目前手术、放化疗仍是食管癌患者的主要治疗手段，由于就诊时患者分期较晚，或老龄、基础疾病和患者意愿等，多数患者不能或不愿意接受手术治疗，所以根治性放化疗为主要治疗手段，即使是放疗技术发展和化疗药物不断更新的现在，食管癌患者的预后不能令人满意^[1]。放射治疗发展到现在，已进入了精确放射治疗时代，但接受放射治疗的食管癌患者在处方剂量和照射范围等方面仍存在一定的争议，尤其对于累及野照射和选择性淋巴结照射的孰优孰劣，目前还无定论。因此，对于选择性淋巴结照射(elective nodal irradiation, ENI)在食管癌患者上的应用仍存在争议^[2]，但许多相关研究也证实了ENI可以提高部分患者的预后^[3-4]。为了解接受ENI的食管鳞癌患者预后和失败模式的影响因素，本研究进行了该项单中心的回顾性研究。

1.一般病例资料：收集在河北医科大学第四医院2005年1月至2012年12月放疗科符合单中心研究的患者179例，年龄40~83岁，中位64岁；治疗前35例患者可进普食，余144例患者进软质普食和软质流食；治疗前存在声音嘶哑症状患者22例；依据放射治疗计划系统自动计算的大体肿瘤体积(gross tumor volume, GTV)最大半径为0.7~6.8 cm，中位2.9 cm；GTV最大横径为1.5~6.8 cm，中位3.4 cm；GTV长度为2.1~25.5 cm，中位6.6 cm；GTV体积为4.7~134.5 cm³，中位31.3 cm³；GTV体积/长度为1.3~13.2 cm²，中位4.7 cm²；接受化疗患者71例，其中同期化疗37例，序贯化疗34例，化疗1~7个周期，中位3个。

2.入组标准：在本院放疗科接受根治性放(化)的食管鳞癌患者；治疗前未接受化学治疗等与抗肿瘤相关的治疗；按照2009年全国非手术治疗食管癌临床分期标准草案进行分期所有患者均为T₁-4N₀-2M₀期；所有患者经病理学证实为食管鳞状细胞癌；卡氏(KPS)≥70；食管病变为单发且为原发灶；患者住院资料及随访资料完整；所有患者均无影响治疗的严重疾病及第二原发癌。

3.放疗计划：患者于CT模拟机(德国西门子公司)下扫描定位，所得图像传输进入治疗计划系统(ADAC Pinnacle3 8.0，荷兰飞利浦公司)，依据胸部定位CT、食管钡餐造影及电子胃镜检查等，勾画食管肿瘤为肿瘤靶区(GTV-T)，GTV-T前后左右方向各外放0.5~0.8 cm，上下方向各外放2.0~3.0 cm为临床靶区(CTV-T)；CTV-T再均匀外放0.5~1.0 cm为计划靶区(PTV-T)，勾画转移淋巴结为GTV-N，GTV-N均匀外放0.3~0.5 cm为PTV-N；依据美国胸科协会对胸部淋巴结的分组，进行淋巴结引流区的勾画，胸上段淋巴结引流区包括双侧锁上及2、4、5、6、7及8区，下界为气管隆突下3~4 cm；胸中段淋巴结引流区包括2、4、5、6、7及8区，下界为贲门淋巴结区；胸下段引流区包括贲门旁、胃小弯、胃左淋巴结区及4、5、6、7和8区。勾画的淋巴结引流区定义为CTV-ENI(PTV或和PTV-N均包含于CTV-ENI内)，在CTV-ENI的基础上前后左右方向各外放0.3~0.5 cm，上下方向各外放1.0~1.5 cm为PTV-ENI。要求95%的PTV-ENI接受46~54 Gy，中位50 Gy；95%的PTV-T和PTV-N接受56~66 Gy，中位62 Gy。在勾画靶区的同时勾画相邻重要组织和器官，要求双肺V₂₀ < 25%，平均剂量 < 14 Gy，心脏平均剂量 < 24 Gy，脊髓最大剂量 < 45 Gy。采用德国西门子6 MV X射线直线加速器实施治疗。

4.CT测量食管病变的标准：GTV最大半径是指在CT扫描层面上食管肿瘤最大横断面的半径；GTV最大横径是指CT扫描层面上食管肿瘤实性瘤体的直径(偏心性肿瘤应该避开空腔测量)；GTV长度是指食管管壁厚度＞5 mm所有层面病变食管的长度。

5.疗效评价标准和治疗失败的判断标准：采用韩春等^[5]提出的食管钡餐造影结合CT评价食管癌放疗近期疗效标准进行治疗后的疗效评价。

依据患者复查的影像学表现(超声、CT、MRI或PET/CT等)或和病理学诊断来判断患者食管出现淋巴结复发、食管复发或远处脏器转移；对于影像检查考虑食管复发的患者进行电子胃镜/食管镜检查，取得病理证实；对于判断食管肿瘤复发部位与原发瘤床的关系，将患者复查的影像学资料传输到三维治疗计划系统进行比较，对位于原瘤床边缘的病变，根据瘤中心来确定是否为原位复发。局部控制时间按患者开始放疗之日起计算，至原瘤床区域内肿瘤出现进展时间为止。

6.肿瘤局部相关指标的计算：患者接受CT模拟机下扫描定位后，由影像科和放疗科医生对大体肿瘤进行确认和勾画，并由Pinnacle³ 8.0治疗计划系统进行自动计算，记录并计算的指标包括GTV最大半径(GTV-R)、GTV最大横径(GTV-D)、GTV长度(GTV-L)、GTV体积(GTV-V)和GTV体积/长度(GTV-V/L)。肿瘤与周围正常组织、器官的关系判断标准依据既往文献[6]，本组有78例患者出现气管、支气管，胸主动脉，心包或和椎前三角受侵。

7.随访：通过门诊复查、电话、短信和户籍查询等方式进行随访。患者第1年每3~6个月复查1次，随后每6~12个月复查1次。总体生存时间定义为行放疗之日至死亡或末次随访时间，随访截至2018年12月31日或死亡日期。

8.统计学处理：采用SPSS 19.0统计软件进行数据分析。利用χ²检验进行患者临床与物理相关因素与放疗失败情况进行相关性分析，用Kaplan-Meier法计算总生存率(OS)和无进展生存率(PFS)，时间计算从放疗之日开始；生存相关多因素分析采用Cox比例风险模型，复发相关多因素分析采用logistic二元回归模型分析，ForWald筛选法评估独立的预后因素。P < 0.05为差异有统计学意义。

1.肿瘤局部相关指标分析结果：以GTV-R、GTV-D、GTV-L、GTV-V和GTV-V/L为检测变量，以患者生存状态为状态变量，定状态变量为1，建立受试者工作曲线(ROC)。结果显示, GTV-R、GTV-D、GTV-L、GTV-T和GTV-V/L的ROC曲线下面积分别为0.539、0.641、0.551、0.647和0.666，其中GTV-D、GTV-T和GTV-V/L的预测对患者预后具有较高价值(P=0.006、0.005、0.001)，其最佳界点值分别为2.9 cm、30 cm³和4.0 cm²；GTV-D、GTV-T和GTV-V/L预测患者预后的敏感度和特异性分别为75.5%、55.0%，57.6%、70.0%和69.8%、62.5%。见图 1。

图 1 食管鳞癌患者肿瘤局部相关指标ROC曲线图 Figure 1 ROC curve of tumor -related factors in patients with esophageal squamous cell

2.全组患者近期疗效、预后及其影响因素分析结果：全组患者治疗结束后达完全缓解(CR)者63例(35.2%)，部分缓解(PR)者113例(63.1%)，另3例(3.8%)为病情稳定(SD)，总有效率为96.2%。全组患者1、3、5年总生存率(OS)分别为77.1%、40.1%、26.0%，中位生存期为25.0个月；1、3、5年无进展生存率(PFS)分别为62.6%、30.6%、20.3%，中位生存期为18.0个月。

3.单因素分析结果：声音嘶哑、食管病变周边组织受侵、食管病变造影长度、cT分期、cN分期、cTNM分期、GTV-D、GTV-V、GTV-V/L和近期疗效为影响患者OS的显著性因素；声音嘶哑、食管病变周边组织受侵、食管病变造影长度、cT分期、cN分期、cTNM分期、GTV-R、GTV-D、GTV-V、GTV-V/L和近期疗效为影响患者PFS的显著性因素。而患者性别、年龄、进食情况、病变部位、是否化疗、处方剂量、放射性食管炎、放射性肺炎和GTV-L等均与患者OS和PFS无关，见表 1。

表 1(Table 1)

表 1 影响179例食管鳞癌患者生存率的单因素分析 Table 1 Results of univariate analysis affecting survival of 179 patients with esophageal squamous cell carcinoma 指标 例数 OS(%) 中位值(月) χ2值 P值 PFS(%) 中位值(月) χ2值 P值 3年 5年 3年 5年 声嘶 3.965 0.041 4.439 0.035   无 157 41.2 27.8 27.0 32.3 21.8 19.0   有 22 31.8 13.6 12.0 18.2 9.1 11.0 周边受侵 15.292 0.000 17.042 0.000   无 101 48.5 34.7 36.0 39.6 29.0 24.0   有 78 29.2 14.6 15.0 18.8 8.6 11.0 造影长度(cm) 8.868 0.003 10.987 0.001   ≤5.0 97 46.1 34.2 33.1 37.8 26.9 24.0   ＞5.0 82 32.9 16.1 17.0 22.0 12.2 12.6 cT分期 19.408 0.000 17.405 0.000   T1+T2 81 50.9 38.4 39.0 43.8 31.4 24.7   T3 31 35.5 19.4 28.7 16.1 6.5 14.4   T4 64 28.1 12.2 15.0 20.2 10.9 12.0 cN分期 15.718 0.000 15.227 0.000   N0 90 54.2 32.6 39.0 41.9 27.7 30.9   N1 57 33.3 23.9 18.0 22.8 13.6 13.1   N2 32 12.5 12.5 14.0 12.5 12.5 10.0 cTNM分期 29.450 0.000 22.604 0.000   Ⅰ 51 62.3 46.3 52.6 54.4 38.1 41.0   Ⅱ 45 44.4 29.0 34.4 26.7 17.1 16.8   Ⅲ 83 24.1 11.7 15.0 18.1 10.7 12.1 GTV-R(cm) 3.757 0.053 6.301 0.012   ≤2.9 91 44.9 30.1 30.9 38.2 25.2 23.0   ＞2.9 88 37.5 21.9 23.0 22.7 15.5 16.2 GTV-D(cm) 10.949 0.001 10.700 0.001   ≤2.9 56 55.1 40.7 43.0 47.9 34.5 27.0   ＞2.9 123 33.3 19.5 20.0 22.8 13.8 15.1 GTV-V(cm3) 9.092 0.003 7.921 0.005   ≤30.0 87 47.1 36.6 32.3 39.1 28.0 23.0   ＞30.0 92 33.4 15.7 20.0 22.4 12.7 13.6 GTV-V/L(cm2) 6.511 0.011 4.507 0.034   ≤4.0 62 50.0 36.3 33.1 40.3 26.4 23.0   ＞4.0 117 34.8 20.5 22.0 25.3 17.0 15.2 近期疗效 7.094 0.008 10.022 0.002   CR 63 55.6 35.8 43.0 44.4 28.0 34.0   PR+SD 116 31.7 20.8 19.0 23.0 16.1 13.1 注：OS.总生存率；PFS.无进展生存率；GTV-R. GTV最大半径；GTV-D.GTV最大横径；GTV-V.GTV体积；GTV-V/L.GTV体积/长度；CR.完全缓解；PR.部分缓解；SD.病灶稳定

表 1 影响179例食管鳞癌患者生存率的单因素分析 Table 1 Results of univariate analysis affecting survival of 179 patients with esophageal squamous cell carcinoma

4.Cox模型多因素分析结果显示：将单因素有意义的指标纳入Cox模型进行多因素分析，结果显示，声音嘶哑、cN分期、cTNM分期、GTV-D和GTV-V/L为影响食管鳞癌患者OS的独立性影响因素(P < 0.05)；声音嘶哑、cTNM分期和近期疗效为影响患者PFS的独立性影响因素(P < 0.05)，见表 2。

表 2(Table 2)

表 2 影响179例食管鳞癌患者生存率的多因素分析 Table 2 Multivariate analysis of the survival rate in 179 patients with esophageal squamous cell carcinoma 指标 B值 SE值 Wald值 P值 OB值 95% CI OS   声音嘶哑 0.982 0.271 13.136 0.000 2.670 1.570~4.542   cN分期 0.327 0.145 5.100 0.024 1.387 1.044~1.843   cTNM分期 0.580 0.141 16.978 0.000 1.786 1.355~2.353   GTV-D 0.670 0.256 6.863 0.009 1.955 1.184~3.228   GTV-V/L 0.374 0.188 3.964 0.046 0.688 0.476~0.994 PFS   声音嘶哑 0.694 0.246 7.972 0.005 2.001 1.236~3.239   cTNM分期 0.474 0.105 20.192 0.000 1.606 1.306~1.974   近期疗效 0.362 0.183 3.925 0.048 0.697 0.487~0.996 注: OS.总生存; PFS.无进展生存

表 2 影响179例食管鳞癌患者生存率的多因素分析 Table 2 Multivariate analysis of the survival rate in 179 patients with esophageal squamous cell carcinoma

5.患者复发模式分析结果：截至随访日期，全组有75例(41.9%)患者出现复发，61例(34.1%)患者出现远处转移，其中19例(10.6%)患者为合并复发和远处转移。75例复发患者中64例(85.3%)患者为单纯食管复发，4例(5.3%)为单纯淋巴结复发，另7例(9.3%)患者为食管合并淋巴结复发。将可能影响患者复发的指标进行χ²检验，结果显示，周边组织/器官受侵、GTV-R、GTV-D和近期疗效均为影响患者出现复发的显著性因素(χ²=4.999、4.666、5.947、7.094，P < 0.05)，见表 3。而患者性别、年龄、治疗前进食状况、声音嘶哑、病变部位、cT分期、cN分期、cTNM分期、化疗处方剂量、GTV-L、GTV-V和GTV-V/L等指标与患者复发无显著性相关。

表 3(Table 3)

表 3 影响179例食管鳞癌患者治疗后的复发因素(%) Table 3 Analysis of recurrence in 179 patients with esophageal squamous cell carcinoma after treatment (%) 指标 无复发 复发 χ2值 P值 例数 率(%) 例数 率(%) 周边受侵 4.999 0.025   无 66 65.3 35 34.7   有 38 48.7 40 51.3 近期疗效 7.094 0.008   CR 45 71.4 18 28.6   PR+SD 59 50.9 57 49.1 GTV-R 4.666 0.031   ≤2.9 c m 60 65.9 31 34.1   ＞2.9 cm 44 50.0 44 50.0 GTV-D 5.947 0.015   ≤2.9 cm 40 71.4 16 28.6   ＞2.9 cm 64 52.0 59 48.0 注:CR.完全缓解；PR.部分缓解；SD.病情稳定

表 3 影响179例食管鳞癌患者治疗后的复发因素(%) Table 3 Analysis of recurrence in 179 patients with esophageal squamous cell carcinoma after treatment (%)

6. logistic二元回归模型多因素分析结果：周边组织/器官受侵、GTV-D和近期疗效为影响患者复发的独立性影响因素(P < 0.05)。见表 4。进一步对近期疗效分组分析显示CR的63例患者中有18例患者出现复发，其中仅有2例患者出现淋巴结复发(1例为单纯淋巴结复发，另1例为合并食管和淋巴结复发)。

表 4(Table 4)

表 4 影响179例食管鳞癌患者治疗后出现复发的多因素分析 Table 4 Multivariate analysis of the recurrence rate in 179 cases of esophageal squamous cell carcinoma after treatment 指标 B值 SE值 Wald值 P值 OB值 95%CI 周边受侵 0.685 0.234 8.603 0.003 1.985 1.255~3.138 GTV-D 0.773 0.353 4.805 0.028 2.166 1.085~4.322 近期疗效 -0.726 0.274 7.024 0.008 0.484 0.283~0.828

表 4 影响179例食管鳞癌患者治疗后出现复发的多因素分析 Table 4 Multivariate analysis of the recurrence rate in 179 cases of esophageal squamous cell carcinoma after treatment

临床就诊的多数食管癌患者因发现时已中晚期而失去手术治疗的机会，尽管目前术前新辅助治疗可以使部分不能手术的患者转化为手术的可能性^[7]，但仍有大部分患者需要接受根治性放(化)疗。目前，对于接受根治性放疗的食管癌患者需不需要进行选择性淋巴结照射还没有定论，有的研究认为ENI累及野照射(IFI)可使治疗靶区体积获得更大的处方剂量和更高的处方剂量体积，能够降低食管病变局部复发^[8-9]；但另有研究认为^[10-11]，ENI与IFI相比并没有显著降低患者的食管癌复发率，尤其是食管的原位复发，另外IFI对相应淋巴结引流区的不经意照射剂量同样可以起到一定的预防作用^[12-13]。Yamashita等^[3]对126例接受ENI治疗的食管癌患者进行了分析，患者2年、3年总生存率分别为56%和43%，1年、2年和3年无病生存分别为46%、38%和33%。Li等^[4]对644例食管癌患者的预后进行了分析，其中接受ENI和IFI的患者分别为157和487例，结果显示ENI患者中位OS为26.8个月，1年、3年、5年OS分别为77.1%、42.0%和26.1%，与IFI组患者相比，ENI组患者有显著性生存优势。以上研究结果与本研究相似。

影响食管癌患者预后的因素多种多样，本研究结果显示除既往传统的分期外治疗前患者出现声音嘶哑症状为患者不良预后的独立性预测指标，这是由于食管癌肿瘤过度生长压迫喉返神经引起。因此声音嘶哑被认为是食管癌的晚期症状^[14]。Zhang等^[15]对102例接受根治性放化疗的食管癌患者进行了预后分析，其中23例患者治疗前存在声音嘶哑症状，结果显示有无声音嘶哑患者的3年OS、PFS和无局部-区域复发生存率(loco-regional failure-free survival，LRFFS)分别为17.4% vs. 45.8%、14.1% vs. 41.5%和15.6% vs. 43.3%，且声音嘶哑为影响患者OS、PFS和LRFFS的独立性影响因素。GTV-D与肿瘤浸润深度相关，依据目前美国癌症联合会/国际抗癌联盟会(AJCC/UICC)食管癌分期标准，GTV-D与患者T分期关系较GTV体积更为密切，因此最大横径越大预示肿瘤浸润深度越深，局部分期越晚，则患者预后不良。Chen等^[16]对153例接受三维适形放射治疗的食管癌患者的预后进行了分析，该组患者5年总生存率为26.3%，多因素分析结果显示肿瘤最大前后径和GTV-T为患者预后的独立性影响因素，他们认为此两种因素可作为接受放(化)疗的食管癌患者的预测指标。因此，放疗前的GTV-D可作为评估肿瘤浸润严重程度的重要指标，可以预测患者的预后。由于食管为空腔脏器，肿瘤多数为偏心性生长，因此，在勾画和计算肿瘤体积时会出现不同程度的偏差，而且CT扫描下勾画肿瘤所得肿瘤长度与其他测量方式相比与正常食管病变长度已有所偏差^[17]。为了减少这些偏差，本研究应用了GTV-V/L这一指标，结果显示GTV-V/L是患者长期生存的独立性预后指标。目前针对于食管癌患者GTV-V/L与患者预后的关系的文献报道不多见。

治疗前食管病变周边正常组织、器官受侵说明食管病变范围较大，侵润深度较深，肿瘤T分期较晚，且较大肿瘤一般存在乏氧问题，使得其放疗敏感性下降从而影响疗效，研究显示随着疾病进展，食管癌肿瘤对治疗的反应渐渐下降。本研究显示影响复发的独立性因素除周围组织/器官受侵和GTV-D外，近期疗效也为其独立性影响因素，进一步分析显示本组患者复发部位主要为食管局部复发，其中近期疗效达CR的63例患者中仅有2例患者出现淋巴结复发。研究显示，治疗后肿瘤残留与食管癌患者的复发模式有很大的关系^[18]，Yamashita等^[3]收集了126例Ⅰ~Ⅳ_B期胸段食管癌患者，并对其接受ENI后的复发模式进行了分析，结果显示有80例患者出现复发，其中40例CR患者中没有1例患者出现单纯的野内淋巴结复发，依据研究结果他们认为ENI可有效地预防在接受同步放化疗的食管鳞癌患者的区域淋巴结复发。Onozawa等^[20]对120例接受了ENI联合化疗的食管鳞癌患者进行了分析，结果显示60例患者治疗后达CR，达CR后复发的患者中仅1例患者出现单纯野内的淋巴结复发，他们同样认为ENI可以有效的预防区域淋巴结转移。既往研究认为与IFI相比，ENI可以降低根治性放疗食管癌患者的局部复发率。董辉等^[21]回顾性分析了245例食管癌患者资料，其中接受ENI者126例，接受IFI者119例，结果显示ENI与IFI疗后1、3、5年总失败率分别为35.4%、62.5%、69.0%和46.5%、71.5%、81.5%(P=0.036)；两组1、3、5年局部区域失败率分别为29.9%、48.4%、50.0%与3.6%、62.1%、71.4%(P=0.003)，他们认为食管癌根治放疗时ENI可明显降低局部区域失败，提高局部控制率，进而改善长期生存。依据本研究结果和既往研究结果^[22]，认为ENI治疗可以减少区域淋巴结复发的发生率，尤其是治疗后达CR患者的区域淋巴结复发率

综上所述，接受ENI的食管鳞癌患者有一个较好的预后；除分期外，治疗前声音嘶哑、肿瘤局部因素如GTV-D和GTV-V/L及近期疗效均影响患者预后的独立性指标；接受ENI的食管鳞癌患者复发模式主要以食管瘤床复发为主，因此加强局部治疗仍是重点；肿瘤侵润深度、范围和近期疗效是影响患者失败的独立性因素。

利益冲突  无

作者贡献声明  沈文斌负责数据收集、统计分析及论文撰写；高红梅、许金蕊、李曙光、李幼梅负责论文数据收集及撰写指导；祝淑钗负责整体论文设计、论文撰写指导及修改