外照射(EBRT)加腔内近距离治疗(ICBT)联合同步化疗是中晚期宫颈癌的标准治疗手段^[1]。对宫旁广泛受侵、体积较大且外照射后肿瘤退缩不明显、位置偏心或形态不规则的局部晚期宫颈癌，外照射联合单纯腔内治疗很难保证靶区能达到充分的处方剂量覆盖，而腔内联合组织间插植(IC/IS BT)技术不仅可以得到较好的靶区适形度和较高照射剂量，还能有效降低危及器官(OARs)剂量^[2-3]。由于组织间插植麻醉和手术要求较高、具有侵入性、实施难度大，同时增加患者出血、感染和瘘道等风险，所以没能被广泛常规应用^[4-5]。考虑到调强放疗(IMRT)在避免上述缺点的同时，能提供靶区高度适形的剂量分布，对这些特殊肿瘤也可运用腔内联合IMRT补量(ICBT+IMRT)或单纯IMRT补量技术进行治疗^[5-9]。为探究3种技术在局部晚期宫颈癌治疗中的应用价值，本研究回顾性分析中国科技大学附属第一医院16例宫颈癌患者共25次单个宫腔管IC/IS BT三维治疗计划，并基于原计划重新设计施源器引导下的ICBT+IMRT和单纯IMRT局部补量计划并进行对比研究，探讨其剂量学差异。

1.临床资料：选取16例从2017年6月到2019年1月中国科技大学附属第一医院放疗科接受根治性放疗的局部晚期宫颈鳞癌患者，年龄28~61岁，中位年龄43岁。根据宫颈癌国际妇产科联盟(FIGO)制定标准，Ⅱ_A期2例，Ⅱ_B期6例，Ⅲ_B期7例，Ⅳ_A期1例，均无严重疾病。所有患者均接受45 Gy/25次的IMRT全盆腔外照射，外照射结束后行5次三维近距离治疗，6 Gy/次，其中根据治疗期间患者肿瘤的大小及消退情况行1~2次单管IC/IS BT治疗，患者治疗前都签署知情同意书。

2.三维IC/IS BT的施源器植入和CT定位：患者治疗前0.5 h口服含20 ml泛影葡胺造影剂的500 ml水溶液，膀胱排空后在后装转运床上取截石位并用真空垫体位固定。插入导尿管，膀胱内注入100 ml泛影葡胺造影剂。患者行局部或腰部麻醉的情况下，参照后装治疗前盆腔核磁共振(MRI)、CT等影像资料，植入角度适当的单个宫腔管，在B超或CT模拟定位机引导下确定插针方案(包括进针位置、进针方向、插植针数和深度等)并进行插针，行CT定位扫描并传至后装治疗计划系统(Varian BrachyVision)进行计划设计。

3.靶区勾画：根据欧洲放射治疗协会(GYN GEC-ESTRO)指南^[6]推荐，主管医生参考患者MRI/CT影像资料及妇科检查结果，在CT图像上逐层勾画高危临床靶体积(HRCTV)、中危临床靶体积(IRCTV)以及小肠、直肠、乙状结肠和膀胱等OARs。

4.计划设计：在计划系统中，由资深物理师勾画并重建宫腔管和插植针。局部晚期宫颈癌放疗外照射与局部补量计划叠加总等效生物剂量(EQD2)要求：HRCTV D₉₀≥ 85 Gy、IRCTVD₉₀≥ 60 Gy，膀胱D_{2 cm³} < 85 Gy，直肠、小肠及乙状结肠D_{2 cm³} < 75 Gy，即单次治疗物理剂量要求HRCTV D₉₀≥ 6 Gy和IRCTV D₉₀≥ 3 Gy；OARs：膀胱D_{2 cm³} < 5 Gy、直肠、乙状结肠和小肠D_{2 cm³} < 4.2 Gy。

(1) ICBT+IMRT计划设计：基于CT靶区和OARs信息，设计单个宫腔管腔内计划，给以处方剂量6 Gy/次。由于治疗过程中患者与施源器、施源器与肿瘤相对固定，相当于施源器引导下的放疗，此时肿瘤相对移动度较小，计划中没有将HRCTV等区域适当外放生成相应的计划靶区。考虑到IMRT补量技术对OARs增加的剂量贡献，每次计划优化设计中，在尽可能提高HRCTV D₉₀≥ 6 Gy靶区覆盖的情况下，利用图形和手动优化技术^[11]，使4 Gy剂量线(面)偏离直肠、乙状结肠和小肠，4.5 Gy剂量线(面)偏离膀胱。因靶区较大或不规则，对于靶区内低于处方剂量区域，再基于单管后装计划的剂量体积直方图(DVH)中靶区与OARs剂量重新优化设计5~7野IMRT补量计划，处方剂量给于2 Gy/次(图 1)。利用瓦里安Eclipse计划系统计划叠加功能，将IMRT计划补量和ICBT计划的剂量叠加，形成IMRT+ICBT的融合计划，且不断调整两个计划的参数最终使融合计划单次物理剂量满足计划设计要求(图 2)。

A.单管腔内计划；B.调强补量计划 图 1 两种计划的剂量分布 A. Single applicator ICBT plan; B. IMRT-patch-plan Figure 1 Dose distribution of the two plans

A.腔内联合组织间插植；B.腔内联合调强；C.单纯调强 图 2 3种局部补量计划最终剂量分布比较 A. IC/IS BT; B. ICBT+IMRT; C. simple IMRT Figure 2 Final dose distribution comparison for the three local boost techniques

(2) IC/IS BT计划设计：原IC/IS BT计划采用逆向优化技术设计计划，其中，处方剂量为6 Gy/次，计划在满足OARs二维点剂量和三维体积剂量^[10]限量前提下，尽可能提高HRCTV D₉₀≥ 6 Gy照射范围，使计划的剂量分布满足患者治疗要求(图 2)。

(3) 单纯IMRT计划设计：基于原计划CT靶区和OARs信息采用5~7野均分IMRT照射技术，处方剂量为6 Gy/次，假定治疗过程中患者与施源器、施源器与肿瘤相对固定，相当于施源器引导下的放疗，此时肿瘤相对移动度较小，计划中没有考虑HRCTV等区域的适当外放。在瓦里安Eclipse三维计划系统中采用逆向优化技术使肿瘤靶区及OARs受量满足HRCTV D₉₀≥ 6 Gy和IRCTV D₉₀≥ 3 Gy；膀胱D_{2 cm³} < 5 Gy、直肠、乙状结肠和小肠D_{2 cm³} < 4.2 Gy的剂量要求(图 2)。

5.剂量学评估参数剂量参数统计及分析：根据DVH图，分别统计3种计划HRCTV和IRCTV的D₉₀、D₁₀₀、V₁₀₀及OARs中D_{2 cm³}与V₆₀(V₆₀指内外照射叠加的EQD2超过60 Gy的体积，即腔内单次剂量超过2.65 Gy的体积)等参数值。

6.统计学处理：采用SPSS 22.2软件进行数据处理，数据符合正态分布，结果用x±s表示，对3种计划分别行两两配对t检验。P < 0.05为差异有统计学意义。

1.计划情况：16例患者共设计75个后装计划，其中IC/IS BT、ICBT+IMRT和单纯IMRT计划各25个。IC/IS BT共使用113根插植针，平均单次针数约5根，平均插植深度3.2 cm。

2.靶区物理剂量：3种计划的肿瘤区域受照剂量都能满足处方剂量要求，详见表 1。IC/IS BT与ICBT+IMRT计划相比，靶区单次物理剂量参数差异均无统计学意义(P>0.05)，但IC/IS BT的HRCTV靶区覆盖度D₉₀稍好；单纯IMRT计划与其他两种治疗技术相比，除HRCTV V₁₀₀差异无统计学意义(P> 0.05)之外，HRCTV D₉₀(t=-2.76、-3.75，P < 0.05)、HRCTV D₁₀₀(t=12.48、9.97，P < 0.05)、IRCTV D₉₀(t=14.59、12.17，P < 0.05)、IRCTV D₁₀₀(t=11.05、1.14，P < 0.05)、IRCTV V₁₀₀(t=14.52、12.29，P < 0.05)差异均有统计学意义，单纯IMRT计划高剂量区范围较大。

表 1(Table 1)

表 1 不同参数3种局部补量方式比较(Gy, x±s) Table 1 Comparison of three local boost techniques with different parameters(Gy, x±s) 参数 例数 IC/IS BT ICBT+IMRT 单纯IMRT HRCTV D90 16 6.20±0.29 6.11±0.06a 6.02±0.16b HRCTV D100 16 3.30±0.47 3.36±0.41a 4.68±0.38b HRCTV V100 16 91.43±1.60 91.09±0.93 91.19±0.82 IRCTV D90 16 3.16±0.19 3.19±0.22a 4.56±0.40b IRCTV D100 16 1.73±0.19 1.63±0.32a 3.08±0.56b IRCTV V100 16 92.17±2.20 95.50±2.51a 99.69±1.00b 注：HRCTV.高危临床靶体积；IRCTV.中危临床靶体积；IC/IS BT.腔内联合组织间插植计划；ICBT+IMRT.腔内联合调强计划；IMRT.调强计划。a与单纯IMRT相比，t=3.75、-9.97、-12.17、-1.14、-12.29，P < 0.05；b与IC/IS BT相比，t=-2.76、12.48、15.59、11.05、14.52，P < 0.05

表 1 不同参数3种局部补量方式比较(Gy, x±s) Table 1 Comparison of three local boost techniques with different parameters(Gy, x±s)

3. OARs物理剂量：IC/IS BT与ICBT+IMRT计划的直肠、乙状结肠、小肠和膀胱单次D_{2 cm³}剂量参数差异无统计学意义(P>0.05)，但两者膀胱V₆₀差异有统计学意义(t=-1.88，P<0.05)，IC/IS BT明显降少膀胱高剂量区域的体积；单纯IMRT计划与其他两种补量计划相比，膀胱、乙状结肠、小肠的受量高，各器官V₆₀体积明显偏高，但也能满足膀胱D_{2 cm³} < 5 Gy、直肠、乙状结肠和小肠D_{2 cm³} < 4.2 Gy的限量要求，见表 2。

表 2(Table 2)

表 2 不同危及器官3种局部补量方式下剂量比较(x±s) Table 2 Dose comparison of three kinds of local boost techniques for different organs at risk(x±s) 危及器官 例数 IC/IS BT IC+IMRT 单纯IMRT 膀胱D2 cm3 (Gy) 16 4.50±0.56 4.53±0.34b 4.78±0.28c 膀胱V60(cm3) 16 23.39±9.20a 30.28±10.12b 100.58±40.16c 直肠D2 cm3 (Gy) 16 3.22±0.95 3.24±0.85 3.51±0.71 直肠V60(cm3) 16 9.37±7.91 10.40±8.34b 24.79±15.34c 乙状结肠D2 cm3 (Gy) 16 3.04±0.65 2.99±0.82b 3.44±0.44c 乙状结肠V60(cm3) 16 4.14±3.72 4.63±5.06b 11.60±9.20c 小肠D2 cm3 (Gy) 16 2.49±0.77 2.64±0.90b 3.18±0.64c 小肠V60(cm3) 16 3.40±5.14 5.30±6.79b 13.42±15.41c 注：IC/IS BT.腔内联合组织间插植计划；ICBT+IMRT.腔内联合调强计划；IMRT.调强计划。a与IC/IS BT相比，t=-1.88，P < 0.05；b与单纯IMRT相比，t=-3.69、-6.80、-6.80、-3.23、-4.55、-3.30、-2.81，P < 0.05；c与IC/IS BT相比，t=3.26、6.77、10.37、2.99、4.61、3.84、2.83，P < 0.05

表 2 不同危及器官3种局部补量方式下剂量比较(x±s) Table 2 Dose comparison of three kinds of local boost techniques for different organs at risk(x±s)

4.外照射与不同补量技术剂量叠加的总EQD2值：3种计划均满足HRCTV D₉₀>85 Gy, 膀胱D_{2 cm³} < 85 Gy，直肠、小肠及乙状结肠D_{2 cm³} < 75 Gy的要求，其中5次IC/IS BT与ICBT+IMRT计划内外照射剂量叠加的靶区及OARs的EQD2值差异均无统计学意义(P>0.05)；单纯IMRT与其他两种补量计划内的总EQD2相比，除直肠D_{2 cm³}的差异不大(P>0.05)外，HRCTV D₉₀(t=3.73、-2.76，P < 0.05)、HRCTV D₁₀₀(t=-9.93、12.59，P < 0.05)、IRCTV D₉₀(t=-12.01、14.25，P < 0.05)、IRCTV D₁₀₀(t=-9.72、11.06，P < 0.05)、膀胱D_{2 cm³}(t=-3.72、3.42，P < 0.05)、乙状结肠D_{2 cm³}(t=-2.77、2.63，P < 0.05)、小肠D_{2 cm³}(t=-3.06、3.69，P < 0.05)差异均有统计学意义，见表 3。

表 3(Table 3)

表 3 不同参数3种补量方式下EQD2比较(Gy, x±s) Table 3 EQD2 comparison of three local boost techniques with different parameters(Gy, x±s) 参数 例数 IC/IS BT ICBT+IMRT 单纯IMRT HRCTV D90 16 86.88±2.78 86.01±0.57a 85.23±0.15b HRCTV D100 16 63.34±21.18 63.76±2.85a 73.65±3.03b IRCTV D90 16 62.37±1.35 62.58±1.56a 72.73±3.06b IRCTV D100 16 53.49±1.06 52.93±1.77a 61.86±3.54b 膀胱D2 cm3 (Gy) 16 79.03±6.23 79.18±4.05a 82.20±3.53b 直肠D2 cm3 (Gy) 16 65.87±8.49 65.88±7.51 68.34±6.44 乙状结肠D2 cm3 (Gy) 16 63.75±5.90 63.51±7.32a 67.10±4.60b 小肠D2 cm3 (Gy) 16 59.23±6.12 60.79±6.99a 65.05±5.72b 注：IC/IS BT.腔内联合组织间插值计划；ICBT+IMRT.腔内联合调强计划；IMRT.调强计划。a与单纯IMRT相比，t=3.73、-9.93、-12.01、-9.72、-3.72、-2.77、-3.06，P < 0.05；b与IC/IS BT相比，t=-2.76、12.59、14.25、11.06、3.42、2.63、3.69，P < 0.05

表 3 不同参数3种补量方式下EQD2比较(Gy, x±s) Table 3 EQD2 comparison of three local boost techniques with different parameters(Gy, x±s)

近距离放疗对宫颈癌治疗至关重要，并且在局部晚期宫颈癌治疗中有着不可替代作用。但对于子宫旁组织浸润肿瘤体积较大或形态不规则等情形的肿瘤，仅用单管或三管腔内治疗很难保证处方剂量能覆盖整个靶区，IC/IS BT技术可以保证肿瘤组织有较好的处方剂量覆盖及高剂量照射，且肿瘤区外剂量迅速跌落，有效保护周围重要器官^[12]，但该技术实施难度大，有出血、感染、穿孔等高风险，临床应用要求较高。IMRT可给形状不规则的肿瘤靶区较为均匀和高度适形的剂量分布，具有技术成熟和应用方便等优点，从理论上讲可以与腔内治疗联合或单独使用作为局部晚期宫颈癌全盆腔外照射后进行局部补量的治疗手段^{[5, 10]}。

早期研究表明，单纯IMRT局部补量方式在一定程度上可以获得与二维近距离治疗相同甚至更好的靶区覆盖^[7-8]。随着三维腔内近距离治疗技术的应用，有学者发现先进的三维图像引导的腔内近距离治疗在剂量分布方面要优于only IMRT补量技术^[13]，并且在叠加全盆腔照射剂量后，显示单纯IMRT计划的V₆₀明显增加^{[5, 14]}。本研究也有相似结果，单纯IMRT计划单次物理剂量的正常组织V₆₀比IC/IS BT和ICBT+IMRT计划结果要高2~3倍，且膀胱、乙状结肠、小肠D_{2 cm³}值明显偏高，最终内外照射剂量叠加的EQD2也明显偏高。尽管V₆₀的临床意义尚不明确，有研究指出盆腔中接受60 Gy以上的体积及OARs的D_{2 cm³}增高都可能与放疗后晚期不良反应明显相关^[15-16]。

本研究IC/IS BT与ICBT+IMRT两种计划靶区剂量参数差别不大。Kusada等^[17]证明HRCTV D₉₀累积的等效剂量EQD2与局部肿瘤控制率相关，HRCTV D₉₀>86 Gy, 肿瘤控制率可达到90%。本研究显示，IC/IS BT与ICBT+IMRT计划HRCTV D₉₀均>86 Gy，二者对肿瘤有较好的控制率，IC/IS BT的HRCTV靶区覆盖度D₉₀稍好。对OARs而言，ICBT+IMRT虽然增加了各器官的V₆₀值，但除膀胱外，其他器官参数差别不大，结果与Assenholt等^[14]研究相似。在剂量学和临床研究方面研究表明IC/IS BT和ICBT+IMRT技术均可应用于临床治疗，而在剂量学上何种技术更有优势，则取决于肿瘤自身特点：对于非规则的肿瘤，IC/IS BT技术对医生插植技术和临床经验有较高要求，最终可能很难达到一个满意的剂量分布，但如果采用ICBT+IMRT方式则较为合适；若肿瘤接近OARs时，如PTV与OARs重叠，由于OARs的限量要求，ICBT+IMRT补量很难提高靶区剂量分布，此时选择IC/IS BT技术相对更佳。

综上所述，IC/IS BT可使肿瘤靶区有较好的靶区覆盖，OARs受量也较低，可减少后期不良反应的发生。而ICBT+IMRT技术在剂量学和理论上与IC/IS BT相似，实施较为方便，可以作为IC/IS BT技术的补充和替代方案，在临床上可以根据不同的肿瘤情况选择不同的治疗方案。单纯IMRT技术虽然有较好的靶区覆盖度，但OARs的剂量保护差，正常组织晚期反应大，不能常规用于晚期宫颈癌的局部补量治疗。

利益冲突  所有署名作者按以下贡献声明独立开展，未接受有关公司的任何赞助，不涉及各相关方的利益冲突

作者贡献声明  朱雅迪负责构思、模拟计算、论文撰写；吴爱林、刘云琴负责设计实验；薛旭东、张朋负责数据收集；吴爱东负责监督实验进行、指导写作