放射治疗作为食管癌主要的治疗方式之一，其目的是给予肿瘤靶区足够的照射剂量，最大限度的杀死癌细胞，同时保护正常组织。然而即使通过有效的放射治疗手段，食管癌患者的长期生存率依旧较低，多项临床研究表明食管癌在颈部、纵隔及腹腔淋巴结转移概率大，即使常规病理诊断为早期患者，经免疫组织化学及分子生物学进一步检查后，亦有约40%患者发现有淋巴结微转移存在^[1-5]。对于如何提高患者的局部控制率，尤其是降低区域淋巴结转移率，一直是放疗科医师研究的重点。国内外学者在进行食管癌放射治疗计划制定时，对于淋巴结的处理通常分为两种模式，即累及野照射方式(involve-field irradiation，IFI)与选择性淋巴结预防照射方式(elective nodal irradiation，ENI)。ENI的目的旨在降低局部复发率，尤其是降低淋巴结复发率，然而国内外有学者认为与IFI相比ENI并不能提高局部控制率和总生存率，行IFI的野外淋巴结复发率为2%~8%^[6-7]。也有研究结果表明，与ENI相比，行IFI的远处转移率并未见明显提高^[8]。因此，应用何种淋巴结的照射方式，目前仍无较满意的结论^[9-11]。

另外，有学者在对非小细胞肺癌(NSCLC)进行三维适形放射治疗时，讨论了淋巴结的意外照射(incidental nodal radiation，INR)，即在进行靶区勾画时，肿瘤区(GTV)、临床靶区(CTV)不包含所有淋巴结。最终得出淋巴结的意外照射剂量能够获得临床较为满意的结果，有效的降低了淋巴结转移的风险以及局部控制率，同时能够较好的保护正常组织的结论^[12-13]。

对于食管癌的淋巴结意外照射剂量，目前还缺乏广泛探索，本研究在基于VMAT与IMRT技术下对上胸段食管癌进行研究，旨在通过模拟计算，评估两种治疗方式在淋巴结意外照射剂量中的应用能力。

1.临床资料：回顾性选取2014—2019年较为典型的20例上胸段食管癌病例，其中男性16例，女性4例；年龄52~83岁，中位年龄61岁；疾病分期为T₁N₀M₀ 2例，T₂N₀M₀ 7例，T₃N₀M₀ 11例；计划靶区(PTV)最大体积623 cm³，最小体积342 cm³，平均体积479 cm³。

2.靶区及淋巴结勾画：对所有患者的原始CT图像进行备份，由同一名放疗科医师在备份CT图像上重新勾画靶区、危及器官及淋巴结区域。GTV、CTV勾画参考国际辐射单位与测量委员会(ICRU)62号报告^[14]，不包含所有淋巴结区域。危及器官勾画包括心脏、肺与脊髓。淋巴结区域勾画参考日本食管勾画指南(Japan Esophageal Society)^[15-16]，勾画区域集中在上中段即No.105~109，具体见表 1。

表 1(Table 1)

表 1 上中胸段食管癌淋巴结勾画分类 Table 1 The classification of lymph nodal station in upper thoracic esophageal cancer 区域 编号 日本食管勾画指南[15-16] 上胸段 105 上胸段食管周围淋巴结 106tbR 右气管支气管淋巴结 106pre 气管前淋巴结 106tbL 左气管支气管淋巴结 106recL 左侧反神经淋巴结 106recR 右侧反神经淋巴结 中胸段 107 隆突下淋巴结 108 中胸段食管周围淋巴结 109R 右主支气管淋巴结 109 L 左主支气管淋巴结

表 1 上中胸段食管癌淋巴结勾画分类 Table 1 The classification of lymph nodal station in upper thoracic esophageal cancer

3.计划设计：靶区的处方剂量统一为60 Gy/30次，计划设计采用Pinnacle V9.10计划系统，采用瑞典医科达公司Axesse直线加速器6 MV光子束进行治疗。VMAT计划为每3度进行采样，最大剂量率为600 MU/min，计划角度为顺时针182°~178°，卷积算法优化计算；5F-IMRT计划为40~50个子野，最小子野面积为2 cm²，单个子野最小MU为5，角度设计为上三下二，在射野方向(FOV)视野下，角度尽可能多的包含(射野穿过)淋巴结区域，卷积算法优化计算。

4.计划评估：靶区评估采用适形指数(CI)，均匀指数(HI)以及接受相应处方剂量水平照射体积百分比V₉₅、V₁₁₀。CI取值为0~1，越接近1说明靶区适形度越好，HI值越大说明计划的剂量分布均匀性越差。危及器官的评估为肺的D_mean、V₅、V₂₀、V₃₀，心脏的D_mean、V₂₅，脊髓的D_max，并且比较两组计划的机器跳数(MU)。

5.淋巴结区域意外照射：计划优化计算完成后，采用剂量-体积直方图(DVH)对每一个淋巴结进行评估，主要的评估参数是各个淋巴结接受40 Gy辐射剂量的体积百分比V₄₀。由于各个淋巴结剂量分布是不均匀的，因此同时应用等效均衡剂量(EUD)来评估各个淋巴结区域：

式中，N为体元个数，D_i为体元内吸收剂量，a为组织特异性参数。

6.统计学处理：应用SPSS 19.0软件进行数据处理。计量资料符合正态分布则数据，采用配对t检验对各个参数进行统计评估，结果用$\bar x \pm s$表示。靶区体积大小与淋巴结的意外照射剂量关系上应用Pearson相关性分析，P＜0.05为差异有统计学意义。

1.靶区与危及器官的剂量指标：5F-IMRT计划在V₉₅上具有较高的PTV剂量覆盖率(t=-9.4，P < 0.05)，VMAT计划的CI优于5F-IMRT(t=-5.3，P < 0.05)，在V₁₁₀及均匀指数方面，两种计划差异无统计学意义(P>0.05)。5F-IMRT计划在部分危及器官的剂量指标上要优于VMAT计划，平均肺V₅降低10.7%(t=-7.8，P < 0.05)，平均脊髓D_max降低9%(t=-10.2，P < 0.05)。VMAT计划在机器执行效率上明显优于5F-IMRT计划，平均MU降低18.6%(t=-6.2，P < 0.05)。其他危及器官剂量学指标上差异无统计学意义(P>0.05)，靶区与危及器官具体的剂量指标见表 2。

表 2(Table 2)

表 2 两种计划在靶区与正常组织的剂量指标比较($\bar x \pm s$) Table 2 Comparison of dose for target and OARs in two plans($\bar x \pm s$) 参数 例数 VMAT 5F-IMRT t值 P值 PTV 20 V95(%) 95.8±1.7 98.4±1.2 -9.4 0.008 V110(%) 1.2±1.5 1.6±1.1 -0.6 0.071 HI 0.13±0.04 0.14±0.05 2.1 0.173 CI 0.82±0.05 0.73±0.10 -5.3 0.012 肺 20 V5(%) 47.5±5.4 42.4±3.2 -7.8 0.001 V20(%) 24.6±3.7 25.3±2.8 3.6 0.074 V30(%) 15.2±3.7 15.4±1.2 -0.2 0.126 Dmean(Gy) 11.4±1.3 11.2±2.2 1.3 0.082 心脏 20 V25(%) 20.4±3.2 21.9±1.5 0.4 0.053 Dmean(Gy) 14.2±3.3 15.4±2.2 -1.4 0.127 脊髓 20 Dmax(Gy) 42.3±2.0 38.5±3.6 -10.2 0.001 MU 20 547±24 672±31 -6.2 0.001 注：PTV.计划靶区；HI.均匀指数；CI.适形指数；VMAT.容积旋转调强放射治疗；5F-IMRT.5野静态调强放射治疗

表 2 两种计划在靶区与正常组织的剂量指标比较($\bar x \pm s$) Table 2 Comparison of dose for target and OARs in two plans($\bar x \pm s$)

2.淋巴结区域意外照射剂量：两种计划在上胸段淋巴结区域的意外照射剂量见表 3。淋巴结105的EUD值在5F-IMRT计划中较VMAT计划提高10.7%(t=-8.5，P < 0.05)，V₄₀提高6.9%(t=-4.5，P < 0.05)；淋巴结106tbR的EUD值在5F-IMRT计划中较VMAT计划提高8.4%(t=-5.7，P < 0.05)，V₄₀提高3.5%(t=-2.4，P < 0.05)；淋巴结106recL的EUD值在5F-IMRT计划中较VMAT计划提高7.8%(t=-11.2，P < 0.05)，V₄₀提高6%(t=-6.8，P < 0.05)。5F-IMRT计划在所有上胸段淋巴结区域的平均EUD值较VMAT计划提高4.7%，平均V₄₀提高2.4%。图 1所示为所有上胸段淋巴结意外照射剂量在两种计划中的箱线图分布，可以看出IMRT计划与VMAT计划都对淋巴结区域贡献了相应的意外照射剂量，且大部分淋巴结区域所受的辐射剂量超过40 Gy。

表 3(Table 3)

表 3 两种计划在上胸段淋巴结区域的不经意照射剂量($\bar x \pm s$) Table 3 The irradiated dose to unprotected LNS for patients with upper thoracic in two plans($\bar x \pm s$) 剂量 例数 VMAT 5F-IMRT t值 P值 105_EUD(Gy) 20 46.8±7.9 51.8±8.5 -8.5 0.000 105_V40(%) 20 78.6±19.7 84.0±19.1 -4.5 0.000 106tbR_EUD(Gy) 20 42.8±7.9 46.4±7.7 -5.7 0.000 106tbR_V40(%) 20 54.9±13.3 56.8±14.1 -2.4 0.026 106pre_EUD(Gy) 20 61.1±2.7 61.5±2.1 -1.5 0.144 106pre_V40(%) 20 99.9±0.4 100.0±0.2 -1.0 0.330 106tbL_EUD(Gy) 20 37.8±6.4 37.9±6.3 -0.4 0.678 106tbL_V40(%) 20 44.7±7.4 43.9±6.4 1.9 0.074 106recL_EUD(Gy) 20 44.7±7.5 48.2±6.8 -11.2 0.000 106recL_V40(%) 20 54.9±12.8 58.2±12.1 -6.8 0.000 106recR_EUD(Gy) 20 32.5±4.1 32.3±4.1 0.8 0.450 106recR_V40(%) 20 36.4±4.6 35.5±4.4 2.6 0.058 注：EUD.等效均衡剂量；V40.接受40 Gy照射剂量的体积百分比；VMAT.容积旋转调强放射治疗；5F-IMRT.5野静态调强放射治疗

表 3 两种计划在上胸段淋巴结区域的不经意照射剂量($\bar x \pm s$) Table 3 The irradiated dose to unprotected LNS for patients with upper thoracic in two plans($\bar x \pm s$)

注：V_ 105. VMAT计划的上胸段食管周围淋巴结(105)；I_ 105. 5F-IMRT计划的上胸段食管周围淋巴结(105)；后续依次类推。箱线图中小圆圈3表示V_ 106tbL数据出现离散值；小圆圈11表示V_ 106recR数据出现离散值 图 1 20例患者在两种计划中淋巴结区域意外照射剂量的箱线图分布 Figure 1 The box plot distribution of irradiated doses to LNS in two plans for 20 patients

3. PTV体积与淋巴结区域剂量间的相关性：采用Pearson相关性分析对IMRT计划的淋巴结区域意外照射剂量与PTV体积进行统计分析。淋巴结105与106recL的意外照射剂量与PTV体积呈现出极强相关(R=0.908、0.933，P < 0.05)，淋巴结106tbR、106pre及106recR的意外照射剂量与PTV体积呈现出强相关(R=0.756、0.716，P < 0.05；R=0.799，P < 0.05)，淋巴结106tbL的意外照射剂量与PTV体积呈现出弱相关(P＞0.05)。图 2所示为20例患者PTV体积与淋巴结区域意外照射的Pearson相关性分析离散图，从图中所示，除106tbL外，PTV体积越大淋巴结区域所受的意外照射剂量越大。

注：105.上胸段食管周围淋巴结；106tb.气管支气管淋巴结；106pre.气管前淋巴结；106tbL.左气管支气管淋巴结；106recL与106recR.左右侧反神经淋巴结 图 2 20例患者PTV体积与淋巴结区域意外照射剂量的Pearson相关性分析离散图 Figure 2 The discrete map of Pearson correlation analysis between irradiated dose of LNS and PTV volume for 20 Patients

随着放射治疗设备、放射治疗技术的不断发展，调强放射治疗越来越多的应用于食管癌的放疗中。IMRT能够减少正常组织的辐射剂量，控制放疗的晚期不良反应，可以有效的对肿瘤靶区进行局部加量。研究表明^[17-18]，与3D-CRT相比IMRT能够明显提高食管癌照射靶区的剂量适形性和均匀性，降低肺、心脏及脊髓等的辐射剂量。VMAT技术则能够根据靶区大小、位置、形状等，动态调整多叶光栅的运动、机架旋转速度、剂量率等，获得精确的剂量分布，同时能够缩短治疗时间, 提升患者的治疗舒适度。调强放射治疗在对食管癌的治疗中，能够明显改善食管癌患者的生存率，患者3年和5年生存率为53%和44%^[19]。

放射治疗协作组(RTOG)8501^[20]与RTOG 9405^[21]的研究表明，同步放化疗中，放疗的剂量应为50.4 Gy，这也是美国国家综合癌症网(National Comprehensive Cancer Network，NCCN)指南中一直推荐的常规分割照射方式。然而，日本放射肿瘤学会建议，根治性放疗的剂量应当为60 Gy。有荟萃分析研究结果表明，同步放化疗时放疗剂量≥60 Gy可给患者带来更好的肿瘤缓解率、5年生存率，且并未明显增加放射性损伤^[22]。IMRT与VMAT等现代化放疗技术的发展，为食管放疗剂量的提高提供了更大的空间，并且能够更好的保护正常组织。

使用高能光子束进行放疗时，随着放疗剂量的增加，肿瘤周边组织必然会沉积一定量的意外照射剂量。这种意外照射对需要保护的组织是应当尽量避免的，然而对于会潜在淋巴结转移或复发区域，这种意外照射剂量却可以起到预防性的作用。有学者使用3D-CRT对食管癌患者行IFI模式下发现，淋巴结引流区受到了高剂量的辐射，有可能对控制亚临床灶转移起到一定作用^[23]。亦有学者采用3D-CRT对食管癌患者行IFI模式下，分析淋巴结区域意外照射剂量与复发关系，结论也是淋巴结区域受到的意外照射剂量能够起到预防亚临床灶的作用^[24]。然而，这些研究着眼于使用3D-CRT技术，对于IMRT或VMAT在食管癌放射治疗中淋巴结的意外照射却鲜有报道。

本研究采用调强放射治疗对上胸段食管癌淋巴结区域意外照射剂量进行回顾性的分析，在保证计划达到治疗标准的前提下，讨论其淋巴结的意外照射剂量，研究表明大部分高危淋巴结区域均受到较高剂量的意外照射，且IMRT计划较VMAT计划在淋巴结105、106tbR、106recL上均表现出更高的EUD值及V₄₀。这是由于VMAT技术为全动态出束，可以在任何方向上根据肿瘤形状的复杂程度给予不同剂量率、不同强度的射线，而IMRT技术则是在固定方向给予不同强度的射线，因此在肿瘤与危及器官(淋巴结区域)交界处或肿瘤与危及器官(淋巴结区域)重叠处，VMAT技术可以更好地权衡靶区与危及器官(淋巴结区域)的剂量竞争，同时更好地做到射野与射野间的剂量补偿。即VMAT技术在处理靶区与淋巴结交界处，由于对正常组织的保护，剂量跌落会更快。106tbL与106recR在两种计划的意外照射剂量平均EUD值均未达到40 Gy，然而有文献研究显示，即使较低剂量的辐射对控制淋巴结区域转移也是有利的，低至24 Gy也会减少30%~50%的微转移灶^[25-26]。因此，即使调强放射治疗，对于预防亚临床灶也能起到一定作用。

靶区体积与危及器官体积在进行调强放射治疗处理时，优化计算通常是处于竞争与平衡的过程中。Li等^[27]对下段食管癌进行自动计划的研究中发现，当靶区体积/正常组织相对体积因子较大时，即使自动计划也很难达到临床的目标要求，即靶区体积越大，对于正常组织所受到辐射剂量也越大。本研究对20例患者分析其PTV体积与淋巴结区域的Pearson相关性，绝大部分淋巴结的意外照射剂量与PTV体积呈现出强相关。

食管癌患者的靶区勾画一直存在较多争议，靶区的形状、大小、位置也会一定程度上影响附近淋巴结区域的辐射剂量，并且，淋巴结转移具有双向性和跳跃性，范围非常广泛。随着放射治疗技术的改进发展，立体定向放疗、粒子放疗的逐渐应用，如何规范制定食管癌患者靶区、选择淋巴结照射方式，都需要进行随机对照临床研究。

本研究是基于调强放疗模拟计算的回顾性分析，从剂量学角度证明调强放射治疗对淋巴结区域可以产生一定的意外照射剂量，然而这种意外照射剂量能否为患者带来生存益处，能否提高患者的总生存率依旧需要进一步研究。

利益冲突  无

作者贡献声明  王佳浩负责数据分析和论文撰写；赵鹏军负责实验数据收集及处理；徐莉霞、赖建军负责协助完成实验及数据分析；邓清华、夏冰负责论文指导及修改