结直肠癌(colorectal cancer, CRC)是全球范围内常见的恶性肿瘤之一，死亡率在男性和女性肿瘤中均位居第三^[1]。流行病学预测结果提示，全球结直肠癌患者到2030年将增加60%，将导致每年约110万患者死亡^[1-4]。结直肠癌临床表现隐匿，早期症状缺乏特异性。在新确诊的病例中，有40%~50%已属晚期。此外，大约25%的结直肠癌患者术后会出现远处转移。使其成为影响CRC患者生存的重要制约因素^[5-6]。寡转移最早由芝加哥大学的Hellman和Weichselbaum ^[7-8]在1995年提出，描述的是肿瘤转移过程中介于局限性原发瘤及广泛性转移瘤之间的阶段。在此阶段，肿瘤细胞已突破原发灶，呈现器官特异性，但尚不具备全身播散的倾向。与广泛转移相比，在结直肠癌寡转移窗口期开展积极的局部治疗，可以显著延缓疾病进展，甚至有望给患者带来生存获益。目前，针对结直肠癌寡转移患者的局部治疗措施，包括手术、射频消融和放疗等。过去10余年来，着眼于提高剂量传递精确性的现代放疗技术取得了长足的进步，立体定向放射治疗(stereotactic body radiotherapy, SBRT)在全球范围应用广泛。作为精确放疗手段之一，立体定向放射治疗最主要的特点是定位准确，靶区剂量跌落快。这一特点可降低正常组织的辐射反应，增加肿瘤区域的辐射剂量，从而提高肿瘤的局部控制率和总生存率。本文系统性地回顾分析了SBRT在结直肠癌寡转移灶治疗中的相关研究并进行综述。

一、寡转移的定义

现代医学观点认为肿瘤的发生、发展与肿瘤所处的微环境相关，一方面，肿瘤细胞通过内在的侵袭、迁移能力突破原发灶；另一方面，机体免疫监视状态和局部组织微环境的构成特点对转移前体细胞的最终命运和走向起到了决定性作用。寡转移状态下的肿瘤细胞自身侵袭能力较弱，转移能力有限，因此即使出现了远处转移，通常也是局限在某个器官内，而且转移灶的数量较少，一般不会超过5个^[7-8]。基于寡转移状态的确立对治疗方案制定和预后判断的指导意义，2016年欧洲肿瘤内科学会(ESMO)指南^[9]阐述了结直肠癌寡转移的核心内容：①寡转移的特征：转移部位≤2个，总的转移数目≤5个。②转移主要是内脏器官，偶见淋巴结。其受累部位包括肝，肺，腹膜，淋巴结，卵巢。③有其他部位的转移，如骨，脑的多发转移，这些患者不纳入寡转移中。

二、结直肠癌寡转移局部治疗的优势

2020年1月，美国临床肿瘤学会胃肠道肿瘤研讨会上，Zucchelli等^[10]报道了TRIBE和TRIBE2研究汇总分析的结果。对1 158例转移性结直肠癌(metastatic colorectal cancer, mCRC)患者进行分组分析：其中126例为寡转移(11%)，1 032例为非寡转移(89%)。与非寡转移组相比，寡转移组有较长的无进展生存期(14.3个月vs.10.5个月, P < 0.01)和总生存期(44.3个月vs.24.0个月，P < 0.01)，且在一线治疗后接受局部治疗的比例更高(28% vs. 16%，P < 0.01)，提示寡转移结直肠癌接受局部治疗长期获益的程度更大。在局部治疗中，手术治疗是应用最早且最为广泛的。与未经治疗或仅行化疗的患者相比，手术切除能显著提高结直肠寡转移患者生存率。肝切除术的5年总生存率为37%~58%^[11-12]，肺切除术的5年生存率为38%~50%^[13-14]。然而，大约80%的转移患者由于技术上的困难、不利的肿瘤因素或者合并症等因素而导致无法行手术切除^{[11, 13, 15]}。其他的局部治疗方法，如射频消融术(radiofrequency ablation, RFA)，已经被用作手术切除结直肠癌转移瘤的替代方法。Siperstein等^[16]对235例行肝转移射频消融术的结直肠癌转移患者进行前瞻性评价，从1997年到2006年，234名患者接受了292次RFA治疗，3年和5年生存率分别为20.2%和18.4%。研究结果表明，结直肠癌寡转移行局部射频消融治疗也能给患者带来显著的生存获益。Chua等^[17]的研究同样证实了射频消融术是结直肠癌肺转移瘤局部治疗的有效手段，100例结直肠肺转移患者经RFA治疗后中位总生存期为36个月，5年总生存率达30%。然而射频消融目前仅适用于直径≤3 cm的病灶，对于靠近大血管病灶由于“热流失效应”很难彻底消融，而对于靠近胆管或者肠道的病灶，射频消融也容易导致相关组织损伤。近些年来，放疗在恶性肿瘤治疗中的地位日趋重要，作为局部治疗的一种方式在肿瘤寡转移中也已取得良好的效益和结果。20世纪90年代已有学者报道了结直肠癌肝转移患者接受适形放疗的结果，研究共纳入22例患者，结果显示有效率可达50%，中位生存时间为20个月^[18]。

三、SBRT用于结直肠癌寡转移灶的研究及进展

SBRT是一种利用图像引导和可重复的固定技术，在最大限度地减少对邻近正常结构的辐射照射的同时，给予肿瘤精确的高剂量辐射的技术^[19]。此外，有证据表明，辐射除了损伤和杀死癌细胞外，还可能破坏邻近的肿瘤保护性基质微环境，其特殊反应来源于局部免疫细胞的变化^[20-22]，而分次辐射似乎比单次剂量更能有效地触发抗癌免疫反应^[23]。近些年来，该技术正越来越多地应用于寡转移性疾病。Kobiela等^[24]对SBRT治疗结直肠癌寡转移灶的相关研究进行了荟萃分析和系统综述，该综述共纳入了15项研究，评估SBRT对结直肠癌肝肺寡转移局部控制的疗效。荟萃分析共纳入结直肠癌肝寡转移患者308例，共457个病灶，结果显示经SBRT治疗后肝脏的1年局部控制率为50%~100%，2年局部控制率为32%~91%；肺寡转移患者共285例，399个病灶，肺部的1年局部控制率为62%~92%，2年局部控制率为53%~92%。Jackson等^[25]回顾性分析了161例病理诊断为无法切除的肝转移瘤患者，将其分为SBRT组和RFA组，该研究证明治疗 < 2 cm的肝内转移瘤，SBRT和RFA均可以获得良好且相似的局部控制率，而对于≥2 cm的肿瘤，SBRT治疗相较于RFA具有更好的局部肿瘤控制。以上研究均表明，SBRT是一种安全可行的局部治疗结直肠癌寡转移灶的替代治疗方法。SBRT在结直肠癌中的应用主要体现在一般状况良好、转移数目较少、病灶较小的患者中，其技术的实施要求对肿瘤进行精准的定位及提高准确的器官呼吸运动管理，降低周围正常组织的照射剂量。由于肝、肺占结直肠癌转移灶的85%以上^[26]，目前在结直肠癌领域，SBRT用于结直肠癌肝肺寡转移的研究相对集中。

1.SBRT用于结直肠癌肝寡转移灶：肝脏是结直肠癌血行转移最主要的靶器官。许多研究已经证实了SBRT治疗肝寡转移mCRC的疗效。van der Pool等^[27]回顾性分析了2002年12月至2008年7月该中心20例结直肠癌肝转移瘤患者接受SBRT的结果，共有31个病灶(转移灶的中位数为1)，中位随访时间26个月，2年局部控制率为74%，2年总生存率为83%，其中18例患者出现2级或以下的肝脏不良反应，2例出现3级肝脏不良反应。Chang等^[28]对65例行SBRT治疗结直肠癌肝寡转移患者进行分析，其12、18和24个月的局部控制率分别为67%、65%和55%。研究认为，立体定向放疗治疗结直肠癌肝转移耐受性好，同时具有良好的疗效。Stintzing等^[29]评估了SBRT治疗结直肠癌肝转移的疗效，结果表明，与射频消融治疗相比，接受SBRT治疗的患者局部无病生存期明显更长(34.4个月vs. 6.0个月，P < 0.01)。McPartlin等^[30]的一项Ⅰ/Ⅱ期前瞻性研究显示，SBRT治疗结直肠癌肝转移1、2和4年的局部控制率分别为50%、32%和26%，中位无进展生存期为10.8个月。该研究中肿瘤的局部控制率低于其他系列报道的水平，这可能是由于纳入的患者较多为进展期及多发病灶，从而导致了放疗剂量被限制。其次该前瞻性研究为Ⅰ期临床试验，旨在探索前期肝脏SBRT安全的剂量-体积关系，这可能使得在剂量的应用上更加保守。此外，在研究期间(2003—2012年)SBRT成像、规划、运动管理和图像引导放射治疗(image guided radiation therapy, IGRT)方面有了更新，在维持正常组织剂量限制的同时，促进了肿瘤剂量的增加，后期纳入的患者可获得更高疗效的SBRT。该研究也使得我们进一步思考剂量与疗效的关系。

更高的生物有效剂量(biological effective dose, BED)可能与局部控制率的改善相关。近几年来，相继有前瞻性研究探讨这一问题。2015年一项前瞻性Ⅱ期临床试验中，42例共52个病灶的结直肠肝转移患者接受75 Gy/3次的剂量照射。中位随访时间为24个月，1、2和3年的局部控制率分别为95%、91%和85%，研究还发现局部控制率与病灶的大小(直径小于或大于3 cm)并无相关性。在处方剂量方面，该研究认为对于大病灶使用75 Gy/3次的处方剂量照射可以取得更高的局部控制率^[31]。Joo等^[32]报道了70例结直肠癌肝转移患者接受SBRT的治疗疗效，共103个肝寡转移灶，无其他肝外转移，放疗剂量为45~60 Gy，分割次数为3~4次；中位随访时间为34.2个月，2年总生存率和无进展生存率分别为75%和35%。该研究按放疗的生物等效剂量将患者分为3组，分别为生物等效剂量≤80 Gy(组1)、100~112 Gy(组2)、≥132 Gy(组3)，2年局部控制率分别为52%、83%和89%。可以看到该研究中生物等效剂量更高的组局部控制率更好，且未出现3级以上的肝脏不良反应。

以上研究提示，SBRT为结直肠癌肝转移提供了一种局部有效的治疗方法，且没有明显的并发症。较高的放疗剂量能够提高局部控制率，但是对于提高放疗剂量的疗效及安全性仍需要大量前瞻性临床试验来证实。

2.SBRT用于结直肠癌肺寡转移灶：肺脏是结直肠癌第二常见转移部位，仅次于肝脏。肺转移病变生长相对较慢、预后较好。目前，有多项研究评估了SBRT治疗肺内寡转移灶的有效性和安全性。Carvajal等^[33]的一项研究纳入了13例结直肠癌肺寡转移患者，SBRT治疗后13例患者中达到完全缓解5例(38.5%)，部分缓解5例(38.5%)，病情稳定3例(23%)。随访6例(46.2%)患者出现远处转移：肝脏3例、骨1例和对侧肺2例，1年局部控制率和1年总生存率均为92.3%。Jung等^[34]治疗了50例结直肠癌肺转移性病变患者，共79个病灶，1年和3年局部控制率分别为88.7%和70.6%，3年总生存率和无进展生存率分别为64.0%和24.0%。Jingu等^[35]回顾性分析了来自10个机构的93例结直肠癌肺寡转移行SBRT治疗的患者的共104个肺部病灶的资料。研究结果显示，3年和5年的局部控制率分别为65.2%和56.2%，3年和5年总生存率分别为55.9%和42.7%，仅有2例患者出现了3级放射性肺炎。

此外，处方剂量与疗效的关系也有许多研究。Kim等^[36]回顾性分析了13例SBRT治疗结直肠肺转移瘤的资料，SBRT剂量范围为39~51 Gy/3次，结果表明患者的3年总生存率、局部控制率和无进展生存率分别为64.7%、52.7%和11.5%。Kinj等^[37]分析了包括2007年9月至2014年11月接受SBRT治疗的结直肠癌合并肺寡转移患者的结果。研究包括53例患者，共87个肺部病灶。放疗处方剂量为60 Gy/3次，中位随访时间为33个月，1、2年的局部控制率、无进展生存期和总生存率分别为79.8%和78.2%、29.2%和16.2%、83.8%和69.3%，所有患者治疗耐受性良好，无3~5级不良反应。Agolli等^[38]进行的44例病例研究的结果同样证明了SBRT的可行性，该研究对于处方剂量的规定如下：位于周围且直径≤3 cm病灶的放射剂量为30 Gy/次，对于中心位置或大肿瘤的放射剂量为48 Gy/3次。中位随访时间为36个月，中位生存时间为38个月，2、3年总生存率分别为67.7%和50.8%，中位无进展生存期为10个月，2、3年无进展生存率分别为20.3%和16.2%。Pasqualetti等^[39]的研究对所有患者使用相同的放疗技术和相对较小的剂量和分割次数，肺部病变采用24~26 Gy/1次，或者采用低分割27~42 Gy/3次，该研究证实经SBRT治疗后，受照射部位的中位无进展生存期可达到13.4个月。这一系列研究的临床意义在于指导我们选择能从局部治疗中获益的转移性结直肠癌患者。

综上所述，SBRT是治疗结直肠癌肺寡转移的有效的局部治疗手段，在已报道的文献中，肺部SBRT治疗有许多不同的处方剂量和分割方式，其取决于肿瘤的体积和位置(靠近心脏、大血管、主支气管等关键结构)。根据已发表的文献总结，SBRT治疗结直肠癌肺寡转移的单次剂量集中在5~30 Gy，剂量分次为1~3分次，且患者耐受性较好，不良反应发生率低。

四、SBRT治疗结直肠癌寡转移患者预后的影响因素

日本放射肿瘤学研究组的一项回顾性研究显示，原发灶的部位、年龄、处方剂量及SBRT治疗后的化疗是结直肠癌肺寡转移患者局部控制的影响因素^[35]。Thibault等^[40]也发现既往化疗能够改善SBRT治疗肺转移瘤的局部控制。在既往的研究报道中，SBRT的类型、使用的器官运动控制系统、治疗计划方案、化疗等信息未被详细分析，尤其是放疗前后的化疗至关重要。笔者认为化疗可能对放射治疗的剂量反应产生影响。化疗会导致细胞毒性DNA损伤，机体会启动损伤修复机制，此外，缺氧会增强残余肿瘤细胞的上皮间质转化及侵袭性。这些可能导致肿瘤细胞对SBRT呈现获得性抵抗^[41]。全身化疗是结直肠癌的重要治疗手段，分析SBRT治疗的患者接受化疗的类型和时间与生存之间的相关性是很有意义的，未来的研究需要提高对化疗联合SBRT治疗寡转移性疾病的作用的认识。此外，Comito等^[42]和Lee等^[43]的研究中对SBRT治疗结直肠癌寡转移进行单因素分析显示，在使用处方剂量≥60 Gy治疗的亚组中，局部控制率的改善差异具有统计学意义，这与几项关于SBRT治疗肝转移瘤的研究一致。Lee等^[43]证实了局部控制与更高的处方剂量之间的相关性。Chang等^[28]对大肠癌肝转移的SBRT分析也证实了更高处方剂量治疗的病变具有更好的局部控制。Sharma等^[44]的一项研究表明，BED₁₀ ≥100 Gy、男性、年龄 < 70岁、单发转移是影响SBRT治疗结直肠肺寡转移患者总生存的独立预后因素，而BED₁₀ ≥100 Gy和放疗前接受过化疗是影响局部控制率的独立预后因素，这与前述的研究结果是相似的。综上，在一般状况较佳前提下，放疗前后接受过全身化疗、转移病灶少、处方剂量相对更高的结直肠癌寡转移患者进行SBRT局部治疗，会有更好的局部控制率和总生存时间。

五、展望和小结

近年来随着对CRC的分子生物学的深入理解，靶向治疗逐渐兴起，不同的分子分型对于SBRT的疗效是否有差异是值得探讨的问题。研究表明肿瘤基因组突变，如KRAS突变或BRAF突变，与结直肠癌患者死亡风险增加相关^[45]。虽然SBRT已被证明在寡转移性疾病中是有效的，但是关于其与基因组学之间相互作用的数据仍然是有限的。因此，笔者认为未来的研究可以进一步深入分析基因组突变模式和SBRT疗效的相关性。与乳腺癌和肺癌等其他肿瘤相比，结直肠癌是放射抵抗性较强的肿瘤之一，其次多数结直肠癌对免疫检查点抑制剂有耐药性。有研究认为放疗和放射增敏剂，包括PARP抑制剂之间可以通过潜在的互补作用机制增强对免疫检查点抑制剂的反应性，目前已经有一些临床前证据证实了这一联合治疗的意义^[46]，然而关于免疫治疗及放疗增敏剂等在结直肠癌放疗中的临床报道较少，SBRT联合免疫治疗或者放疗增敏剂是否能带来生存获益需要更多的研究来证实。SBRT被认为是结直肠癌寡转移局部治疗的有效的手段之一，其具体的获益人群及个体化放疗方案的制定标准仍需进一步探索。

综上所述，结直肠癌寡转移状态的独有生物学特征决定了局部积极治疗可明显改善患者的局部控制率和总生存时间。SBRT用于结直肠癌肝肺寡转移灶对局部控制率和长期生存的价值是可以肯定的，这为结直肠癌肝肺寡转移患者的局部治疗带来了新的选择。目前的结果多来自于回顾性研究，且大部分研究纳入的转移灶数目和大小、SBRT剂量、分割方式等均存在差异，期待更多的大型前瞻性随机对照试验来进一步证实SBRT的作用。

利益冲突  无

作者贡献声明  巴黎负责文献检索、资料整理和论文撰写；汪海虹负责资料整理；张涛、林振宇、任精华负责论文审阅