非小细胞肺癌(NSCLC)占肺癌总数的80% ~ 85%, 其中30% ~ 50%合并脑转移。由于血脑屏障(BBB)的存在, 脑转移患者化疗疗效差, 中位生存时间仅4 ~ 6个月^[1-2]。随着靶向药物酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)的出现, 不仅改善了合并脑转移的表皮生长因子受体(EGFR)突变NSCLC患者颅内无进展生存(iPFS)时间, 而且提高了患者总生存(OS)时间^[3-4]。对于EGFR突变的NSCLC患者脑转移的治疗, 包括手术、放射治疗及TKI药物治疗。其中放射治疗主要包括全脑放射治疗(WBRT)和立体定向放射外科(SRS)。放疗方式的选择主要考虑脑转移的特征, 如数量、大小、病灶部位及症状^[5]。有数据表明, EGFR突变的NSCLC患者更易发生脑转移^[6-7], 因此, 对于这部分患者脑转移的治疗策略的探讨具有重要意义, 目前对于合并脑转移的EGFR突变NSCLC的治疗仍有许多争议^[8]。因此, 本研究对既往未接受TKI治疗的EGFR突变的非小细胞肺癌脑转移患者进行回顾性分析, 探讨脑部放疗是否改善患者预后, 以及放疗的最佳介入时机和方式。

1.研究对象:收集2014年1月至2018年9月武汉大学中南医院治疗的非小细胞肺癌患者资料。入组标准: ①组织、细胞或者血液标本通过实时聚合酶链反应(PCR)、高通量测序(NGS)、荧光原位杂交(FISH)或者免疫组织化学法(ICH)明确诊断为具有EGFR敏感的基因突变, EGFR突变主要包括: 18号外显子点突变、19号外显子缺失突变、20号外显子插入突变和21号外显子点突变。②影像学检查明确诊断为脑转移。③确诊脑转移前未使用过TKI药物治疗。④美国东部肿瘤协作组(ECOG)评分系统体力状态(PS)评分0 ~ 2分。⑤确诊脑转移后生存时间>3个月。收集患者相关资料, 包括年龄、性别、吸烟史、ECOG评分、EGFR突变的类型、脑转移的数量、是否存在颅外转移灶、脑放疗的类型、脑转移是否存在症状等。其中, 患者伴有中枢神经系统症状的常见表现有头痛、头晕、恶心、呕吐、言语不清或肢体活动障碍等。入组的患者根据脑放疗介入时间和方式分为两组:早放疗组即确诊脑转移后先行脑部放疗并接受TKI药物治疗, 其中包括早WBRT组及早SRS组; 晚放疗组即确诊脑转移后先使用TKI药物至颅内病灶进展再行脑放疗, 其中包括截止随访终点颅内病灶稳定仍未接受脑放疗的患者。

2.治疗方式:所有EGFR突变NSCLC患者确诊脑转移后全身治疗均为TKI药物, 患者使用的TKI药物包括吉非替尼(250 mg / d)、厄洛替尼(150 mg / d)、埃克替尼(125 mg, 每日3次)及奥希替尼(80 mg / d)。脑放疗的类型包括WBRT和SRS, 全脑放疗剂量为28 ~ 30 Gy, 分8 ~ 10次, 每周5次, SRS剂量为单次剂量16 ~ 20 Gy, 体积较大脑转移瘤可采用分次剂量, 27 ~ 30 Gy, 分3 ~ 5次。

3.随访:采用影像学评估病情, 包括胸部和上腹部计算机断层扫描(CT)、脑部磁共振成像(MRI)、骨骼的发射计算机断层扫描(ECT)或正电子发射计算机断层显像(PET-CT)。其中胸部及腹部CT每2 ~ 3个月重复检查1次, 脑部MRI每1 ~ 2个月检测1次, 骨ECT每6个月检测1次。某次影像学检查时出现进展, 那么其进展日期就记录为检查的这一天。主要观察指标为无进展生存期(progression-free survival, PFS), 定义为接受TKI药物治疗时间开始至疾病进展或因任何原因死亡的时间; 颅内无进展生存期(intracranial progression free survival, iPFS), 定义为从脑转移诊断时间到颅内病变进展或因任何原因死亡的时间, 总生存(overall survival, OS), 定义为诊断脑转移至患者死亡或末次随访的时间。

4.统计学处理:使用SPSS 22. 0软件进行数据分析, 计数资料组间差异比较采用x₂检验或Fisher精确检验, 生存率分析采用Kaplan-Meier法, 生存率的组间比较采用Log-rank检验, COX模型进行单因素分析, P < 0. 05为差异具有统计学意义。

1.临床资料:根据入组标准最后纳入分析患者69例, 其中早放疗组45例, 晚放疗组24例, 占总体比例分别是65%和35%。早放疗组中20例接受WBRT, 25例接受SRS; 晚放疗组中5例接受WBRT, 4例接受SRS, 晚放疗组截止至随访终点15例患者颅内病灶稳定仍未接受脑放疗。所有患者中位随访时间是23. 3个月(95% CI: 16. 9 ~ 29. 6个月), 诊断脑转移的年龄是36 ~ 73岁, 中位年龄是54岁。早放疗组与晚放疗组存在症状性脑转移的比例分别是60%和33% (x₂ = 4. 453, P < 0. 05), 早放疗组中更多的患者存在脑转移灶引起的相关临床症状。两组患者在年龄、性别、ECOG评分、是否吸烟、EGFR突变类型、是否使用奥希替尼及是否存在颅外转移比较差异均无统计学意义(P > 0. 05, 表 1)。

表 1(Table 1)

表 1 69例非小细胞肺癌脑转移患者患者临床基本资料 Table 1 Clinical characteristics of patients with brain metastases resulted from non-small cell lung cancer 项目 早放疗组 晚放疗组 x2值 P值 例数 构成比% 例数 构成比% 年龄 3. 777 0. 052   >54 20 44 5 21   ≤54 25 56 19 79 性别 0. 605 0. 437   男 18 40 6 25   女 27 60 18 75 ECOG评分 0.068 0.795   0~1 35 78 18 75   ≥2 10 22 6 25 是否吸烟 0. 338 0. 561   是 33 73 16 67   否 12 26 8 17 脑转移是否有症状 4. 453 0. 035   是 27 60 8 33   否 18 40 16 67 脑转移数 0. 049 0. 825   1~ 4 20 44 10 42   ≥5 25 56 14 58 EGFR突变类型 1. 541 0. 214   Exon 19 23 51 16 67   Exon 21和Exon 18 22 49 8 33 是否使用奥希替尼 0. 838 0. 360   是 9 20 2 8   否 36 80 22 92 颅外转移 0. 217 0. 642   是 39 86 19 79   否 6 13 5 21 是否存在肝转移 0. 050 0. 823   是 6 13 2 8   否 39 86 22 92 注: ECOG.美国东部肿瘤协作组; EGFR.表皮生长因子受体

表 1 69例非小细胞肺癌脑转移患者患者临床基本资料 Table 1 Clinical characteristics of patients with brain metastases resulted from non-small cell lung cancer

2.生存分析:入组69例患者的中位OS为31. 2个月, 1、2、3年的生存率分别为92%、55%和46%。早放疗组与晚放疗组1年和2年OS分别为95%、64%和80%、35%, 两组差异有统计学意义(x₂ = 8. 87, P < 0. 05)。进一步分析显示, 早WBRT组、早SRS组及晚放疗组1年和2年OS分别为95%、96%、80%和42%、88%、35% (x₂ = 12. 01, P < 0. 05)。早SRS组较晚放疗组有OS获益(HR: 0. 10, 95%CI: 0. 23~0. 46, P= 0. 003), 而早WBRT组较晚放疗组OS无显著获益(HR: 0. 54, 95%CI: 0. 21~1. 32, P= 0. 180), 生存曲线见图 1。

图 1 患者生存曲线A.早放疗组与晚放疗组; B.早WBRT、早SRS及晚放疗组 Figure 1 Overall Survival of patients A. Patients treated with upfront radiotherapy group and deferred radiotherapy group; B. Upfront WBRT group, upfront SRS group and deferred radiotherapy group

3.颅内及全身疾病控制情况:入组患者中位iPFS为24. 7个月(95% CI: 14. 2 ~ 35. 2个月), 中位PFS为11. 9个月(95%CI: 8. 4~15. 3个月)。早放疗组与晚放疗组的1年iPFS与PFS分别为77%、52%和55%、28%, 两组差异均无统计学意义(P > 0. 05)。

4.治疗失败模式及后续治疗:早放疗组中TKI药物治疗后出现进展30例(颅内进展10例, 颅外进展15例, 同时进展5例), 晚放疗组15例(颅内进展7例, 颅外进展6例, 同时进展2例)。早放疗组和晚放疗组疾病进展后的治疗包括:铂类双药或者单药化疗8例(26%)和4例(26%), 局部放疗13例(43%)和9例(60%), 更换第3代TKI药物奥克替尼9例(30%)和2例(13%)。晚放疗组颅内病灶进展后均接受了脑部放疗, 两组患者后续治疗差异无统计学意义(P >0. 05)。

近年来, 随着分子靶向药物的出现, EGFR突变的NSCLC脑转移患者生存得到很大的改善。目前临床数据已经证实对于EGFR突变的NSCLC脑转移患者, TKI药物治疗的有效性, 中位生存时间可达15 ~ 20个月, 颅内病灶无进展生存期可达6. 6~11. 7个月^[9]。吴一龙教授的埃克替尼对比全脑放疗Ⅲ期临床研究结果显示, 对于合并无症状脑转移的EGFR突变NSCLC患者的一线治疗, 相比放疗联合化疗, 单纯使用TKI能带来更长的PFS和颅内PFS^[10], 但该研究并没有将TKI药物联合脑放疗进行比较。由于TKI较化疗等药物具有更高的血脑屏障透过率, 同时考虑到脑放疗对认知功能与生活质量的影响, 有观点认为应该尽量推迟或者避免对EGFR突变的NSCLC脑转移患者进行脑放疗。本研究探讨了对于EGFR突变的NSCLC脑转移患者, 脑部放疗介入的时机及方式是否影响了患者的预后, 结果表明早期的脑部放疗较先使用TKI药物推迟脑部放疗有生存时间获益, 其中使用SRS较使用WBRT获益更加明显。

在一项入组1 086例患者的Meta分析中, 结果显示早期的脑放疗联合TKI药物较单纯TKI相比可以获得更好的OS和颅内PFS, 特别是对于脑转移个数较少的患者, 这种生存获益更加明显^[11]。在另一项荟萃分析中同样证实早期脑放疗联合TKI对比单纯TKI可以改善患者颅内PFS和OS^[12], 而且在Gerber等^[13]研究中发现相对于单纯使用厄洛替尼靶向药物, 早期的脑部放疗无论是WBRT或SRS, 都可以带来颅内PFS的获益, 脑部放疗的介入联合TKI药物治疗的有效性和安全性得到临床研究的证实^[14-15]。因此, 脑部放疗对于EGFR突变的NSCLC脑转移仍存在意义。本研究中, 早放疗组与晚放疗组1年和2年OS分别为95%、64%和80%、35%, 早放疗组较晚放疗组有OS获益(P < 0. 05)。本研究支持早期脑部放疗对于EGFR突变NSCLC脑转移患者可以带来生存获益。早放疗组与晚放疗组的1年iPFS分别为77%和52%, 早放疗组在颅内病灶控制方面显示出一定的优势, 但是两组差异无统计学意义, 可能与晚放疗组中仍有15例患者颅内病灶稳定未行脑放疗有关。

WBRT曾经是脑转移的标准治疗手段。随着放射技术的不断改进, WBRT所导致的神经认知功能损害引起人们的关注。近年来SRS的适应证有拓展, JLGK0901研究显示对于5 ~ 10个脑转移灶SRS对比WBRT同样可显示出优势^[16]。目前关于脑放疗的方式仍没有定论。Magnuson等^[8]报道, 351例EGFR突变NSCLC脑转移患者分为3组, 分别是早SRS组、早WBRT组及早TKI组, 中位生存时间对应是47、30及25个月(P= 0. 001)。早期脑放疗可以显著延长OS, 且早期使用SRS组生存时间最长, 可达到47个月。Miyawaki等^[17]与Jiang等^[18]的研究表明, 早期WBRT对于多发脑转移患者并未带来生存获益。Li和Brown^[19]基于多个Ⅲ期临床研究证明, 对于有限的脑转移灶的患者, SRS较全脑放疗更有优势。另外, 全脑放疗可能导致海马神经干细胞损伤, 从而影响患者的认知功能, 相比较下, 脑SRS似乎是更好的选择^[20-21]。本研究中也对脑放疗方式进行了分析, 早SRS组较晚放疗组OS存在明显获益, 而早WBRT组较晚放疗组则无明显生存获益。因此, 对于脑部放疗更推荐使用SRS。但对于多发(>4个)脑转移的治疗, 不能完全否定WBRT的地位, 特别是现在的海马保护的全脑放疗的开展, 在降低对认知功能影响的前提下, 达到的治疗效果与传统WBRT相同。本研究中, 早SRS组脑转移个数在1 ~ 4个占68%, 而早WBRT组仅占15%。早SRS组颅内肿瘤负荷较低, 高剂量的脑部放疗与TKI药物联合可以更好的控制疾病, 从而延长生存时间。而对于接受WBRT的患者, 多发脑转移或症状性脑转移的可能性更高, 因此, 早WBRT组OS较早SRS组的患者更短。WBRT在多发脑转移患者中的应用价值, 急需前瞻性临床研究结果证实。

本研究仍存在局限性: ①本研究是单中心小样本回顾性研究, 样本量较小, 结论可能无法代表大样本数据结论。②早放疗组和晚放疗组在颅内PFS及PFS方面差异无统计学意义, 造成此结果的原因可能是晚放疗组脑转移灶较小, 且无明显临床症状, 肿瘤负荷较小。③对于接受全脑放疗的患者, 目前无法进行神经认知功能的评价, 无法确定全脑放疗的远期影响。综上, 本研究认为对于合并脑转移的EGFR突变NSCLC患者, 早期脑放疗介入可以有生存获益, 对于脑放疗方式, SRS较WBRT获益可能更加明显。

利益冲突  无

作者贡献声明  周燕和欧阳雯负责收集资料、整理数据、统计分析、撰写论文及修改论文; 余静、龚俊、胡静、徐禹、陈刚、龚䶮及张俊红负责提供数据和修改论文; 谢丛华负责研究设计和修改论文