非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)是常见恶性肿瘤之一，发病率和死亡率在全球范围内均排名第一^[1]。淋巴结转移是影响NSCLC分期和治疗方式选择的重要因素之一。目前，NSCLC多采用手术、化疗和放疗在内的多学科综合治疗，但临床对淋巴结清扫范围和靶区放疗范围尚存争议^[2]。因此，治疗前无创、准确地评估淋巴结状态，对提高手术根治程度、选择化疗方案和确定放疗靶区具有重要意义。正电子发射型计算机断层显像(positron emission computed tomography，PET)诊断转移性淋巴结具有较高的敏感性和特异性^[3]，然而，PET设备复杂、需要注射示踪剂、费用高等特点限制了其临床常规应用。CT可应用于临床常规检查，但鉴别淋巴结存在较高的假阳性和假阴性^[4]。影像组学应用大量自动化的特征提取算法将感兴趣区域影像数据转化为一阶或高阶特征数据，挖掘和分析数据深层次间关系，有望提高CT图像诊断的精确性和预后/预测价值^[5-6]。以往的CT影像组学研究仅基于单一时相的影像特征，无法获得分析特定临床问题最优的模型。而本研究拟通过建立平扫期、动脉期和静脉期CT图像的影像组学模型，为临床诊断淋巴结转移提供最佳参考模型。

1.研究对象：回顾性收集2015年1月—2018年6月在山东省肿瘤医院接受治疗的原发性肺癌患者86例。年龄35~84岁，中位年龄为66岁，其中男性58例，女性28例。纳入标准：①所有患者在术前均接受平扫+增强CT扫描检查。②在CT检查前未接受任何治疗。③CT检查一段时间后所有患者都经过了手术和淋巴结清扫。④有明确的病理诊断或PET/CT检查报告。排除标准：①图像质量不佳、影响定量分析。②术前影像诊断为Ⅳ期。将2015年1月—2017年6月入组的163枚淋巴结作为训练组，2017年7月—2018年6月入组68枚淋巴结作为验证组。

2.图像获取：采用飞利浦64排螺旋CT扫描(荷兰Philips公司)，管电压120 kV，管电流自动，重建层厚3 mm，矩阵512×512。增强扫描采用双筒高压注射于肘静脉，以2.3~3.0 ml/s注射速度注入对比剂，最大剂量为100 ml。注射对比剂后25~30 s进行动脉期扫描，90 s后行静脉期扫描，获取平扫期、动脉期和静脉期3个时相的图像。

3.感兴趣区域(ROI)勾画：选取术后经病理证实的纵隔淋巴结为ROIs，使用MIM Maestro软件(美国MIM公司)在动脉期CT图像中勾画ROI，并通过形变配准将ROI分别映射到平扫期和静脉期图像中。由2名具有20年胸部CT诊断经验的放射科医师复查勾画结果，出现争议时由第3名高年资医师决定。

4.特征提取：本研究使用3D Slicer 4.7.0(www.slicer.org)软件提取特征，每个ROI提取841个特征，包括形状特征、灰度特征、纹理特征和小波变换特征4类，已有文献定义了影像组学的部分特征^[7-8]。

5.特征筛选和模型建立：采用套索算法(least absolute shrinkage and selection operator，LASSO)调节权重参数λ将部分特征的系数抑制为零从而实现对特征的筛选，采用多因素logistic回归分析建立影像组学模型。分别为模型1(基于平扫期CT影像组学特征)、模型2(基于动脉期CT影像组学特征)、模型3(基于静脉期CT影像组学特征)、模型4(基于平扫期与动脉期CT影像组学特征的差值)、模型5(基于平扫期与静脉期CT影像组学特征的差值)、模型6(基于动脉期与静脉期CT影像组学特征的差值)。

6.模型分析：通过R软件3.3.3(https://www.r-project.org)建立模型并分析模型的受试者工作特征曲线(receiver operating characteristic, ROC)下面积(AUC值)、敏感度、特异度、准确度、阳性预测值和阴性预测值。

1.患者资料分析：表 1列出了患者的临床资料。训练组患者61例，包括99枚阳性淋巴结(N+)，和64枚阴性淋巴结(N-)。其中，阳性淋巴结短径大小范围为0.57~3.79 cm，长径大小范围为1.22~6.01 cm；阴性淋巴结短径大小范围为0.46~2.12 cm，长径大小范围为0.69~3.57 cm。验证组患者25例，包括42枚阳性淋巴结(N+)和26枚阴性淋巴结(N-)。其中，阳性淋巴结短径大小范围为0.84~3.75 cm，长径大小范围为1.23~5.45 cm；阴性淋巴结短径大小范围为0.50~1.68 cm，长径大小范围为1.05~2.64 cm。

表 1(Table 1)

表 1 训练组和验证组患者临床资料比较(x±s) Table 1 Characteristics of patients in the training and validation cohorts(x±s) 组别 例数 年龄(岁) 性别 淋巴结(枚) 淋巴结大小(cm) 男 女 阳性淋巴结 阴性淋巴结 短径 长径 训练组 61 60±10 40 21 99 64 1.39±0.64 2.17±1.01 验证组 25 60±10 18 7 42 26 1.43±0.65 2.28±0.98

表 1 训练组和验证组患者临床资料比较(x±s) Table 1 Characteristics of patients in the training and validation cohorts(x±s)

2.特征筛选和模型建立：在建模样本上采用十折交叉验证(使用简单随机化方法将样本随机分成10份，其中9份用于训练，1份作为验证)，从而得到最小分类误差所对应的模型。模型1~6分别筛选出10、9、5、2、2和9个权重非零的特征。表 2，3分别列出了单时相和双时相模型中特征的权重系数。

表 2(Table 2)

表 2 单时相模型中权重非零的特征 Table 2 Characteristics of non-zero weight in single-phase model 时期 特征名称 权重系数 平扫期 逆方差 3.934 归一化逆差 2.576 小区域低灰度 1.106 小区域 0.784 中位数 0.020 10分位数 0.006 偏度 -0.099 归一化的相关矩阵 -0.604 粗糙度 -4.026 区域百分比 -8.328 动脉期 逆方差 1.927 区域熵 0.200 中位数a 0.033 10分位数 0.005 中位数b 0.002 强度 -0.082 最大概率 -0.352 逆差 -2.039 体表面积比 -3.397 静脉期 10分位数 0.005 中位数a 0.002 偏度 -0.035 区域百分比 -0.225 体表面积比 -2.707 注：a基于小波变换的中位数特征；b基于原始图像的中位数特征

表 2 单时相模型中权重非零的特征 Table 2 Characteristics of non-zero weight in single-phase model

表 3(Table 3)

表 3 双时相模型中权重非零的特征 Table 3 Characteristics of non-zero weight in two-phase model 时期 特征名称 权重系数 平扫期—动脉期 均方根 -0.010 相关熵 -0.459 平扫期—静脉期 小区域低灰度 0.317 均方根 -0.006 动脉期—静脉期 强灰度长游程矩阵 9.484 最大概率 1.459 差值平均值 0.423 偏度 0.068 平均绝对偏差 0.029 强相关 -0.015 逆方差 -0.669 强度 -0.817 联合能量 -4.252

表 3 双时相模型中权重非零的特征 Table 3 Characteristics of non-zero weight in two-phase model

3.单时相CT影像组学模型分析：本研究建立的6个模型均具有很好的鉴别效能，其训练组模型AUC值都>0.800。在单时相模型中，训练组模型的AUC值均高于0.850。平扫期模型训练组和验证组的AUC值、特异性、准确度和阳性预测值均高于动脉期和静脉期，分别为0.926和0.925、0.860和0.769、0.871和0.882、0.906和0.870；而动脉期模型的敏感性和阴性预测值高于平扫期和静脉期，表 4列出了各模型的AUC值、敏感度、特异度、准确度、阴性预测值和阳性预测值。

表 4(Table 4)

表 4 单时相模型的鉴别效能 Table 4 Discriminant efficiency of single-phase model 模型 组别 ROC曲线下面积 敏感度 特异度 准确度 阳性预测值 阴性预测值 1 训练组 0.926 0.879 0.860 0.871 0.906 0.821 验证组 0.925 0.952 0.769 0.882 0.870 0.909 2 训练组 0.875 0.929 0.609 0.804 0.786 0.848 验证组 0.876 0.976 0.423 0.765 0.732 0.917 3 训练组 0.857 0.919 0.469 0.742 0.728 0.789 验证组 0.802 0.905 0.500 0.750 0.745 0.765 注：ROC.受试者工作特征曲线

表 4 单时相模型的鉴别效能 Table 4 Discriminant efficiency of single-phase model

4.双时相CT影像组学模型分析：在双时相模型中，训练组的AUC值较单时相模型有所降低，均在0.800~0.850之间，而敏感性和阴性预测值则显著提高。在训练组中，和模型1相比，模型4的敏感性和阴性预测值分别从0.879、0.821提高到0.949、0.878；和模型3相比，模型6的敏感性和阴性预测值分别从0.919、0.789提高到0.979、0.900，表 5列出了各模型的AUC值、敏感度、特异度、准确度、阴性预测值和阳性预测值。

表 5(Table 5)

表 5 联合时相模型的鉴别效能 Table 5 Discriminant efficiency of two-phase model 模型 组别 ROC曲线下面积 敏感度 特异度 准确度 阳性预测值 阴性预测值 4 训练组 0.850 0.949 0.563 0.798 0.770 0.878 验证组 0.813 0.952 0.423 0.750 0.727 0.846 5 训练组 0.831 0.879 0.594 0.767 0.770 0.760 验证组 0.800 0.952 0.615 0.824 0.889 0.889 6 训练组 0.841 0.979 0.281 0.706 0.678 0.900 验证组 0.702 0.928 0.192 0.647 0.650 0.625 注：ROC.受试者工作特征曲线

表 5 联合时相模型的鉴别效能 Table 5 Discriminant efficiency of two-phase model

淋巴结诊断是决定肺癌分期、治疗方案以及预测治疗效果的重要因素。目前，CT是临床最常用的影像检查方法，但其判断淋巴结时主要通过大小、形状等宏观指标，存在较高的假阳性和假阴性。因此，提高CT诊断淋巴结的准确性，必将提高其临床应用价值。近年来，随着医学影像和计算机技术的发展，影像组学在临床诊断中发挥了重要作用^[9-10]。与简单的基于病灶的主观特征相比，影像组学特征可以更全面地定量描述病灶内部信息，能够弥补传统定性诊断的不足，可提高CT诊断淋巴结的准确性^[11-12]。最近，已有研究证明了影像组学特征预测食管癌、直肠癌和乳腺癌淋巴结转移的可行性，并且比传统评估方法具有更高的灵敏度和特异性^[13-15]。

本研究建立了6个基于不同CT时相的影像组学模型，旨在筛选最佳的诊断模型。结果表明，基于各不同CT时相影像组学特征建立的模型均具有较好的诊断效能，其AUC值均>0.800。在单时相模型中，平扫期模型的AUC值最高，其敏感性和特异性分别为0.879和0.860。一项纳入22篇文献(2 543例患者)的Meta分析结果表明，PET/CT诊断NSCLC纵隔淋巴结转移的灵敏度和特异度分别为0.66、0.82^[16]。另外一项究入组了88例NSCLC患者，结果表明CT诊断纵隔淋巴结转移的敏感度与特异性分别为0.79和0.72^[17]。而本研究使用影像组学方法建立的模型，其敏感性和特异性均高于上述研究。

在单时相影像组学研究的基础上，本研究还探讨了双时相的影像组学模型。动脉期主要反映的是肿瘤的组织血流灌注情况，静脉期主要反映组织血流的廓清，而这也是肿瘤在发生转移时的重要影像特征，因此，本研究基于双时相影像组学特征差值建立了3个模型。结果表明，联合动脉期的模型4和模型6，其敏感性和阴性预测值则显著提高。从临床角度讲，对于常规行根治性手术治疗的新辅助治疗患者而言，淋巴结假阳性并不会导致治疗不够或治疗延误；而判断转移淋巴结的阴性预测值较高，准确识别阴性淋巴结，可能会改变临床治疗方案，提示双时相模型有较高的临床应用价值^[18]。在将来的临床应用中，以单一时相为基础，结合双时相模型可进一步提高诊断淋巴结的精度。

CT影像组学技术应用于淋巴结诊断是一项新的研究，不仅可对少量的人眼可识别信息进行精确量化，规避了观察者本身对于影像特征解读的主观偏向，还能挖掘并整合CT图像中大量的人眼无法识别和区分的数字化信息，因此具有较高的准确性和敏感度^[19]。但本研究还存在一定局限性，首先本研究的数据来自同一中心，其次没能评价影像特征与临床特征联合的诊断能力。根据目前的诊断研究，下一步将基于多中心的样本数据，建立一种影像组学诊断并自动分割淋巴结的方法，这将对放疗靶区勾画和手术范围选择提供更重要的临床指导意义。

综上所述，CT影像组学模型鉴别纵隔淋巴结具有很好的效能，可辅助临床评估淋巴结的状态。基于平扫CT图像的模型诊断NSCLC纵隔淋巴结准确度最高，而联合动脉期CT图像可进一步提高模型的敏感度和阴性预测值。

利益冲突  无

作者贡献声明  沙雪负责设收集数据、模型分析和论文撰写；巩贯忠负责构思研究方案、指导论文写作和修改；仇清涛和李振江负责模型建立；李登旺负责数据分析和整理文献；尹勇负责总体设计和审校