放射性脑病(radiation encephalopathy, REP)是指脑组织受到过度放射线照射，并在多种因素联合作用下导致神经元发生变性、坏死而引发的中枢神经系统疾病^[1]。REP可在放射治疗颅外肿瘤(鼻咽癌等)、颅内肿瘤或白血病脑病等多种疾病时发生^[2]。实验证明，REP的发生与放射源、单次剂量、总剂量的分割、总的治疗时间、受照体积密切相关。放射量越大，照射面积越广，越易发病。目前认为，常规分割照射：全脑TD5/5 5 500 cGy，25%脑TD5/5 6 500 cGy, 超过此限值可能引发REP^[3-4]。此外，REP发生尚与年龄、身体状况、血管硬化程度、多程放疗、机体免疫状况、个体差异、是否联合应用化疗等多因素有关^[5]。REP临床表现为患者认知、语言、执行力受损，严重影响患者的生存时间和生存质量，是放疗后最为严重的并发症。REP给个人、家庭、社会带来了沉重的负担^[6]，所以对REP所引起的认知、语言、执行力障碍的治疗方法的探索是非常重要的。

康复治疗是有针对性的对症康复，包括语言康复、肢体康复、认知康复、吞咽康复等，针对患者的不同病情进行个体康复。其康复内容及强度是对患者病情、年龄、受教育程度、承受能力评估而来，以求达到最佳的康复结果。在发达国家，康复治疗是从药物治疗及手术治疗后立即采用的治疗手段，在我国康复治疗最初不受重视，目前我国医学界也逐渐接受了康复治疗的理念^[7]。但从认知康复训练的历史来看，开始主要对象是脑外科损伤的患者，包括颅外伤及神经外科手术后患者的康复，后来在脑卒中、阿尔茨海默病患者的治疗中也被普遍采用，相对脑卒中与阿尔茨海默病患者，对放射性脑病所引起的认知障碍康复研究相对较少^[8-9]，本研究的目的是弥补国内这方面的空白，探讨认知康复治疗对放射性脑病认知功能障碍的治疗作用。

资料与方法

1.临床资料：根据入组标准，回顾性收集北京天坛医院神经内科2014年8月至2018年5月收治的确诊放射性脑病出现认知功能障碍患者63例。患者原发病诊断主要为胶质瘤、髓母细胞瘤、生殖细胞瘤。按单纯药物治疗和认知康复治疗+药物治疗将患者分为对照组(共29例，胶质瘤22例、髓母细胞瘤4例、生殖细胞瘤3例)和治疗组(共34例，胶质瘤25例、髓母细胞瘤5例、生殖细胞瘤4例)，经Fisher精确概率法分析，两组3种病理类型肿瘤分布均衡(P=1.00)。两组患者一般资料及基础疾病情况列于表 1，两组患者在年龄、性别构成和局部放疗剂量方面差异无统计学意义(P>0.05)，两组患者具有可比性。

2.入组及诊断标准：既往确诊有头颈部肿瘤且有放射治疗史；确诊有放射性脑病，符合MERRITT′S神经病学(第11版)REP诊断标准；采用蒙特利尔认知功能检查量表(MoCA)和简易精神状态量表(MMSE)评定有认知功能障碍，MoCA分值<26分，MMSE分值≤26分^[10]。年龄40~65岁；神志清楚，生命体征稳定，无重度失语，能配合完成相关评测及治疗。

3.排除标准：具有肿瘤复发或转移；确诊患有影响认知功能的其他疾病，如血管性痴呆、阿尔茨海默病等。

4.认知康复治疗方法：由于放射性脑病每位患者的自身认知情况不同，康复治疗内容根据患者的个体情况灵活选择，康复训练每次时间为30 min，每日2次，每周5 d，持续12周。训练时要求治疗室安静、舒适、避免嘈杂。在使患者不丧失自信的前提下反复训练，以提高患者的认知水准。参照通用的认知康复方法^[11]，先对患者进行评估，评估内容包括：视空间、命名、记忆、注意、语言、抽象思维、延迟回忆、定向，根据评估结果，根据患者的文化水平、工作内容、兴趣爱好，提供针对性的、个体化的认知功能康复训练。具体训练内容如下：

(1) 记忆训练：放射性脑病患者仍保留提取记忆的能力，根据患者情况制定合适的记忆训练活动，鼓励回忆过去的生活经历，通过动作、语言、声音、图像等信息刺激，恢复或提高患者记忆力，如配对游戏、拼图活动、问答活动等，或者记忆一些数字，由简单到复杂反复进行训练。对于记忆障碍严重者，通过编写日常生活活动安排表、制定作息计划、挂放日历等，帮助记忆。对容易忘记的事或经常出错的程序，设立提醒标志，以帮助记忆。根据患者记忆损伤的类型和程度，有针对性的进行记忆训练，由简单逐渐增加困难程度，并在训练过程中经常给予指导和鼓励等语言反馈。

① 瞬时记忆训练：数字记忆广度训练。

② 短时记忆训练：增加识记图片或物品的数量以及保持时间。

③ 长时记忆训练：引导患者回忆几天前发生的事情或看过的电视节目的内容。

(2) 注意力训练：观察治疗室鱼缸内指定的鱼或视觉跟踪灯光。

(3) 智力训练：智力训练涉及思维、常识、空间结构及定向训练等多个方面。

① 思维训练：包括逻辑推理、分析和综合理解表达能力，如要求患者读报，内容不限，阅读后要简要复述；一些需要自己动手动脑的活动，如拼图、按图纸堆积木等；进行算术练习，100以内的加减法，评定其规定时间内的正确率；对单词卡片、物体图片和实物进行归纳和分类。

② 常识训练：对患者进行常识性知识训练，如通过对一些常识性知识的反复提问和提醒，或与实际生活相结合，增强患者对常识的提取和再存储过程，减慢遗忘速度。

③ 空间结构及定向功能训练：通过简单的积木搭建和方向的辨识提高患者的空间想象力和定向能力。

5.认知水平评估方法：以治疗前为起点，疗程结束为终点，MoCA和MMSE进行评估^[12-13]。其中MoCA评分量表的维度包括：视空间、命名、记忆、注意、语言、抽象思维、延迟回忆、定向。记录各项得分。所有患者经过学历校正后，对治疗组和对照组进行比较以判定认知康复治疗对放射性脑病的治疗作用。

6.统计学处理：采用SPSS 19.0软件进行分析。计量资料经正态性检验符合正态分布，用x±s表示。采用t检验进行两组患者间比较。计数资料中，两组性别比较采用χ²检验，肿瘤类型例数的比较采用Fisher精确概率法。P＜0.05为差异有统计学意义。

结果

1.治疗前两组患者MoCA量表、MMSE量表评分结果比较：治疗前治疗组和对照组患者MoCA量表、MMSE量表评分差异无统计学意义(P＞0.05，表 2)。

2.治疗12周后两组患者MoCA量表评分结果比较：结果列于表 3。分别经12周治疗后，发现治疗组患者的MoCA量表评分总分明显高于对照组，差异有统计学意义(t=-5.20，P＜0.01)。进一步比较治疗组和对照组治疗后MoCA量表评分各子项目差值，在视空间、命名、注意、抽象思维、延迟回忆、定向均有提高，差异均有统计学意义(t=-3.51、-3.09、-3.18、-2.57、-3.52、-3.39，P＜0.05)，而在语言上则未有明显改变(P＞0.05)。

3.治疗12周后两组患者MMSE量表评分结果比较：分别经12周治疗后，发现治疗组患者的MMSE量表评分总分24.45±3.7高于对照组的22.62±3.6，差异有统计学意义(t=-3.18，P＜0.01)。上述结果与MoCA量表的测量结果一致。

讨论

放射治疗在肿瘤的综合治疗中占有重要地位，在所有恶性肿瘤治疗中，约60%以上的患者需要放射治疗的参与^[14]。近年来，随着科学技术的发展，医学影像学、计算机技术、多叶准直器等与加速器技术密切结合，三维适形放疗、调强放疗、图像引导放疗等精确放疗技术相继应用于临床，使得放射治疗学得到迅速的发展，特别是对头颈部恶性肿瘤，如胶质瘤、恶性星形细胞瘤、脑转移瘤、鼻咽癌、口咽癌、喉癌及鼻腔、鼻窦恶性肿瘤等的治疗，放射治疗虽然取得了长足的发展和应用，但也带来了放射性脑病的增加。

放射性脑病的发病机制尚不完全清楚，众多学者认为有以下几种机制：①直接损伤：放射线直接导致白质(少突胶质细胞为主)脱髓鞘、软化、萎缩。②脑血管的继发损伤：以微血管和中、小动脉的损伤为主，早期出现血管内皮细胞肿胀、变性、脱落，致使血管通透性升高，晚期血管壁增厚、管腔狭窄，进而引起脑组织缺血、坏死。③免疫损伤机制：射线引起小胶质细胞激活，释放大量的促炎症因子、细胞因子、趋化因子、氧自由基等，介导脑组织的炎症损伤，使得血脑屏障通透性增加、白质脱髓鞘及神经元坏死。然而任何单一因素都不能解释放射性脑损伤的全部病理变化过程，因此多数学者认为，放射性脑损伤的发病机制是多因素综合作用的结果。小胶质细胞激活进而介导血管内皮免疫损伤可能是其首要机制^[15-16]。

放射性脑损伤根据放射治疗后出现症状的潜伏期长短可分为急性反应期、早期迟发反应期、晚期迟发反应期，其中急性期及早期迟发反应期REP经治疗后尚可修复，晚期迟发反应期REP出现脑组织坏死而不可逆转，治疗效果不佳^[17-18]，所以对确诊的放射性脑损伤要尽快进行多种手段的干预。

认知康复训练是通过视觉、听觉、触觉的刺激输入加强患者的感知，使患者作出反应，从而提高患者的认知水平。认知康复训练有效、无不良反应、成本低、不受环境所限制，很快在西方发达国家成为了手术、药物治疗的平行手段。在我国认知康复训练也逐渐被医学界所接受。

认知康复训练比较正规的应用最早出现在第一次世界大战中，用于对脑外伤士兵认知的康复，使得脑外伤士兵的认知水平得到了大大的提高^[19]，后在20世纪70年代普遍应用于西方医学界，理论基础是神经系统的可塑性^[20-21]。很多学者都对认知康复进行了研究。Eggenberger等^[22]证实了对于脑卒中患者认知的提高，运动疗法结合认知训练比单纯的运动疗法有效；Barbarulo等^[23]的研究认为认知康复训练对多发性硬化症患者的情绪、运动和认知方面产生了积极的影响。Nauta等^[24]也证明认知训练能明显改善多发性硬化症患者认知功能，提高其偏瘫上肢运动功能及日常生活活动能力，有助于患者身心全面康复。

本研究对2014—2018年在天坛医院神经放射科诊断的放射性脑病患者进行了回顾性的研究，结果显示，认知康复训练对放射性脑病治疗作用是明确的。在针对放射性脑病的认知康复训练中注意以下一些原则：

(1) 放射性脑病的认知康复训练是一个团队合作的过程，包括康复师、患者自身和患者家属，是一个患者与康复师及家属的互动过程，正规康复训练后家属配合给予患者的日常刺激在康复过程中亦扮演了重要角色。

(2) 以评定为基础，即评估患者有哪些方面的认知障碍，再制定相应的康复计划。康复方法和康复治疗内容根据患者的情况因人而异、灵活选择。

(3) 每次认知康复治疗强度不宜过大，时间为30 min，在使患者不丧失自信的前提下、反复的训练，以提高患者的认知水准。给患者的训练一定是由简单低级逐渐到复杂高级的认知训练，否则很容易挫伤患者的积极性与自信心。

(4) 一定是一对一，要面对面，及时给予患者反馈，鼓励患者正确的反应、纠正患者的错误和不良康复习惯。

(5) 使用辅助工具，有很多认知障碍的辅助工具，比如图表，电子方面、软件方面的认知工具，均能够帮助解决单纯言语训练上的不足。

本研究并没有将治疗组和对照组患者治疗前、后的认知水平相比较。因为有些疾病，比如放射性脑病是个渐进的过程，治疗后不一定就会立即得到改善，有些还会持续加重，但按照规范来进行治疗(也就是对照组的治疗方案)患者受益是大概率的事情。基于此，本研究没有将治疗组和对照组分别比较各组治疗前、后患者的认知水平变化，而只做了治疗组和对照组的比较。

另外，为了认知评估的准确性和在康复治疗中与患者能进行基本的交流，本研究在入组中排除了重度失语患者，在患者的康复治疗中针对患者的语言方面的训练较少，因此患者在语言能力方面的提高较少，在今后的研究中应注意这方面的问题。

综上所述，认知康复训练对放射性脑病引起的认知功能障碍的治疗作用明确，越早干预，效果越好，但康复治疗应该是长期进行的，贯穿于患者终身的，这会使患者长期受益；本研究虽然取得了一些有益的结论，但还存在很多局限性：本次康复治疗为期较短，样本量小，未进行长期随访，下一步将进行长期的跟踪随访，以确定长期的认知康复的效益。

REP损伤目前尚无特效药物治疗，早期诊断及早期治疗十分重要。发病早期可用激素、维生素，神经营养药，如胞磷胆碱、三磷腺苷、神经节苷酯、γ-氨酪酸、奥拉西坦、多奈哌齐等；可口服阿司匹林、尼莫地平、曲克芦丁等药物；可给予高压氧治疗。REP虽经系统治疗, 多数患者仍会后遗认知能力，如定向力、智能及记忆力障碍，并因此丧失劳动能力和社会交往能力。因此，一定要重视REP的预防，正确使用时间、剂量、分割(TDF)^[25]，注重累积放射效应(CRE)是预防REP的关键。

利益冲突  本研究由署名作者按以下贡献声明独立开展, 未接受有关公司的任何赞助, 不涉及各相关方的利益冲突

作者贡献声明  周筠负责设计实验, 计划制定，对结果进行分析，论文的撰写和修改；张明宇、程卫华负责采集数据，数据处理，对结果进行统计