低级别胶质瘤(low grade glioma, LGG)是一种原发性颅内恶性肿瘤，世界卫生组织(WHO)将其病理级别定义为Ⅱ级，约占脑胶质瘤的15%^[1]，其恶性度低，生长缓慢，预后较好，但复发率高^[2]。近年来，磁共振(MRI)技术的进步对胶质瘤的诊疗进展有重要贡献^[3]。调强放射治疗(IMRT)的开展较三维适形放疗(3D-CRT)体现出了疗效优势^[4]。低级别胶质瘤既往大型临床研究多是基于CT指导靶区勾画或采用3D-CRT技术，治疗存在局限性^[5-8]。因此，本研究回顾性分析Ⅱ级胶质瘤术后患者在MRI指导靶区勾画下行调强放射治疗的无复发生存率、总生存率及预后影响因素。

1.病例选择：回顾性收集2010年1月1日—2018年12月31日于福建医科大学附属第一医院放疗科收治的WHO病理分级为Ⅱ级的胶质瘤术后患者。入组标准：首诊胶质瘤，经手术证实病理为Ⅱ级胶质瘤并接受术后调强放射治疗。排除标准：未完成全程放疗。

2.患者临床及病理特征：共纳入符合条件的109例Ⅱ级胶质瘤术后患者入组。年龄15~68岁，中位年龄40岁。接受IDH1/2突变状态检测73例(67.0%)，其中伴IDH1/2突变56例，无IDH1/2突变17例。1p19q联合缺失检测52例(47.7%)，伴1p19q联合缺失有37例，1p19q无联合缺失15例(表 1)。

3.手术治疗：在常规神经导航和(或)功能神经导航下行全切或部分切除。手术切除程度通过MRI及手术记录综合判断。全切为术后镜下无残留，部分切除为术后残留。

4.放射治疗：患者接受术后初次放射治疗，治疗方式均为IMRT，采用6 MV X射线照射，根据术前和术后的MRI影像，将MRI T₂WI/FLAIR序列与定位CT融合，以T₂WI/FLAIR高信号区域为肿瘤靶区(GTV)。由GTV外扩1~2 cm为临床靶区(CTV)，遇解剖屏障结构修回。照射单次量1.8 ~2.0 Gy，总剂量45~54 Gy。

表 1(Table 1)

表 1 109例Ⅱ级胶质瘤患者一般临床资料 Table 1 General clinical data of 109 grade Ⅱ glioma patients 项目 例数 构成比(%) χ2值 P值 性别 0. 229 0. 632   男性 57 52. 3   女性 52 47. 7 切除状态 25. 771 0. 000   全切 81 74. 3   部分切除 28 25. 7 年龄(岁) 0. 009 0. 924   ≥40 55 50. 5    < 40 54 49. 5 术前最大径(cm) 15. 442 0. 000   ≥6 34 31. 2    < 6 75 68. 8 是否跨中线 34. 138 0. 000   无 85 78. 0   有 24 22. 0 含星形细胞瘤成分 13. 954 0. 000   无 35 32. 1   有 74 67. 9 同步放化疗 15. 422 0. 000   无 34 31. 2   有 75 68. 8 辅助化疗 0. 450 0. 503   无 58 53. 2   有 51 46. 8

表 1 109例Ⅱ级胶质瘤患者一般临床资料 Table 1 General clinical data of 109 grade Ⅱ glioma patients

5.化学治疗：同步放化疗从放疗第1天开始至放疗结束，口服替莫唑胺75 mg·m^-2·d^-1，辅助化疗采用口服替莫唑胺150~200 mg·m^-2，5 d，28 d为1个周期。

6.随访：采用查阅病历和影像学资料、打电话与寄信等方式相结合进行随访。第1观察终点为无复发进展生存，第2观察终点为总生存。根据神经肿瘤临床疗效评价方法[神经肿瘤治疗反应评价(RANO)标准]，当满足以下条件之一诊断为肿瘤复发进展：①MRI T₂/FLAIR像病变范围增加。②MRI T₁增强像病变范围增强≥25%。③出现新发病灶。④临床症状恶化^[9]。随访截止时间为2019年2月24日。

7.统计学处理：应用SPSS 20.0进行统计分析，计数资料组间比较采用χ²检验，Kaplan-Meier法计算无复发生存率(progression-free survival, PFS)及总生存率(overall survival, OS)。无复发生存时间为初次手术至肿瘤复发进展的时间。总生存时间为初次手术至死亡的时间。用Cox模型进行多因素分析，采用逐步回归分析进行影响因素判断。P < 0.05为差异有统计学意义。

1.生存情况：全组随访时间4~108个月(中位随访时间32个月)，9例失访，全组随访率91.75%，全组患者1、2、3、4、5年无复发生存率分别为92.4%、85.8%、79.0%、76.0%、64.0%，中位无复发生存时间79个月。2、3、4、5年生存率分别为97.2%、90.8%、87.8%、84.7%。

2.治疗失败情况：全组患者中10例死亡；27例复发，照射野内复发24例(88.9%)，照射野外复发3例(11.1%)。其中肿瘤全切组81例患者复发14例(17.3%)，部分切除组28例患者复发13例(46.4%)，χ²检验结果显示部分切除组复发率明显高于全切除组(χ²=9.484，P < 0.05)。

3.多因素分析：将所有相关因素进行多因素分析，结果提示肿瘤部分切除，肿瘤跨中线患者更容易复发进展(HR＝3.608、3.183，P < 0.05, 表 2)。

表 2(Table 2)

表 2 109例Ⅱ级胶质瘤PFS多因素分析结果 Table 2 Multivariate analysis of PFS with 109 grade Ⅱ glioma patients 因素 β值 SE值 Wald值 P值 HR值 HR 95% CI 性别 -0.513 0.445 1.328 0.249 0.599 0.250~1.433 切除状态 1.283 0.472 7.383 0.007 3.608 1.430~9.102 年龄 0.159 0.449 0.126 0.723 1.173 0.487~2.826 术前最大径 -0.155 0.467 0.111 0.740 0.856 0.343~2.139 是否跨中线 1.158 0.500 5.363 0.021 3.183 1.195~8.478 星形细胞瘤成分 0.401 0.540 0.551 0.458 1.493 0.518~4.299 同步放化疗 0.116 0.476 0.059 0.807 1.123 0.442~2.852 辅助化疗 0.066 0.434 0.023 0.878 1.069 0.457~2.500

表 2 109例Ⅱ级胶质瘤PFS多因素分析结果 Table 2 Multivariate analysis of PFS with 109 grade Ⅱ glioma patients

本研究回顾性分析了单中心完整数据库，纳入109例接受术后调强放射治疗的Ⅱ级胶质瘤患者，本组资料临床及病理分布特征与既往大型临床研究^[5]基本一致。与既往相关报道^[5-8]相比较，本研究结果显示无复发生存率与总生存率都有不同程度的提高。鉴于早期传统放疗技术水平以及检查主要通过CT来进行，本组疗效较好可能与MRI指导下行术后调强放射治疗有关。

胶质瘤来源于神经胶质细胞，病理分级与预后显著相关，Ⅱ级胶质瘤作为低级别胶质瘤，预后相对较好。局部复发是Ⅱ级胶质瘤治疗失败的主要模式，胶质瘤放疗边界的数据主要来源于放射成像或尸检结果，尚缺乏较高级别的循证医学证据。目前认定Ⅱ级胶质瘤的瘤床区及瘤周1~2 cm是局部复发的高危区域^[9]。本研究照射范围以此为临床靶区，结果显示中位无复发生存时间为79个月，复发部位以照射野内为主。照射野内复发共有24例(88.9%)，其中部分切除组(PFS 3~55个月)较全切组(PFS 9~79个月)患者更容易在照射野短期内迅速复发，可能与肿瘤的放射敏感性低有关，或是残留病灶内混杂有级别较高胶质瘤成分。而3例(11.1%)患者为照射野外复发，可能与诊疗之初病灶较广泛，已有潜在播散的颅内病灶有关。

手术切除可降低肿瘤负荷，获取病理，明确诊断并指导治疗，在低级别胶质瘤治疗中起着核心的作用，推荐最大程度的安全切除肿瘤^[10]。Smith等^[11]研究提出，若手术切除超过90%肿块，5年OS约为97%，若低于90%，5年OS降至76%。Kavouridis等^[12]研究提出肿瘤全切能延迟肿瘤恶化时间。本研究结果与其一致，全切患者较部分切除患者无复发生存时间明显延长。病灶跨中线通常肿瘤位置较深，术后创伤大，手术难以完整切除。Pignatti等^[13]研究显示肿瘤跨中线是LGG术后放化疗的不良预后因素。本研究结果同样显示肿瘤跨中线者更多只能完成手术部分切除，并且与肿瘤复发进展密切相关。

与高级别胶质瘤相比较，Ⅱ级胶质瘤发病年龄较轻，发病高峰为35~45岁^[14]。研究表明，年龄≥40岁是低级别胶质瘤的独立预后因素^[11]。欧洲癌症治疗研究组织(EORTC)22844试验提出肿瘤最大径≥6 cm与最大径＜6 cm比较对预后有影响^[15]。Youland等^[16]提出高危低级别胶质瘤术后放疗联合同步及辅助化疗较单纯放疗能提高疗效。本研究中，上述多个因素对无复发生存均未体现出差异，可能与本研究随访时间短、样本量较少有关。

分子病理对Ⅱ级胶质瘤胶质瘤的诊疗有重要意义。目前认为IDH1/2突变状态对预后的影响优于组织学分级，研究显示伴IDH野生型的低级别胶质瘤与胶质母细胞瘤的预后相当^[17]。1p/19q联合缺失在少突胶质细胞中发生高，其肿瘤生长速度较慢，预后较好^[18]。由于本研究时间跨度较长，早期入组患者未行检测，分子病理资料不够完善。此外，本研究还存在以下不足：为回顾性研究；随访时间不够长、样本量不够多；部分因素分布存在偏差，缺少亚组分析等，其余期待在后续随访的资料中可以获得更有意义的数据。

综上，MRI指导下的Ⅱ级胶质瘤行术后调强放射治疗，疗效较前有所提高。照射野内复发是治疗失败的主要模式，手术部分切除、肿瘤跨中线者更容易复发进展。

致谢 本研究得到福建省卫生厅青年科研基金(2018-01-58)和福建医科大学启航基金项目(2018QH1088)的资助。并感谢福建医科大学附属第一医院神经外科、放疗科、化疗科、病理科、影像科等胶质瘤MDT团队全体人员提供资料

利益冲突  无

作者贡献声明  黎珊负责收集资料、整理数据、统计分析和论文撰写；王雪真、陈燕彬、苏丽负责收集放化疗数据；吴赞艺负责收集外科数据；张海荣负责统计分析；曾疆负责放疗计划设计；蔡传书和张纬建负责放疗计划审核；洪金省负责论文选题、论文修改