2020, Vol. 40
全中枢放疗，也称全脑全脊髓放疗(craniospinal irradiation, CSI)，是播散性中枢神经系统肿瘤的重要治疗手段，其照射范围包括全脑和全部脊髓，具有靶区长，体位固定范围大，患者自主性差，摆位重复性差等特点[1]。常规加速器照射野范围只有40 cm×40 cm，只能通过多中心多个照射野衔接解决照射野范围不足，一直以来放疗工作者都在探索方法解决照射野衔接处靶区剂量分布不均匀和实际照射过程中形成的剂量冷热点问题。现有措施大多数只能解决计划中靶区剂量分布不均匀和适形度差的问题或者寻找更好的定位方法提高摆位精度[2-5]，所有措施对摆位风险的降低都不够明显。本研究旨在寻找一种能显著减少因摆位误差造成剂量冷热点的CSI计划射野衔接方法，以满足临床CSI剂量学要求。
一、资料与方法1.临床资料及主要设备：2017年1月至2020年4在梅州市人民医院行CSI治疗的11例患者，其中男性7例，女性4例，年龄10~51岁，中位年龄36岁；诊断松果体区生殖细胞肿瘤1例，髓母细胞瘤术后7例，脑脊液播散淋巴瘤1例，胚胎性肿瘤1例，神经母细胞瘤1例，其中3例处方剂量30.6 Gy/17次，8例36 Gy/20次。16排大孔径CT590RT(美国GE公司)、Monaco 5.11.3计划系统(Treatment planning system，TPS，瑞典医科达公司)、Pinnacle3 9.8 TPS(荷兰飞利浦公司)、三维剂量验证设备Delta4。
2.定位及靶区勾画：患者采用了俯卧位真空袋加船型枕组合固定，个别行动不便者和稳定性差的儿童采用仰卧位真空袋固定。定位中注意保持脊柱长轴与头颅正中线成一线，两耳孔和腰椎部分前缘在同一水平面，方便3个中心点在同一水平。中心点(A)设在头部，水平定在两耳孔前缘。中心(B)从第1颈椎上缘进床18 cm(确证B中心射野在颈部有足够衔接空间)在胸部确定。中心(C)在计划系统中确定，3个中心在前后和左右方向没有相对位移，避免治疗中因多次移动床而进一步引入误差。扫描范围从头顶到坐骨结节，层厚3.7 mm，Monaco上8例，Pinnacle3上3例。医生在CT图像上逐层勾画临床靶区(Clinical target volume，CTV)CTV1(全脑)、CTV2(全脊髓腔)和主要危及器官(organ at risk，OAR)眼晶状体、腮腺、肺等，计划靶区(Planning target volume，PTV)PCTV为CTV1外扩5 mm加CTV2外扩8 mm。
3.布野规则：通过手动有规则的添加子野形成错位衔接以达到分散剂量的效果，如图 1，相邻两等中心A和B，每个中心有2个主野分别为AR、AL，BR、BL(A.中心A；B.中心B；L.左侧野；R.右侧野)，每个主射野对应有4个子野(AR1、AR2、AR3、AR4，AL1、AL2、AL3、AL4，BR1、BR2、BR3、BR4，BL1、BL2、BL3、BL4，)，所有子野剂量平均分配，每个子野总剂量占比12.5%；子野AR1和BR1无缝衔接，间隔2 cm子野AR2和BR2无缝衔接，以此类推，至间隔6 cm时子野AR4和BR4无缝衔接，即同侧每个子野衔接位置间隔2 cm；子野AL1和BL1在同时距离子野AR1、BR1衔接点和子野AR2、BR2衔接点1 cm处无缝衔接，间隔2 cm子野AL2和BL2无缝衔接，以此类推，至间隔6 cm时子野AL4和BL4无缝衔接。理论上，当射野衔接因摆位误差重叠＜1 cm时，重叠区高剂量不超过处方剂量的112.5%，当射野衔接因摆位误差间隔＜1 cm时，间隔区域低剂量不低于处方剂量的87.5%。若每个射野添加5个子野时，则重叠区高剂量不超过处方剂量的110%，间隔区低剂量不低于处方剂量的90%。
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注：A.中心A；B.中心B；L.左侧野；R.右侧野 图 1 CSI计划射野衔接中的子野位置示意图 Figure 1 A schematic diagram of the location of segments in the connection of the beams in CSI plan |
4.治疗计划设计：根据CT扫描时粘贴的金属点确定头部中心A和胸部中心B。中心A给两个主射野，形成左右对穿照射，根据两眼晶状体位置确定射野角度(分别在90°和270°附近)，均分剂量。中心B给两个主射野，给定机架角度30°、330°(仰卧位时150°、210°)，均分剂量。每个主野手动添加4个子野，均分MU，所有子野适形靶区PCTV，范围7 mm，首先手动修改A中心90°主野第1个子野Y1铅门位置，放在第1颈椎中间，再根据如上布野规则所述设置90°主野中剩余子野和270°主野中的子野Y1铅门大小，同一射野中相邻子野Y1大小间隔2 cm，并手动移动多叶光栅遮挡眼晶状体。之后设定B中心30°射野第1个子野Y2铅门大小，使其与A中心90°主野中第1个子野在第1颈椎无缝衔接，再根据如上布野规则所述设置B中心30°主野中剩余子野和330°主野中的子野Y2铅门大小，最终结果是A中心90°射野中子野与B中心30°射野中子野对应衔接，270°射野中子野与330°射野中子野对应衔接；如果A、B两个中心的射野不能全覆盖靶区，则通过进床确定腹部等中心C点，原则为确保B、C两中心射野重叠区域不少于8 cm，前后左右无移动。C中心射野和子野设定同B中心，最终B中心射野Y1方向与C中心射野Y2方向衔接，衔接规则同A、B两中心射野衔接。最后选择6 MV X射线计算剂量，可通过给每个主野增添1~2个子野来调节靶区高剂量和低剂量区，达到评估要求。
5.模拟摆位误差：在治疗计划的基础上，通过在头脚方向同时移动头部中心A和腹部中心C(没有腹部中心时只移动头部中心)模拟摆位误差使相邻两中心射野衔接区同时出现重叠或间隔(2、4、6和8 mm)形成8个模拟计划组。为保证数据统一性，计划处方统一为36 Gy/20次，分别统计每个计划靶区D98%、D95%、Dmean、D2%和主要危机器官剂量参数，见表 1；以相同射野数量和角度在中心不变的情况下另设计一套逆向调强(intensity modulated radiation therapy, IMRT)计划，统计每个射野衔接点的数量、每个射野中子野最大MU权重、同一射野在同一衔接点出现的最大MU权重。均匀性指数(homogeneity index，HI)定义如下公式(1)，适形指数(conformity index，CI)定义如下公式(2)：
| $ {\rm{HI = }}\frac{{{D_{5\% }}}}{{{D_{95\% }}}} $ | (1) |
式中D5%为覆盖靶区5%体积的剂量，D95%为覆盖靶区95%体积的剂量。
| $ {\rm{CI = }}\frac{{{V_{{\rm{t, ref}}}}}}{{{V_t}}} \times \frac{{{V_{{\rm{t, ref}}}}}}{{{V_{{\rm{ref}}}}}} $ | (2) |
式中, Vt为靶区体积，Vref为处方剂量曲线包绕的体积，Vt, ref为处方剂量曲线包绕的靶区体积。
6.计划评估及验证：所有治疗计划和另行设计的逆向IMRT计划的靶区PCTV均满足D98%≥95%处方剂量(34.2 Gy)，D95%≥处方剂量(36 Gy)，D2%≤110%处方剂量(39.6 Gy), 危及器官受量均在临床限制范围内。所有治疗计划治疗前通过了Delta4验证系统测量验证。
7.统计学处理：采用SPSS 22.0软件进行分析。数据以x±s表示。治疗计划与模拟计划间比较采用非参数Friedman检验, P＜0.05的参数再进行两两计划的比较, 选择非参数Wilcoxon带符号秩和检验。P＜0.05为差异有统计学意义。
二、结果1.模拟计划与治疗计划靶区和危及器官比较结果：见表 1，与治疗计划相比，衔接发生间隔时，随着间隔距离的增大(2、4、6和8 mm)，靶区D98%、D95%和Dmean减小，差异有统计学意义(Z=-2.94~-2.93，P＜0.05)，D2%减小但差异无统计学意义(P＞0.05)，适形度CI和均匀性HI均有降低，间隔≥4 mm时HI差异有统计学意义(Z=-2.99~-2.83，P＜0.05)，间隔≥6 mm时CI差异有统计学意义(Z=-2.41、-2.68，P＜0.05)；危及器官中，眼晶状体Dmax、腮腺V30 Gy和Dmean、肺V20 Gy、V5 Gy和Dmean、心脏Dmean、肝脏V20 Gy和Dmean和肾脏V20 Gy 减小，差异有统计学意义(Z=-2.97~-2.2，P＜0.05)，心脏V20 Gy和肾脏Dmean减小，但差异无统计学意义(P＞0.05)；与治疗计划相比，衔接发生重叠时，随着重叠距离的增大(2、4、6和8 mm)，靶区D2%和Dmean差异有统计学意义(Z=-2.96~-2.81，P＜0.05)，重叠2、6和8 mm时，D98%差异有统计学意义(Z=-2.94~-2.49，P＜0.05)，重叠2、4和8 mm时，D95%差异有统计学意义(Z=-2.94~-2.67，P＜0.05)，重叠≥6 mm时HI差异有统计学意义(Z=-2.75、-2.96，P＜0.05)，重叠≥4 mm时CI差异有统计学意义(Z=-1.99~-2.16，P＜0.05)；危及器官中，眼晶状体Dmax、腮腺V30 Gy和Dmean、肺V20 Gy、V5 Gy和Dmean、心脏Dmean、肝脏V20 Gy和Dmean和肾脏V20 Gy增加，差异有统计学意义(Z=-2.95~-2.03，P＜0.05)，心脏V20 Gy在重叠≥6 mm时差异有统计学意义(Z=-2.03、-2.03，P＜0.05)，肾脏Dmean增加，但差异无统计学意义(P＞0.05)。
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表 1 11例CSI治疗计划模拟不同摆位误差时的靶区和危机器官剂量学参数(x±s) Table 1 The dose parameters of target and organ at risk in 11 CSI plans simulated at different positionning errors(x±s) |
2.逆向IMRT计划衔接点和子野MU权重统计结果：统计显示在逆向IMRT计划中有10.6%的射野有5个衔接点，有19.7%的射野有4个衔接点，有45.5%的射野有3个衔接点，22.7%的射野有2个衔接点，1.5%的射野有1个衔接点，其中69.7%的射野衔接点数量少于原计划组的4个衔接点，衔接点太少不能很好地消除治疗中形成的剂量冷热点。统计中单个子野MU权重最高达48.6%，同一射野中同一衔接点MU最大权重高达69.71%，远高于手动布置子野的25%，单个子野MU太高在治疗中容易产生剂量冷热点。
3.治疗计划验证结果：选取的11例CSI治疗计划三维验证γ通过率在3 mm/3%标准下均值为(97.63±1.59)%，最小值为94.55%，最大值为99.6%。
三、讨论全中枢CSI治疗随放疗技术的发展出现了常规二维放疗技术、三维适形放疗技术、调强放疗技术、容积旋转调强(volumetric modulated arc therapy，VMAT)和螺旋断层(helical tomotherapy，HT)放疗技术。常规二维放疗普遍采用相邻野间隔0.5~1 cm衔接，容易在衔接位置靶区部分形成低剂量区[2]。研究显示当射野衔接间隔>0.5 cm时，空隙区基本无临床治疗意义剂量[3]；三维适形放疗技术主要通过旋转床、机架和准直器角度形成非共面野和切线野衔接，属于“硬”衔接，即相邻射野在一点或一窄小区域衔接，没有‘缓冲’，衔接区域发生重叠时剂量叠加，间隔时剂量分散。在实际治疗中，摆位误差对靶区剂量均匀性影响很大，且摆位复杂时间长，对机器精度、摆位误差等要求非常高[2]。杨金磊等[2]使用delta4在CSI使用三维适形技术剂量验证中模拟摆位误差扩大至2 mm时，衔接处出现明显剂量偏差。多项研究表明，CSI治疗因靶区长、固定范围大和受材料设备、人员素质等影响很难做到重复性很好[4-5]；多野IMRT和VMAT技术通过TPS系统自主解决CSI计划射野衔接，提高了靶区均匀度和适形度，但也显著增加了正常组织低剂量体积[6-9]，且新技术需要图像引导使用。近年来研究发现，CSI患者低剂量指标与骨髓抑制发生存在相关性[10-13]，所以要综合考虑照射技术与低剂量控制之间的必要关系。蔡晓君等[5]通过多次CBCT扫描发现，CSI摆位中头脚方向总体误差发生率最大，随机误差亦最大，研究提示患者在摆位中存在脊柱的伸缩长度变化，即便有CBCT对中心处椎体准确引导，仍不可避免衔接处有剂量重叠、欠量风险。目前在CSI逆向调强计划研究中，射野衔接范围多为2~3 cm[14-15], TPS系统自主衔接在射野衔接过程中很容易出现单个子野大剂量衔接，容易形成类似三维适行技术的“硬”衔接。此次对照组逆向IMRT计划组中，有大概率出现射野衔接点数少于治疗计划4个点的现象，衔接点太少容易形成近似“硬”衔接，不能很好地分散治疗中因摆位误差形成的剂量冷热点。逆向IMRT计划中单个子野MU权重最高达48.6%，同一射野中同一衔接点MU最大权重高达69.71%，远高于治疗计划的25%，单个子野MU太高在治疗中容易产生剂量冷热点，增加了摆位风险。在统计过程中还发现有相邻中心不同射野中子野在同一位置衔接的现象，这都会增加摆位误差对靶区剂量的影响力；螺旋断层放疗技术通过机架持续旋转的同时床持续移动进行治疗，可以一个中心一次性完成照射[16]，避免了射野衔接，但受限于机器设备普及度比较低，不能普遍使用。
此次研究的方法主要解决CSI计划射野衔接和实际治疗中出现的“硬”衔接现象，从而降低摆位误差对靶区剂量的影响。该方法通过手动有规则的布置子野分散治疗中形成的剂量冷热点，属于正向调强设计(FIMRT)，正常组织低剂量体积少。此次研究中模拟射野衔接产生重叠≥4 mm时，靶区近似最大剂量D2%超过处方剂量的110%，重叠增大到8 mm时，靶区D2%开始超过处方剂量的112.5%。而实际治疗中，考虑到摆位误差的随机性，每次摆位只出现重叠或间隔的概率很低，最终治疗结果靶区D98%、D95%、D2%应好于模拟情况，通过已有数据可以预测, 在摆位误差 < 1 cm时靶区剂量学指标可以满足临床最低要求。且在临床要求比较严苛时每个主野添加到5个子野，进一步提高靶区剂量均匀性、分散治疗中形成的剂量冷热点。在摆位误差增大时，危及器官中眼晶状体、腮腺、肝脏、肾脏的剂量覆盖体积变化比较显著。其中眼晶状体体积小且邻近靶区，重叠范围增大时，整个眼晶状体会逐渐陷入照射野中，导致超量，需留意保护。腮腺、肝脏和肾脏有部分体积在射野衔接区域内，随着衔接有间隔时产生低剂量而剂量体积减少，有重叠时产生高剂量而剂量体积增加。腮腺虽未超量，但因全脑采用水平对穿野照射，有较大的高剂量体积。在此次研究方法中治疗射野数量比较少，导致靶区适形度相对较低，对女性青少年儿童卵巢也未作进一步保护措施，这都需要进一步研究保护措施。计划验证中，由于Delta4验证设备暂不支持多中心验证，向验证模体移植计划时所有射野都会自动统一到同一中心，在验证结果中不能很好的体现衔接区域的剂量分布，需要做进一步研究。与多野IMRT、VMAT和HT相比[1, 15, 17]，使用此次研究技术，除了腮腺其他危及器官受量或多或少有优势。
在实际治疗中，很多治疗中心因为患者多时间紧，CSI治疗很难做到每次每个中心都能CBCT扫描配准，且有研究显示图像引导对各中心的校准所带来的体位变化也势必带来相邻射野在患者体内剂量衔接的不确定性[18-19]。此次研究的手动布置子野的方法可以很好的降低摆位误差的风险，也能避免选择复杂的治疗技术和过多的治疗射野给患者带来经济上的负担，可以为广大从业者提供借鉴参考。
利益冲突 本研究署名作者无利益冲突，排名无争议
作者贡献声明 马天斌负责采集数据、分析数据和论文撰写；蒋振东指导实验设计和论文修改；俞海东参与分析数据；张汉雄、陈意标、胡丹、张坚和孙建达给予临床指导和协助
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