食管癌是我国高发恶性肿瘤之一，目前手术切除仍是其主要治疗手段。术后局部区域复发是其主要失败模式，可高达40%~60%^[1-4]。因此，食管癌根治术后的辅助治疗十分重要，既往研究显示，术后放射治疗可明显降低局部区域复发^[5-7]。但随着近年来手术方式改进和胸腔镜广泛临床应用，食管癌术后胸腔胃的位置变化，对根治术后照射范围及剂量提出新要求，胸腔胃的放射性损伤越来越引起临床关注，而此方面的报道并不多，更缺乏剂量-体积参数指标来评估预测胸腔胃的耐受性。鉴于此，本研究通过观察并分析104例食管癌根治切除术后患者的放射性胸腔胃炎的发生与所接受的照射剂量-体积参数之间的关系，试图为食管癌根治术后辅助放疗计划的设计与优化提供参考依据。

1.入组标准：①首程治疗为在河北医科大学第四医院胸外科接受食管癌根治切除术(R0术)。②术后病理均为鳞状细胞癌且切缘阴性。③手术与术后放疗间隔时间为4~6周。④术后患者恢复良好，KPS≥70。⑤所有患者均接受调强放疗(IMRT)。⑥患者既往无胃溃疡等胃肠疾病病史。

2.一般临床资料：2017年3月至2018年12月共入组104例患者行术后辅助放疗，中位年龄60岁(43~76岁)；男62例，女42例；胸上段12例，胸中段56例，胸下段36例；肿瘤中位长度5 cm，范围2~10 cm；左侧开胸68例，右侧开胸36例；颈部吻合12例，弓上吻合76例，弓下吻合16例。104例患者均为管状胃，左侧胸腔胃65例，右侧胸腔胃26例，后纵隔胃13例。依据2009年国际抗癌联盟(UICC)食管癌术后分期标准：T₁期16例，T₂期24例，T₃期56例，T₄期8例；N₀期8例，N₁期40例，N₂期39例，N₃期17例；Ⅱ_B期12例，Ⅲ_A期43例，Ⅲ_B期24例，Ⅲ_C期25例。全组共切除淋巴结1 220枚(3~29枚，中位淋巴结11枚)，阳性淋巴结共331枚，淋巴结转移度27.13%。

3.放疗靶区及剂量：术后辅助性放疗于术后4~6周后开始实行，患者热塑体膜固定体位，CT模拟机下扫描定位，定位前及每次放疗前空腹并口服250 ml温水，扫描图像经数据传输进入治疗计划系统(ADAC Pinnacle³ 8.0 m, 美国Philips Medical Systems)。临床靶区(CTV)包括原瘤床区及相应淋巴引流区(依据美国胸科协会对胸部淋巴结的分组进行淋巴结引流区的勾画)，其中胸上段癌淋巴结引流区包括双侧锁骨上、2区、食管旁、4、5、7及8区，下界为气管隆突下2~3 cm；胸中段癌淋巴结引流区包括2区、食管旁、4、5、7、8及9区，下界为贲门旁淋巴引流区；胸下段癌引流区包括食管旁、4、5、7、8、9区、贲门旁、胃左及腹腔干淋巴结区。勾画靶区定义为CTV，在CTV基础上前后左右方向各外放0.3~0.5 cm，上下方向各外放0.5~1.0 cm为计划靶区(PTV)，要求95%PTV接受剂量50~54 Gy，1.8~2.0 Gy/次，5次/周。若CT定位片显示淋巴结肿大，进一步确诊为转移者则行淋巴结局部加量，勾画为GTV-nd，其勾画标准为淋巴结短径≥1.0 cm，食管旁、气管食管旁沟、心膈角、腹腔淋巴结的勾画标准为长径≥0.5 cm。GTV-nd外扩1.0 cm为PTV-nd，要求95%PTV-nd接受剂量为60~64 Gy，1.8~2.0 Gy/次，5次/周。正常组织剂量限制：双肺V₅≤55%~60%、V₂₀≤28%~30%、V₃₀≤18%~20%，脊髓＜45 Gy，心脏D_mean＜30 Gy、V₃₀＜40%、V₄₀＜30%。

4.治疗方案：术后单纯放疗者62例，术后放化疗者42例，术后放化疗均采用序贯放化疗，疗程为1~8个周期，中位4个周期。化疗方案：LFP方案(亚叶酸钙200 mg/d，第1~5天+替加氟1 g/d，第1~5天+顺铂20 mg/d，第1~5天)，TP方案(紫杉醇135 mg/m²，第1天+顺铂75 mg/m²，第1天)。

5.放疗剂量学指标：利用放射治疗计划系统及DVH计算胸腔胃的剂量-体积参数，胸腔胃的勾画：在定位CT上进行逐层勾画，上界为食管胃吻合口，下界为胃十二指肠交界处，在TPS系统内取得胸腔胃长度及体积参数。主要包括：胸腔胃所接受的D_max、D_mean、整个胸腔胃接受5~50 Gy照射的长度范围L₅、L₁₀、L₁₅、L₂₀、L₂₅、L₃₀、L₃₅、L₄₀、L₄₅、L₅₀和接受5~50 Gy照射的胸腔胃的体积占整个胸腔胃体积的百分比V₅、V₁₀、V₁₅、V₂₀、V₂₅、V₃₀、V₃₅、V₄₀、V₄₅、V₅₀。

6.不良反应评价标准及随访：依据放射治疗肿瘤协作组(RTOG)急性放射损伤分级标准中放射性食管损伤、放射性上消化道损伤对评估对象进行分级评价，若症状均为同一级急性损伤则评估为该级别损伤，若症状为不同级别损伤则记录高级别损伤。评价时间为放疗开始至放疗结束后3个月内，放疗开始至放疗结束于放疗日对评估对象问诊评价并记录，放疗结束至结束后3个月每周电话随访并评价记录。本研究对≥2级放射性胸腔胃损伤进行统计分析。

7.统计学处理：应用SPSS 13.0软件统计分析，受试者工作特征曲线(ROC)计算出不同临界点时曲线下面积(AUC)、敏感性、特异性，以及最佳界值(product index指标=敏感性×特异性，取最大值所对应值为最佳界值)。依据所得界值进行分组分析，logistic法行单因素及多因素分析评估预测指标。P＜0.05为差异有统计学意义。

1.放疗中及放疗后急性放射性胸腔胃炎：104例患者中急性放射性胸腔胃炎：1级30例(28.85%)，2级26例(25.00%)，3级3例(2.88%)，余45例患者(43.27%)未发生急性放射性胸腔胃炎，≥2级者共29例(27.88%)。按照根治术后胸腔胃位置分组：≥2级急性放射性胸腔胃炎的发生率左侧胸腔胃者16.92%(11/65)，右侧胸腔胃者34.62%(9/26)，后纵隔胃者69.23%(9/13)，3组比较差异有统计学意义(χ²=12.881，P < 0.05)，进一步组间分析左侧与右侧胸腔胃组差异无统计学意义(P>0.05)，后纵隔胃组与左侧、右侧胸腔腔胃组差异均有统计学意义(χ²=15.546、4.179，P < 0.05)。按照是否接受术后化疗分组：≥2级急性放射性胸腔胃炎术后放化疗者发生率为21.43%(9/42)，术后单纯放疗者发生率为32.26%(20/62)，两组比较差异无统计学意义(P>0.05)。

2.胸腔胃指标参数：胸腔胃中位长度15.4 cm(范围7.8~25.2 cm)，中位体积224.28 cm³(范围90.01~421.18 cm³)，接受放疗最大剂量的中位值58.25 Gy(范围41.47~66.78 Gy)，接受放疗平均剂量的中位值25.73 Gy(范围7.05~40.88 Gy)。胸腔胃所接受的剂量-体积参数与≥2级急性放射性胸腔胃炎发生的ROC曲线分析结果显示胸腔胃的D_max、D_mean、L₅~L₄₅、V₅~V₅₀与急性放射性胸腔胃炎的发生均相关，并根据各相关参数的敏感性与特异性获取判断急性放射性胸腔胃炎发生的最佳界值，胸腔胃各参数ROC分析的AUC值、最佳界值及敏感性、特异性详列于表 1。

表 1(Table 1)

表 1 104例食管癌根治术后接受辅助调强放疗患者发生≥2级急性放射性胸腔胃炎的剂量-体积参数ROC曲线分析 Table 1 The dose-volume ROC curve analysis of 104 patients receiving IMRT after radical esophagectomy 观察指标 x±s AUC值 P值 95% CI 敏感性 特异性 最佳界值 Dmax 58.06±0.63 0.685 0.004 0.569~0.801 0.621 0.747 60.50 Dmean 25.03±0.95 0.798 0.000 0.709~0.887 0.759 0.773 26.41 L5 12.59±0.41 0.783 0.000 0.687~0.880 0.724 0.720 14.00 L10 10.19±0.38 0.758 0.000 0.647~0.869 0.724 0.760 11.85 L15 7.00±0.41 0.679 0.005 0.559~0.799 0.759 0.627 7.05 L20 5.33±0.46 0.691 0.003 0.582~0.801 0.690 0.667 6.45 L25 4.33±0.44 0.697 0.002 0.584~0.810 0.517 0.813 6.00 L30 3.20±0.37 0.704 0.001 0.586~0.823 0.517 0.880 4.95 L35 2.49±0.33 0.705 0.001 0.587~0.823 0.586 0.800 2.25 L40 1.82±0.29 0.706 0.001 0.591~0.821 0.759 0.613 0.45 L45 1.31±0.23 0.674 0.006 0.559~0.789 0.690 0.667 0.45 L50 0.83±0.20 0.571 0.261 0.445~0.697 — — — V5 76.19±2.01 0.659 0.012 0.539~0.778 0.586 0.693 89.50 V10 67.78±2.11 0.659 0.012 0.546~0.772 0.483 0.787 85.50 V15 61.14±2.01 0.702 0.001 0.593~0.810 0.690 0.640 67.50 V20 54.46±2.07 0.753 0.000 0.655~0.850 0.793 0.693 58.50 V25 47.50±2.07 0.743 0.000 0.643~0.842 0.724 0.720 50.50 V30 41.89±2.06 0.762 0.000 0.666~0.858 0.724 0.760 48.50 V35 32.49±1.97 0.782 0.000 0.689~0.874 0.621 0.813 44.00 V40 25.63±1.77 0.763 0.000 0.661~0.865 0.552 0.867 37.50 V45 19.75±1.59 0.766 0.000 0.672~0.861 0.862 0.587 13.50 V50 12.25±1.09 0.672 0.007 0.562~0.781 0.828 0.493 6.50 注：“—”为ROC曲线分析无相关性而未计算敏感性及特异性；AUC.曲线下面积；Dmax为胸腔胃接受的最大剂量；Dmean为胸腔胃接受的平均剂量；L5~L50依次代表整个胸腔胃接受5~50 Gy剂量照射的长度；V5~V50依次代表接受5~50 Gy照射的胃体积占整个胸腔胃体积的百分比

表 1 104例食管癌根治术后接受辅助调强放疗患者发生≥2级急性放射性胸腔胃炎的剂量-体积参数ROC曲线分析 Table 1 The dose-volume ROC curve analysis of 104 patients receiving IMRT after radical esophagectomy

3. ≥2级急性放射性胸腔胃炎发生的相关性分析：对临床因素、剂量-体积参数与≥2级急性放射性胸腔胃炎的发生行logistic单因素分析，结果显示胸腔胃位置、胸腔胃D_max和D_mean、胸腔胃L₅~L₄₅和V₅~V₅₀均与其显著相关(表 2)。进一步多因素分析可见胸腔胃位置、L₅及V₃₅均与其显著相关(表 3)。ROC曲线所得L₅及V₃₅的最佳界值分别为14.00 cm和44.00%，胸腔胃L₅≥14.00 cm和L₅＜14.00 cm发生≥2级急性放射胸腔胃炎的概率分别为38.64%和20.00%(χ²=4.473，P＜0.05)；V₃₅≥44.00%和V₃₅＜44.00%发生≥2级急性放射胸腔胃炎的概率分别为57.58%和14.08%(χ²=7.263，P＜0.05)。

表 2(Table 2)

表 2 临床因素和剂量-体积参数与≥2级急性放射性胸腔胃炎的logistic单因素分析 Table 2 The logistic univariate analysis of grade 2 and above acute toxicities of intrathoracic stomach 因素 项目 例数 χ2值 P值 因素 项目 例数 χ2值 P值 性别 男 62 0.100 0.751 L25(cm) ≥6.30 32 5.561 0.018 女 42 ＜6.30 72 年龄(岁) ＜60 49 1.349 0.245 L30(cm) ≥6.00 22 11.990 0.001 ≥60 55 ＜6.00 82 术前病变位置 胸上段 12 0.842 0.359 L35(cm) ≥2.25 32 13.344 0.000 胸中段 56 ＜2.25 72 胸下段 36 L40(cm) ≥1.65 32 7.845 0.005 病变长度(cm) ≤3 24 2.653 0.103 ＜1.65 72 ＞3, ≤5 44 L45(cm) ≥0.45 42 9.866 0.002 ＞5 36 ＜0.45 62 吻合口位置 颈部吻合 12 0.140 0.709 V5(%) ≥89.5 40 4.605 0.032 弓上吻合 76 ＜89.5 64 弓下吻合 16 V10(%) ≥83.5 34 4.307 0.038 术后化疗 有 62 1.443 0.230 ＜83.5 70 无 42 V15(%) ≥67.5 47 8.620 0.003 胸腔胃位置 左侧胸腔 65 12.881 0.002 ＜67.5 57 右侧胸腔 26 V20(%) ≥66.5 34 11.375 0.001 后纵隔 13 ＜66.5 70 Dmax(Gy) ≥61.26 37 8.792 0.003 V25(%) ≥54.0 38 13.302 0.000 ＜61.26 67 ＜54.0 66 Dmean(Gy) ≥26.45 38 13.302 0.000 V30(%) ≥49.5 38 8.023 0.005 ＜26.45 66 ＜49.5 66 L5(cm) ≥13.65 44 4.265 0.039 V35(%) ≥46.5 33 18.580 0.000 ＜13.65 60 ＜46.5 71 L10(cm) ≥11.85 39 18.252 0.000 V40(%) ≥40.0 22 9.012 0.003 ＜11.85 65 ＜40.0 82 L15(cm) ≥7.05 50 11.275 0.001 V45(%) ≥13.5 56 13.811 0.000 ＜7.05 54 ＜13.5 48 L20(cm) ≥6.45 45 10.064 0.002 V50(%) ≥9.5 48 3.991 0.046 ＜6.45 59 ＜9.5 56 注：L5~L50为整个胸腔胃接受5~50 Gy剂量照射的长度；V5~V50为接受5~50 Gy照射的胃体积占整个胸腔胃体积的百分比

表 2 临床因素和剂量-体积参数与≥2级急性放射性胸腔胃炎的logistic单因素分析 Table 2 The logistic univariate analysis of grade 2 and above acute toxicities of intrathoracic stomach

表 3(Table 3)

表 3 临床因素和剂量-体积参数与≥2级急性放射性胸腔胃炎的logistic多因素分析 Table 3 The logistic multivariate analysis of grade 2 and above acute toxicities of intrathoracic stomach 因素 β值 SE值 χ2值 P值 OR值 95%CI 胸腔胃位置 3.152 1.438 4.804 0.028 23.386 1.396~391.872 L5 2.554 1.208 4.473 0.034 12.863 1.206~137.214 V35 3.150 1.169 7.263 0.007 23.344 2.361~230.797 注：L5.代表整个胸腔胃接受5 Gy剂量照射的长度；V35.分别代表接受35 Gy照射的胃体积占整个胸腔胃体积的百分比

表 3 临床因素和剂量-体积参数与≥2级急性放射性胸腔胃炎的logistic多因素分析 Table 3 The logistic multivariate analysis of grade 2 and above acute toxicities of intrathoracic stomach

既往研究认为，食管癌根治术后辅助放疗可使部分患者局部控制率提高，进而改善长期生存^[6-7]。但胸腔胃的放射性损伤也是影响患者生存质量的主要因素。研究报道，食管癌术后接受辅助放疗的患者出现≥2级急性胸腔胃炎的发生率为19.1%~39%^[7-10]。本研究104例食管癌术后患者中，≥2级急性胸腔胃炎发生率为27.88%(29/104)，未发现4级者。食管癌根治切除术后管状胃提至胸腔而使部分或全部暴露于术后放疗照射野内，射线作用导致急性放射性胸腔胃炎发生。放射性胃炎最初表现为胃黏膜的充血、水肿等急性表现，进一步发展出现闭塞性动脉内膜炎和纤维化，内镜可观察到胃黏膜缺血、糜烂，甚至溃疡。临床表现为吞咽疼痛、胸背部疼痛、恶心呕吐、体重下降，严重者可反复黑便、便血^[11]。

急性放射性胸腔胃炎的发生可能与多种因素相关，既往研究报道胸腔胃接受的最大剂量、平均剂量及剂量-体积参数与急性放射性胸腔胃炎的发生密切相关。Kavanagh等^[12]认为胃接受最大剂量＞50 Gy与≤50 Gy发生胃溃疡、穿孔的概率分别为16%、14%和4%、2%。Chen等^[10]报道在食管癌术后接受扩大野与累及野放疗的患者中急性上消化道放射性损伤的发生率有显著差异，分别为12.0%与2.3%，认为较大范围放射野诱发的上消化道放射性损伤更多见。Liu等^[9]报道105例食管癌术后接受放射治疗的患者，观察剂量-体积参数与放射性胸腔胃炎的关系，多因素分析显示胸腔胃的V₅₀为其最佳预测指标，V₅₀＞14.5%和V₅₀＜14.5%者≥2级放射胸腔胃炎的发生率分别为34.5%和19.1%。沈文斌等^[8]研究发现≥2级急性放射性胸腔胃炎的发生与胸腔胃的L₅和V₄₀指标显著相关，L₅＞16.7 cm和(或)V₄₀＞35.7%时，≥2级急性放射性胸腔胃炎的发生率显著升高。本研究设计和沈文斌等^[8]研究相似，但样本量得到进一步扩充。本研究中logistic单因素分析显示，剂量-体积参数(胸腔胃D_max、D_mean、L₅~L₄₅、V₅~V₅₀)与≥2级急性放射性胸腔胃炎的发生密切相关。进一步多因素分析显示，L₅、V₃₅系发生≥2级急性放射性胸腔胃炎的独立影响因素。依据ROC曲线所得的最佳界值，L₅≥13.65 cm和L₅＜13.65 cm发生≥2级急性放射胸腔胃炎的概率分别为38.64%和20.00%；V₃₅≥46.5%和V₃₅＜46.5%发生≥2级急性放射胸腔胃炎的概率分别为57.58%和14.08%，可为临床上制定放疗计划提供一定的参考。

研究表明，食管癌术后放疗的患者在治疗中加入化疗可增加急性放射性胸腔胃炎的发生。Adelstein等^[13]研究100例食管癌术后接受同步放化疗的患者，其胸腔胃炎发生率较对照组增加6%。本研究结果发现，化疗并未增加胸腔胃炎的发生，可能因为入组患者均接受序贯放化疗，胃黏膜损伤在放疗后接受化疗前已完成部分或全部修复。众所周知，胸腔胃的位置与放射性胸腔胃炎的发生密切相关。食管癌根治切除术后胸腔胃的位置主要分为左侧胸腔胃、右侧胸腔胃及后纵隔胃3种，在放疗靶区勾画中部分或全部后纵隔胃恰好位于食管瘤床区域淋巴引流区照射范围内，致使其接受的照射剂量和照射体积均偏大，放射性胸腔胃炎的发生率也会更高。随着胸腔镜技术在胸外科的广泛应用，胸腔胃所处位置也与传统手术左胸切口、右胸切口等术后的左侧胸腔胃和右侧胸腔胃有所不同，胸腔镜手术后大部分胸腔胃居于后纵隔正中椎体前缘，整个覆盖原食管床淋巴引流区，使根治术后辅助放疗的实施遇到难题。如何能够使胸腔胃接受最小剂量和最小体积的照射，又能够对术后食管瘤床区及淋巴引流区给予足够的照射剂量，成为放疗领域研究热点。本研究结果显示，胸腔胃位置是≥2级急性放射胸腔胃炎发生的独立影响因素，发生率从高到低依次为后纵隔胃组、右侧胸腔胃组、左侧胸腔胃组，分别为69.23%、34.62%、16.92%，组间统计分析可见后纵隔胃的放射性胃炎发生率均显著高于其他两组。也有研究报道认为胸腔胃位置与≥2级放射胸腔胃炎的发生未见明显相关^[9]，可能与该研究中放疗计划分为小野和大野照射有关，其照射野的设计使得后纵隔胃的受照射体积大大减少。总之，建议在食管癌接受根治切除术前应行多学科会诊，根据术前临床分期及新辅助治疗方式等因素，预估术后辅助治疗方式，进一步确定手术术式及胸腔胃位置，为术后辅助治疗的选择实施创造条件。

综上，胸腔胃是食管癌术后放疗计划制定中非常重要的危及器官，胸腔胃剂量-体积参数对急性放射性胸腔胃炎的发生具有一定的预测价值，建议对术后需行放疗的食管癌患者谨慎选择后纵隔胃手术方案。临床上如何降低胸腔胃因充盈度改变而造成剂量-体积参数误差仍是需要解决的问题。

利益冲突  无

作者贡献声明  宋春洋负责整理数据和统计分析，撰写论文；祝淑钗负责研究设计和论文修改；沈文斌协助修改论文；苏景伟、高丝娜、赵彦负责统计分析；许金蕊、李曙光负责收集资料