脑膜瘤是常见的颅内肿瘤之一，约占中枢神经系统肿瘤的1/3^[1]。手术是其主要治疗方法，完全切除肿瘤是疗效的保证，但部分脑膜瘤因临近重要器官(如颅底脑膜瘤)具有较高的手术风险或可能导致神经功能损伤影响生存质量而无法进行彻底切除。随着放疗技术的进步，立体定向放射治疗及调强放射治疗(IMRT)在脑膜瘤的治疗中已取得了较好的疗效。质子射线放射治疗(PBRT)较常规光子具有更优越的剂量分布，故在提高肿瘤控制的同时可更好地保护正常脑组织。本文将报道在上海市质子重离子医院采用质子射线放射治疗的26例脑膜瘤的临床结果。

1.研究对象：2015年5月至2018年10月，共有26例脑膜瘤患者于本院接受了PBRT。中位年龄42岁(15~79岁)，中位KPS 90(50~100)。所有患者均按上海市质子重离子医院质子重离子治疗标准工作流程进行收治，并签署治疗知情同意书。患者的一般情况列于表 1。

表 1(Table 1)

表 1 26例脑膜瘤患者的临床特征分布 Table 1 Clinical characteristics of 26 meningioma patients 项目 例数 构成比(%) 诊断方法   病理诊断 17 65.4   影像学诊断 9 34.6 肿瘤部位   蝶骨嵴 8 30.8   桥小脑角 4 15.4   颈椎 1 3.8   鞍旁海绵窦 6 23.1   大脑凸面 3 11.5   大/小脑幕缘 4 15.4 病理类型   WHOⅠ级 8 30.8   WHO Ⅱ级 9 34.6   无病理 9 34.6 手术次数   0 9 34.6   1 10 38.5   2 4 11.5   3 2 7.7   4 1 3.8 放疗前情况   SimpsonⅠ~Ⅲ切除 2 7.7   Simpson Ⅳ~Ⅴ切除 5 19.2   术后进展 10 30.8   影像学诊断后 9 34.6 注：WHO.世界卫生组织

表 1 26例脑膜瘤患者的临床特征分布 Table 1 Clinical characteristics of 26 meningioma patients

脑膜瘤病理类型依据2007世界卫生组织(WHO)中枢神经系统肿瘤进行分级。未手术的患者，需经两位三甲医院的放射科医生独立读片，影像学诊断为脑膜瘤，并结合患者的症状体征和疾病进程，方可诊断为脑膜瘤。23例首程放射治疗的患者中，15例进行了手术治疗，其中7例为首次术后半年内辅助放射治疗，8例为术后肿瘤进展时行放射治疗，末次手术至放射治疗的中位时间为803 d(26~1 611 d)。仅2例为SimpsonⅠ切除(无可见残留病灶)，其余患者均可见明显肿瘤病灶。3例曾放射治疗的患者，2例接受过数次手术治疗，行伽玛刀立体定向放射治疗，此次质子放疗同第一次放疗治疗区域重叠，伽玛刀治疗的剂量为50%剂量线8~13 Gy，放疗间隔时间为2年及9年。另1例患者仅影像学诊断为多发脑膜瘤，首次放射肿瘤部位为桥小脑角，采用伽玛刀放射治疗14 Gy，放疗间隔时间为12个月，本次治疗部位为鞍区。

2.固定和体位：患者采用仰卧位，使用双组分聚氨酯泡沫及热塑膜固定，在同一体位下进行CT及MRI影像及功能影像并融合。在西门子公司的Syngo粒子治疗计划系统进行放疗计划的设计及优化，以达到临床治疗要求。

3.靶区定义：根据国际辐射单位与测量委员会(ICRU)50及62号文件勾画肿瘤靶区体积(GTV)和临床靶区体积(CTV)，计划靶区体积(PTV)为CTV外放1 mm的摆位误差及粒子放射不确定误差边界。对于病理类型为1级或影像诊断为良性脑膜瘤的患者，GTV为质子放疗前影像学的可见病灶，GTV+2~3 mm作为高危区CTV1，GTV+1 cm作为低危区CTV2。对于病理类型为2级的脑膜瘤患者，SimpsonⅠ~Ⅲ切除的患者，无GTV，根据术前及术后影像勾画瘤床，并外扩1.5~2 cm作为CTV2低危区；手术为Simpson Ⅳ~Ⅴ的患者，GTV为质子放疗前影像学的可见病灶，GTV+2~3 mm作为高危区CTV1，低危区CTV2为瘤床沿脑膜方向+1.5~2.0 cm的区域。使用同步加量的调强治疗方式，CTV1高危区给予54~60 Gy剂量，CTV2低危区的剂量为加量区域剂量的90%，为48.6~54 GyE。要求95%的等剂量线包含95%的CTV，90%的等剂量线包含90%的PTV。

4.质子放疗剂量：所有的患者均顺利完成了既定的质子放射治疗。8例患者通过病史及MRI影像学诊断为典型脑膜瘤，因为手术风险问题拒绝手术治疗，仅接受了根治性放射治疗，54 GyE，单次剂量为1.8~2.0 GyE。首程放疗WHOⅠ及影像学诊断良性脑膜瘤的患者，质子治疗的剂量为54 GyE，单次剂量为1.8~2.0 GyE，再程放射治疗的Ⅰ级脑膜瘤患者的总剂量为50.4 GyE，单次剂量为1.8 GyE；首程放疗WHO Ⅱ级的患者，质子治疗的剂量为中位剂量为60 GyE(54~60 GyE)，单次剂量为2 GyE。再程放射治疗Ⅱ级脑膜瘤患者的治疗剂量为54 GyE，单次剂量为2 GyE，具体剂量见表 2。

表 2(Table 2)

表 2 质子放射治疗剂量方案 Table 2 Dose of proton therapy 诊断依据 剂量 数量 百分比(%) 影像学诊断 54 GyE/27次 8 30.8 54 GyE/30次 1 3.8 WHO Ⅰ级 54 GyE/27次 7 26.9 50.4 GyE/28次 1 3.8 WHO Ⅱ级 54 GyE/27次 4 15.4 60 GyE/30次 5 19.2

表 2 质子放射治疗剂量方案 Table 2 Dose of proton therapy

5.正常组织勾画及剂量限定：勾画正常组织及危及器官包括脑干、脊髓、视神经、视交叉，对颅内脑膜瘤，根据功能影像勾画视觉、手、足活动的功能区、白质束区域。正常组织限量采用光子相同的限制剂量。

6.质子放射治疗的实施：治疗使用德国西门子公司的IONTRIS设备产生的30~250 MeV的质子射线，使用笔形束扫描的方式。实施放射治疗前，每个放射野均进行水箱剂量验证，每天治疗前摆位完成后，拍摄正交X射线，根据骨性标志进行体位矫正后，实施放射治疗。

7.随访及评估标准：根据本院放疗后的标准流程进行随访，首次随访为治疗完成后3个月，并进行近期疗效评估，2年内每3~6个月随访一次，3~5年内每半年随访1次，5年后每年随访1次，随访内容包括肿瘤情况及治疗的不良反应评估。肿瘤的进展定义为根据实体瘤的疗效评价标准(RECIST标准)对脑膜瘤疗效进行评估。质子放射治疗开始到治疗完成后90 d内的不良反应定义为急性不良反应，90 d以后的不良反应定义为晚期不良反应。所有的不良反应根据常见不良反应事件评价标准(CTCAE 4.03)进行评估。

8.统计学处理：使用SPSS 22.0软件进行分析。总生存(overall survival, OS)以首次治疗的患者从患者确诊时间起计算，复发的患者从确诊复发的影像学诊断时间计算，疾病无进展生存(progression free survival, PFS)以患者此次接受质子放疗开始计算。生存分析采用Kaplan-Meier法计算OS和PFS。

1.临床疗效：患者中位随访时间为22.2个月(5.6~60.3个月)，24个月的总生存(OS)及无进展生存(PFS)，均为100%。诊断Ⅰ级及无病理类型影像学诊断良性脑膜瘤的17例患者，中位随访时间为21.7个月(7.4~60.3个月)，所有患者均为未手术或者术后残留以及术后复发未再次手术的患者，患者病灶评估为疾病稳定(SD)。诊断Ⅱ级间变性脑膜瘤的9例患者，中位随访时间为22.6个月(5.6~39.7个月)，2例患者病灶为Simpson I切除，其余患者均有明显残留肿瘤，病灶评估为疾病稳定(SD)。质子放射治疗临床靶区大小见表 3。

表 3(Table 3)

表 3 质子放射治疗临床靶区(cm3) Table 3 Clinical target volume of proton therapy(cm3) 诊断 例数 中位CTV1 范围 中位CTV2 范围 影像学诊断 9 62.20 4.93~77.18 98.90 14.27~131.50 WHOⅠ级脑膜瘤 8 167.91 71.22~362.78 240.22 137.68~462.74 WHO Ⅱ级脑膜瘤 9 22.85 0~89.37 102.80 36.60~162.70 注：CTV.临床靶区

表 3 质子放射治疗临床靶区(cm3) Table 3 Clinical target volume of proton therapy(cm3)

2.临床症状改善情况：治疗前20例(76.9%)患者具有明显临床症状，疼痛(头痛或肩颈疼痛)5例(19.2%)，感觉异常3例(11.5%)，运动功能异常4例(15.4%)，视力下降5例(19.2%)，复视5例(19.2%)，听力下降5例(19.2%)，癫痫1例(3.8%)。治疗后14例(70%)患者症状部分缓解，6例(30%)患者症状无明显改变，无患者出现神经系统症状加重。

3.治疗不良反应：所有的患者均顺利完成放射治疗，没有患者因治疗的不良反应而中断治疗。患者在治疗期间的急性期不良反应表现为22例1级的脱发及2例1级的黏膜反应，8例患者在治疗期间出现轻度的头胀痛不适，给予皮质激素治疗后头痛缓解。7例患者的皮质激素在放疗结束3个月内均已停用，未再有明显头胀痛情况出现。仅1例治疗前头痛明显，无法行走的再程治疗的患者，肿瘤巨大，在治疗后1年头痛症状明显减轻，可以生活自理，但仍需服用皮质激素缓解头痛症状。

大部分脑膜瘤为WHO Ⅰ级的良性脑膜瘤，非典型脑膜瘤及间变性脑膜瘤分别占脑膜瘤的4.7%~7.2%及1.0%~2.8%^[2]。对良性脑膜瘤来说，手术全切可以取得较好的疗效，其10~15年局部控制率在69%~92%^[3-5]。然而，无法全切的脑膜瘤的局部控制率则明显下降，未能全切的良性脑膜瘤术后放射治疗，可以使肿瘤的10年复发率从50%~60%降至12%~23%^[6-8]。无法手术的患者，单纯放射治疗的5年肿瘤的局部控制率在80%~86%^{[3, 9]}。

质子射线由于其独特的物理学特性，同常规光子相比具有更优越的剂量分布，在更好地保护周边正常组织的同时给予肿瘤区域足量的照射。目前，全球多家质子中心均开展了脑膜瘤的质子放射治疗，5年局部控制率为99%~100%^[10-11]。瑞士PSI质子治疗中心的34例脑膜瘤患者，24例为WHOⅠ级，10例为WHO Ⅱ~Ⅲ级，予质子放疗56 GyE(52.2~66.6 GyE)，分割剂量为1.8~2.0 GyE。中位随访时间为62个月，患者总体5年局部控制率和生存率分别为84.8%和81.8%，其中良性脑膜瘤的5年局部控制率和生存率均为100%。急性反应主要为1~2级皮肤反应，5例患者出现了3级以上的晚期不良反应，主要为单侧视力的损失，无患者因不良反应死亡^[10]。

Slater等^[11]报道了72例良性海绵窦脑膜瘤质子放射治疗的结果，21例患者未行手术取得病理，51例为肿瘤活检术或次全切除，47例WHO Ⅰ级，4例为WHO Ⅱ级，无病理患者中位剂量为57 GyE，Ⅰ级中位剂量为59 Gy，Ⅱ级患者为54~70.2 GyE。中位随访时间为74个月，5年总体局部控制率为96%，WHOⅠ级及无病理患者的局部控制率为99%，WHO Ⅱ级为50%。未手术、1次手术及2次手术的局部控制率分别为95%、96%、95%。仅有部分视神经受肿瘤包绕的患者出现了视力损伤加重的情况，其他患者均未见明显的不良反应。

本组病例中位随访时间为21.7个月，局部控制率100%，同其他中心疗效类似，早期结果显示，质子分次放疗治疗良性脑膜瘤效果良好、安全可靠。70%神经功能损伤的患者的症状在治疗后部分改善，治疗前症状持续较长的患者治疗后难以完全恢复。本组1例患者曾行4次手术和1次伽玛刀治疗，肿瘤体积巨大，治疗体积达462.74 ml，肿瘤广泛侵犯颅底及眼眶并且压迫脑干导致重度头痛无法直立行走，质子治疗后1年，头痛有所缓解，患者已能直立行走生活自理，生活质量明显提高。故对那些无法手术，或是术后复发的患者，可以考虑单纯使用质子放疗。

非典型脑膜瘤全切术后是否行放射治疗尚存有争议，尽管美国国立综合癌症网络(NCCN)指南中仅认为非典型脑膜瘤Simpson全切术后的放射治疗为可选择方案^[12]，但近期研究的结果显示，全切术后的非典型脑膜瘤患者行放疗可有肿瘤局部控制率及生存上的获益^[13-16]。美国放射肿瘤协作组(RTOG)0539临床试验早期结果显示，危亚组36例全切术后非典型脑膜瘤的患者的3年PFS为93.8%，较历史对照3年PFS 70%有明显的提高，建议首次诊断的非典型脑膜瘤Simpson Ⅰ~Ⅲ术后的患者行辅助放射治疗^[13]。Rydzewski等^[14]回顾分析美国癌症中心数据(NCBD)7 811例非典型脑膜瘤治疗，结果显示全切术(GTR)后行辅助放疗和未行放疗的患者，5年的OS分别为88.1%及79.3%，患者可以得到生存上的获益，但因其数据上的欠缺，未对治疗的不良反应进行回顾性分析。而由于部分研究中光子放射治疗的3级不良反应的发生率在4%~10.2%，所以对全切术后的脑膜瘤放疗持更为谨慎的态度。然而，质子放疗可以更多降低危及器官剂量的优势达到靶区剂量要求，给予脑膜瘤更高的相对生物学等效剂量(RBE)，故术后质子放疗期望能在尽可能地保护患者的脑功能基础上提高肿瘤局部控制率。本院治疗的3例全切术后的脑膜瘤患者，随访至今并未出现严重的不良反应及脑损伤，但需要更多的患者或开展前瞻性临床研究来进一步论证。

伴有残留的WHOⅡ级非典型脑膜瘤及恶性间变性脑膜瘤因其具有术后较高的复发率，局部放射治疗被推荐用于术后辅助治疗来提高局部控制率^[17-18]。但由于部分颅内重要危及器官如脑干及视神经的剂量限制，光子放射治疗常达不到有效控制肿瘤的剂量。由于粒子治疗如碳离子及质子的相对的高RBE及物理学剂量学的优势，使得靶区剂量进一步提升成为可能。在McDonald等^[19]治疗22例术后残留或者复发的非典型脑膜瘤的患者，给予中位剂量63 GyE的质子照射，中位随访时间为39个月，整组患者的5年PFS为71.1%，而剂量高于60 GyE患者的5年的PFS为87.5%，明显优于剂量低于60 GyE的患者50%的5年PFS。相应的剂量递增研究也已有开展，Chan等^[20]分别给与WHO Ⅱ、Ⅲ级的脑膜瘤患者68.4及72 GyE的质子治疗，没有患者出现3级以上的不良反应。

碳离子相对于质子有更高RBE，在复发鼻咽癌、复发头颈部肿瘤及中枢神经系统放射抵抗的脑胶质母细胞瘤的疗效相较于光子放疗有明显的提升^[21-22]。故本院对部分Ⅱ级残留的脑膜瘤患者及Ⅲ级脑膜瘤采用了碳离子治疗，此次质子治疗的WHO Ⅱ级的脑膜瘤患者，其中6例为有术后残留的患者，中位随访时间为22.6个月，目前患者无明显不良反应，需要长期随访以观察疗效。本院也已开展Ⅱ期临床试验，对照使用质子或碳离子治疗有残留的WHO Ⅱ、Ⅲ级的脑膜瘤患者的随机临床研究，以期得到质子或重离子治疗WHO Ⅱ、Ⅲ级脑膜瘤患者的疗效及不良反应。

质子放疗由于其独特的物理学特性及生物学特性，更好地保护了周边的危及器官，结合功能MRI等多种影像学手段，治疗剂量热点不出现在功能区及白质束区域，这也可能是目前除1级的急性期皮肤不良反应之外，未见有明显晚期不良反应的原因，但质子治疗的远期不良反应仍尚需更长时间的随访。尤其是对WHOⅠ级患者认知功能及生活质量的影响，需要进一步结合功能量表进行评估。

志谢 感谢上海申康医院发展中心2017年度“市级医院新兴前沿技术联合攻关项目”(SHDC12016120)对本研究的资助

利益冲突  所有研究者未因进行该研究而接受任何不正当的职务或财务利益，在此对研究的独立性和科学性予以保证

作者贡献声明  高晶负责临床观察和医学处理，收集检查结果并起草论文；胡集祎、杨婧、邱献新、胡微煦负责患者的临床观察和查体及病情记录；孔琳负责制定患者治疗方案并指导论文写作