2020, Vol. 40
2. 山东省肿瘤防治研究院 山东第一医科大学山东省医学科学院, 济南 250117;
3. 中国科学技术大学离子医学研究所, 合肥 230026
2. Shandong Cancer Hospital and Institute, Shandong First Medical University and Shandong Academy of Medical Sciences, Jinan 250117, China;
3. Ion Medical Research Institute, University of Science and Technology of China, Hefei 230026, China
近10年来, 全球范围内的恶性肿瘤发病率仍呈现上升趋势[1-2]。而在我国, 恶性肿瘤导致的死亡人数已经占全部死亡人数的四分之一, 位居所有死亡原因的第一位[3-5]。放射治疗是恶性肿瘤的主要治疗手段之一。据统计, 目前全球大约三分之二的恶性肿瘤患者需要接受放射治疗[6]。
质子治疗是一种使用高能质子射线来治疗肿瘤的放射治疗手段。相比传统的光子治疗, 质子束在人体内的剂量曲线具有布拉格峰特性, 能够将能量精准地释放到肿瘤区域, 同时迅速降低肿瘤周围正常组织的辐射剂量[7]。由于质子治疗的物理学优势, 近年来, 质子治疗处于迅速发展中。质子治疗计划系统(treatment planning system, TPS)是完成和优化临床质子治疗的基本工具之一, 是实施质子治疗的关键部分[8]。质子TPS读取患者的影像信息, 设置质子束的照射角度和其他约束条件, 计算出所需要的质子束能量, 位置和通量, 并计算质子在患者体内的剂量分布。一个质子放疗的最终治疗效果与很多因素有关, 质子TPS所采用的剂量算法准确度就是其中一个非常关键的因素。本文旨在介绍质子TPS剂量算法的研究进展。
一、质子的放疗物理特性质子与物质的相互作用主要分为以下4种:质子与核外电子的库伦散射(multiple Coulomb scattering, MCS), 质子与原子核的库伦散射, 质子与原子核的核反应以及韧致辐射, 但是在质子放疗所使用的能量范围内, 质子的轫致辐射可以忽略不计[9]。质子束射入人体后, 与核外电子发生大量的非弹性库伦散射。由于质子的静止质量是电子的1 836倍, 所以这一系列非弹性库伦散射并不会让质子偏离运动轨迹太远, 也不会让质子损失太多的能量。当质子运动到原子核附近的时候, 便和原子核发生弹性库伦散射。由于原子核的质量与质子接近或者远大于质子, 会让质子偏离原来的运行方向。但是原子核在整个原子中所占的体积非常小, 所以发生这一类型的弹性库伦散射的概率比与核外电子发生反应的概率要小得多。同样, 质子与原子核也可能发生非弹性散射, 即质子与原子核的核反应。核反应导致质子束上初始质子的数量减少, 并减少初始质子沉积在后面深度区域的剂量。在核反应中, 质子与原子核发生反应产生一系列次级粒子, 这些次级粒子也把能量沉积在患者体内。并且它们的运动方向可能偏离原射线方向, 从而增大质子束的侧向剂量分布。综合以上几种相互作用, 决定质子侧向剂量分布和能量损失的主要因素是质子与原子核之间的库伦散射作用。而根据质子在介质内能量损失的计算公式[9], 质子的能量损失与质子速度的平方成反比, 因此质子的能量主要沉积在射程末端的布拉格峰位置。临床治疗会根据质子的这些物理性质制定质子治疗计划。
二、质子剂量计算算法质子TPS所用剂量算法的准确性对于能否正确开展质子治疗至关重要。目前临床条件和研究条件下主要使用两大类方法来计算质子在人体中的剂量分布, 一类是解析算法, 包括射线追踪算法(ray-tracing algorithm)、宽束算法(broad beam algorithm)和笔形束算法(pencil-beam algorithm); 另一类是蒙特卡罗方法(Monte Carlo, MC)。下面对这两类算法在临床质子治疗剂量计算上的特点进行分析。
1.解析算法:解析计算方法是用数学表达式来描述具体的问题并且通过求解该数学表达式来计算问题结果的一种方法。使用解析算法的质子TPS, 通过求解TPS中设置的剂量计算方程, 来获得剂量计算的结果。
(1) 射线追踪算法:射线追踪算法是用于临床质子治疗剂量计算的一种早期解析剂量算法。每个体素中的剂量是根据质子到达该体素前穿过的等效水深度计算得到。通过计算质子到达体素的路径上穿过的总的等效水深度, 然后在深度剂量曲线上对应的该深度处的剂量就是沉积在这个体素上的剂量。射线追踪算法具有算法简单, 易于实现, 计算速度快等特点, 甚至能够实现手动计算剂量。因此在早期计算机并不发达的年代, 临床上很多时候都采用了这种算法来计算质子剂量分布[10]。
射线追踪算法只根据质子的深度剂量曲线来计算质子沉积在体素中的剂量, 没有考虑质子的侧向散射。因此, 在非均匀介质和照射野半影区的计算结果会出现较大偏差, 只有在简单的均匀介质的几何体中, 在大射野照射下的中心剂量会比较准确。射线追踪算法计算过程简单, 但是在质子解析剂量算法的发展历程中占有重要地位, 后续出现的宽束算法和笔形束算法都是在射线追踪算法的基础上发展而来。
(2) 宽束算法:1993年, 在射线追踪算法的基础上, Lee等[10]提出了一种适用于计算被动散射式质子治疗的宽束算法。宽束算法将每个SOBP划分成多个能量层, 把每个能量层看成一个大的宽束, 对于每一个能量层的质子射线, 都划分成很多个窄束, 称之为基本射束。将一个基本射束看作是初始能量加了高斯展宽的单能质子射束。通过计算每个能量层的基本射束沉积在患者体内的剂量, 最终求得患者体内总的剂量分布。在宽束算法中, 为了计算一个基本射束的剂量分布, 首先使用解析公式计算每个能量层对应的单能质子束在患者体内各等效水深度位置的相对质子通量, 并使用该质子通量乘以组织的相对阻止本领来计算射束中心轴上的剂量分布。然后根据质子束的能量给单能质子束的能量添加一个高斯展宽来计算在患者体内展宽的布拉格峰曲线。接着使用一个高斯分布来表示质子束的侧向剂量分布。通过对整个照射野内基本射束的剂量沉积按面积进行积分, 求得单个能量层质子束在患者体内的剂量分布。再根据每个能量层的权重, 最终计算出整个治疗计划患者体内的剂量分布。
在宽束算法中将同一能量层的质子束看作一个大的宽束, 没有考虑介质的侧向非均匀性, 并且只使用一个高斯函数对单能质子束的测量剂量分布和布拉格峰曲线进行调整, 也没有考虑治疗头上的散射部件对质子侧向剂量分布的影响。但是相对于射线追踪算法, 宽束算法考虑了质子束的侧向分布, 极大地提高了照射野半影区的剂量计算精准度。
(3) 笔形束算法:随着计算机技术的发展和进步, 笔形束算法越来越多的应用于临床质子TPS进行剂量计算。笔形束算法是将整个照射野分解成很多个小的笔形束, 对于每个笔形束, 给定一个方程来描述这个笔形束范围内的质子射线在患者体内的剂量分布。并通过将每个笔形束区域的质子在人体内沉积的剂量相加得到整个照射野的射束在患者体内的剂量分布[11-12]。
笔形束算法考虑了由质子与物质相互作用引起的侧向散射, 使得在很多射线追踪算法不适用的情况下也能给出较好的计算结果[13-14]。当一个笔形束穿入患者体内, 患者被看作由很多个不同材料的无限宽的平板组成。这样导致笔形束算法对射束侧向非均匀性不敏感从而在复杂的非均匀介质中的计算结果出现误差。笔形束算法在计算由于核散射导致的侧向剂量分布上也有一定的误差, 同时空气间隙和射程移位器也会在剂量计算结果中引入一定的误差。为了减少这些因素导致的误差, 很多学者对笔形束算法的修正进行了研究。
1991年, Petti[15]提出一种在射线追踪算法的基础上加入多次库伦散射带来的侧向剂量分布来改进其精度的算法。Sisterson等[16]发现质子治疗机头中的束流修正部件(比如射程移位器)除了改变布拉格峰的深度, 还对布拉格峰的形状和质子束半影区域的形状造成影响。基于这些理论, Hong等[17]开发了将这些效应考虑在内用于被动散射照射的笔形束算法, 根据Highland方程计算出射线穿过这些部件后的散射角度, 并根据部件与患者之间的距离放大质子束在源位置的初始尺寸来引入这些部件对质子剂量的影响。Russell等[18]在1995年提出了一个同时包含了MCS和大角度散射效应的算法。2000年, Russell等[19]改进了笔形束算法, 使用了测量的深度剂量曲线来代替解析方法修正射程歧离带来的影响。Deasy[20]在1998年也提出了一个考虑了大角度散射影响的笔形束算法。这个算法基于Moliere公式, 并且所有和材料相关的参数的使用都完全遵从Moliere公式。Ciangaru等[21]改进了Deasy[20]的算法, 使用了能量相关的阻止本领来计算等效水深度。Schaffner等[22]和Schaffner[23]于2007年提出了基于剂量沉积核的卷积算法。Pedroni等[24]在2005年首次提出"核晕"概念用来代表核反应对质子笔形束的侧向分布的影响, 并首次使用双高斯分布来描述质子笔形束的侧向剂量分布。Soukup等[25]于2005年提出了把一个质子束分解成多个小的子射束来提高非均匀介质中的计算准确度的方法。Kanematsu等[26]于2009年提出了一个非均匀介质中散射本领只与剩余射程成反比的笔形束算法, 这个算法简化了对于侧向散射的计算。Gottschalk[27]于2010年报道了一个修正多次库伦散射的散射本领公式。Desplanques[28]基于MC计算的数据, 于2015年对Hong等[17]的算法进行了改进, 修正了Hong等[17]的算法在存在射程移位器的情况下剂量计算的偏差。目前, 临床质子TPS采用的笔形束算法大部分都是基于Hong等[17]、Schaffner等[22]、Schaffner[23]和Soukup等[25]提出的方法或者是上文提到的基于这些方法的改进算法。同时, 有的研究还使用了图形处理器(graphics processing unit, GPU)对笔形束算法进行加速[29-30]。
相比较射线追踪算法和宽束算法, 笔形束算法考虑了非均匀介质的侧向不均匀性, 使得在患者体内尤其是半影区域的剂量计算结果更加准确。经过对质子笔形束算法的不断改进和修正, 目前的笔形束算法采用了多种修正方法来提高人体内的剂量分布的计算精度, 更加适用于质子治疗未来的发展趋势。根据不同的初始设定以及所采用的修正方法, 使用笔形束算法计算一个完整的质子治疗计划的时间从几秒到几分钟不等。而与传统蒙特卡罗模拟十几小时到几天的时间相比, 笔形束算法目前在计算时间上依然具有一定的优势。因此目前主流的商业或开源TPS(比如国外有Varian公司的Eclipse[31]、RaySearch公司的RayStation[32-34]、麻省总医院的Astroid[35]、Elekta公司的XIO[36]、Philips公司的Pinnacle [37]和海德堡大学的Matrad[38]。国内有中科院合肥物质院的KylinRay[39]和安徽慧软公司的DeepPlan[8, 40-41]等)都配备了笔形束算法来计算临床质子治疗的患者体内剂量分布。
2.蒙特卡罗方法
(1) 传统的蒙特卡罗方法:蒙特卡罗方法是一种基于概率和统计理论的数值计算方法, 通过大量的随机抽样来模拟质子的剂量分布。蒙特卡罗方法的模拟结果是目前临床剂量计算的"金标准"。通过将粒子在介质中的输运过程分解成多个步骤, 并根据每一次抽取的随机数和粒子本身的状态以及材料的截面数据库, 来求解每一个步骤的结果, 直至对粒子的整个输运过程追踪完毕。蒙特卡罗程序采用对粒子在介质中的输运过程进行多次模拟降低结果的统计误差, 再根据这些粒子在介质中的平均行为作为模拟结果[42]。因此, 在进行足够多次随机数抽样的前提下, 蒙特卡罗模拟的结果比解析算法的计算结果更加精确。
蒙特卡罗模拟结果的准确性需要建立在所有的几何、物理以及其他技术参数都设置准确的前提下。在临床质子治疗计划的蒙特卡罗模拟中, 为了将与患者有关的部件(比如射程移位器、射程补偿器、患者准直器等)和空气间隙对剂量分布造成的影响考虑进来, 质子束的模拟通常从这些部件的上游处开始。对于每一台加速器, 需要根据设备安装时采集的数据设置好每台设备质子源的参数, 比如质子能量发散和角度发散等。模拟开始后, 蒙特卡罗程序通过随机数抽取, 产生质子束的一个初始质子, 然后模拟这个粒子在加速器机头部件、空气间隙和患者体内的输运过程。蒙特卡罗程序会追踪每一个粒子沉积在介质中每个部分的能量, 直到这个粒子离开感兴趣区域或者能量耗尽。每个粒子在不同介质中与介质发生的物理反应根据理论或者实验测量得到的截面数据模拟。程序对质子与介质反应产生的次级电子或者发生核反应产生的其他次级粒子进行单独追踪, 直到所有次级粒子也全部离开感兴趣区域或者能量在本地沉积为止。
假设蒙特卡罗模拟所使用的物理模型全部是正确的, 其结果会随着模拟的粒子数增多而收敛到某个值, 而且这个模拟结果会和测量值十分接近[43]。但是蒙特卡罗模拟是基于随机数和统计理论来计算最终的剂量分布, 它的模拟结果具有统计误差, 为了让模拟结果的统计误差在可接受的范围内, 通常一个质子治疗计划需要模拟百万量级以上的质子, 所以蒙特卡罗模拟有时需要耗费大量的时间。有时候为了得到所需要的精度, 一些质子治疗计划的剂量计算时间会达到好几天甚至更长。所以虽然计算结果非常的精确, 但是冗长的计算时间阻碍了蒙特卡罗方法在临床质子剂量计算应用上的推广。
(2) 蒙特卡罗模拟的并行加速:当需要反复对治疗计划进行调整时, 蒙特卡罗模拟耗时过长这个问题就会更加明显。为了减少蒙特卡罗模拟的时间, 可以使用并行计算的方法来对蒙特卡罗模拟进行加速。目前对蒙特卡罗模拟进行并行加速主要分为两类, 一类是采用多核中央处理器(central processing unit, CPU)[44], 另一类是使用GPU[45]。CPU价格相对昂贵, 且组建多核CPU计算平台需要大量的经济投入, 由于以往的通用和快速蒙特卡罗程序都是在CPU上运行, 因此技术实现上会相对简单一些。而GPU相对于CPU性价比更高, 但是需要将CPU上运行的程序移植到GPU平台上。目前质子蒙特卡罗的GPU程序研究取得了很大的进展, 一些能在GPU或MIC平台上运行的质子蒙特卡罗程序已经问世(比如伦斯勒理工开发的ARCHER[46]、麻省总医院开发的gPMC[47-48]、IBM开发的Jack[49]和莱斯大学开发GFDC[50]等)。日本国立癌症中心[51]和梅奥诊所[52-53]也使用GPU对蒙特卡罗质子剂量计算进行了加速。相信在不久的将来, 基于硬件并行加速的蒙特卡罗方法将会在临床质子TPS中应用的越来越广泛。
(3) 质子TPS中的蒙特卡罗方法:将蒙特卡罗方法运用于商业质子TPS中的工作已取得了一定的进展, RaySearch公司和Varian公司已经在其商业质子TPS中提供了快速蒙特卡罗方法[54-57]。他们使用的快速蒙特卡罗算法的计算速度要明显快于通用的蒙特卡诺程序。原因主要是因为以下几个方面:1患者体内的剂量都是沉积在方形体素中, 相比较通用蒙特卡罗程序, TPS中的几何追踪可以进行简化。2由于模拟的质子能量和人体组织都是在特定范围内的, 比如临床质子治疗使用的质子能量几乎都在250 MeV以内, 治疗头与人体中包含的主要元素都很有限。因此可以使用预先设置的特定条件范围内的截面库并且简化掉一些质子放疗物理中不重要的核反应类型的模拟过程。3快速蒙特卡罗算法还可以简化对次级粒子的追踪。比如RayStation认为除α粒子、质子和氘核外非弹性散射产生的其他带电粒子的射程要小于体素的尺寸, 默认能量全部沉积在体素内而没有对其进行追踪。而中子和γ粒子由于射程较大默认在患者体内没有能量沉积也不对其进行追踪。当然TPS也会对那些没有被追踪的粒子的能量份额进行估计并对最终的剂量计算结果进行修正。
蒙特卡罗方法除了应用于商业质子TPS中, 许多非商业质子TPS中也采用了蒙特卡罗方法。这些非商业质子TPS可以分为两大类, 一类是如VMCpro[58]这样采用了快速蒙特卡罗算法的TPS; 另一类则是通过接口来调用通用蒙特卡罗程序, 如MCTP[59]。
相比较传统的蒙特卡罗模拟软件, 通过使用以上这些商用和非商用TPS来调用蒙特卡罗方法, 免去了在蒙特卡罗软件中对加速器机头和患者进行建模以及设计源参数等这样的繁琐过程。并且这些TPS中普遍采用的是基于GPU加速的快速蒙特卡罗方法, 在计算速度上相比较传统的蒙特卡罗方法也有很大的提高, 使得蒙特卡罗的模拟时间更加贴近临床剂量计算的要求, 促进了蒙特卡罗模拟在临床应用上的推广。
三、展望质子治疗具有剂量在肿瘤区域高度适形的特点, 能显著地降低肿瘤周围危及器官上的辐射剂量, 对于降低患者在治疗后出现的放射性损伤有重要的意义。质子TPS作为质子治疗中不可或缺的部分, 对于准确计算出患者体内的剂量分布, 开展精准的质子治疗具有重要的意义。经过几十年的发展, 质子TPS采用的剂量算法从射线追踪算法、宽束算法、笔形束算法发展到蒙特卡罗方法, 剂量计算精度也日趋提高。目前临床质子TPS广泛采用的笔形束算法具有计算速度快的优点, 但是在非均匀介质的交界处(比如肺和骨头的表面)的剂量计算结果仍然有一定的偏差。蒙特卡罗方法具有计算精度高, 能准确计算出非均匀介质中剂量分布的优点, 但是计算时间仍然较长。随着GPU计算能力的提升以及应用于GPU上的快速蒙特卡罗程序的发展, 未来蒙特卡罗方法在临床应用上有取代笔形束算法的趋势, 这将更加有助于精准质子治疗的实现。
利益冲突 所有作者未因进行该研究而接受任何不正当的职务或财务利益,在此对研究的独立性和科学性予以保证
作者贡献声明 霍万里负责检索文献和撰写论文; 胡漫负责论文审校和检索资料; 卢晓明负责论文审校
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