显示，平均随访11.3个月，18例(90.0%)患者局部肿瘤控制效果较好，1年、2年及中位生存期分别为45%、20%和13.2个月。现阶段关于SRS联合化疗和单纯SRS的治疗效果和安全性对比研究还相对较少。

3. SRS联合分子靶向治疗：靶向治疗基于细胞分子水平，能够识别肿瘤细胞特有的基因变异，针对已经明确的致癌位点，使靶向药物来阻断肿瘤细胞的生长、繁殖的信号传导通路，从而杀死癌细胞。非小细胞肺癌(NSCLC)患者的表皮生长因子受体(EGFR)突变率为10%~35%^[26]。有研究结果显示，EGFR-TKI药物可提高EGFR突变型肿瘤细胞对放疗的敏感性^[27]。因此，部分学者认为放疗与分子靶向治疗具有协同作用。Jiang等^[28]对关于WBRT和(或)SRS联合TKI治疗的15个脑转移瘤文献行Meta分析，结果显示，放疗联合TKI可有效提高难治性脑转移瘤的控制率，且可增加患者的总生存时间和中枢神经系统无进展时间，但各级别的不良反应呈明显增加趋势。王建军等^[29]收集71例多发性NSCLC脑转移患者，分别采用SRS或WBRT联合吉非替尼治疗，研究结果表明，SRS联合吉非替尼KPS平均得分为72.22分，WBRT联合吉非替尼KPS得分45.71分，两者比较差异有统计学意义；两组患者治疗有效率、局部控制率、生存率等比较，差异无统计学意义。故SRS联合分子靶向治疗难治性脑转移瘤具有一定的可行性，但其对周围脑组织和神经细胞等组织或细胞不良反应及是否能延长患者总生存时间，仍需临床进一步探究。

4. SRS联合免疫治疗：近年来，免疫治疗成为时下的热点话题，放疗影响免疫系统的机制则是对局部恶性病灶起到细胞杀伤作用，主要为对肿瘤细胞DNA直接破坏和激活CD8+ T细胞，同时还可引起肿瘤细胞及病灶周围基质细胞微环境改变，对激活机体免疫反应发挥作用^[30]。恶性黑色素瘤为黑色素细胞的高度恶性肿瘤，其具有较高的脑转移率，约占转移性黑色素瘤的37.0%，颅内转移瘤形态多为单发、大体积病灶，多位于大脑半球表面或灰白质交界处，为难治性脑转移瘤的一种。Patel等^[31]采用单纯SRS和伊匹单抗联合SRS治疗黑色素瘤脑转移患者，结果表明，单纯组患者1年局部控制率为71.45%、颅内总控制率为12.7%，总生存率为37.1%，联合组患者1年局部控制率为92.3%、颅内总控制率为38.5%，总生存率为38.5%，两组患者比较差异均无统计学意义；亚组分析表明，SRS后2周内行免疫治疗患者OS为42.9%，SRS后2周后行免疫治疗患者OS为33.8%，单纯SRS治疗患者OS为38.5%，3组患者比较差异均无统计学意义。说明放疗联合免疫治疗能够对肿瘤起到局部控制，可提高患者的生存率，改善患者临床治疗效果。此外，也有学者认为，放疗联合免疫治疗可增加放射性脑梗死发生的风险^[32]。上述研究结论提示，在难治性脑转移瘤治疗中，放疗后免疫治疗的时机、放疗分割方式及是否需结合SRS等，均需进行多中心、大样本、双盲、随机临床研究来明确。

综上所述，SRS在难治性脑转移瘤治疗中具有较好的疗效。可显著改善大体积、多发性、复发性及位置特殊的脑转移瘤患者的预后。对现阶段有关SRS报道进行总结，对大体积脑转移瘤出现脑疝、脑积水等紧急情况时的治疗，应优先考虑外科手术切除。但针对不具备手术条件的大体积脑转移瘤患者，选用剂量分割治疗具有更好的效果。而对于多发脑转移瘤，病灶总体积为影响患者预后的重要因素，而转移灶个数对患者预后则无明显的影响。因此，病灶总体积较小的多发性脑转移瘤患者临床治疗首选SRS。对于复发的脑转移瘤患者，再次行SRS治疗具有可行性，但其治疗的有效性及安全性尚需大量临床研究证实。TMZ是一种烷化剂，与SRS结合可以提高脑转移瘤患者的局部控制率，改善中枢神经系统状况，但患者生存率仍受肿瘤总体积、病灶中心所受剂量等因素影响。SRS与分子靶向治疗具有协同作用，SRS联合分子靶向治疗可有效提高难治性脑转移瘤的控制率，且可增加患者的总生存时间和中枢神经系统无进展时间，但各级别的不良反应呈明显增加趋势。目前认为，SRS与分子靶向治疗的最佳时机为SRS治疗后，而在行SRS治疗前反而可导致患者生存时间降低，但这一结论尚需进行进一步的临床研究证实，可作为治疗后复发和转移的研究热点方向。放疗联合免疫治疗可直接破坏肿瘤细胞DNA和激活CD8+T发挥杀伤作用，且还可改变肿瘤细胞及周围基质细胞微环境，从而提高机体免疫系统功能提高脑转移瘤的治疗效果。但在难治性脑转移瘤治疗中放疗后免疫治疗的时机、放疗分割方式及是否需结合SRS等，均需行多中心、大样本、双盲、随机临床研究进一步明确。

利益冲突  无

作者贡献声明  孙丹负责文章撰写和修改；张国荣负责审阅并提出修改建议