根据2019年国家癌症中心统计，我国癌症发病率约占全球的22%，死亡率占全球的27%，恶性肿瘤已经成为我国居民的主要死亡原因之一^[1]。放射治疗利用电离辐射(IR)诱导产生的DNA损伤，如DNA单链断裂(SSB)或双链断裂(DSB)以及DNA-DNA或DNA-蛋白质交联等，是肿瘤杀伤的重要机制^[2]。由于许多恶性肿瘤对辐射的敏感性低，对放疗抵抗，以及放疗带来的不良反应等，单纯放疗的治愈率较低，通常是与其他治疗手段如手术、化疗、免疫治疗等结合共同治疗癌症^[3]。近年来，对肿瘤放疗抵抗的原因和作用机制的研究不断增加，PI3K/Akt、Wnt/β-catenin、ATM、NF-κB、MAPK等信号通路的异常都与放疗抵抗相关。深入研究这些信号通路，将为提高放疗疗效提供新的策略^[4]。利用放射增敏剂增强肿瘤细胞的放射敏感性，提高放疗疗效，是目前已知效果较好的一种手段。

Adams^[5]基于DNA损伤和修复的机制，将放射增敏剂分为5类：DNA前体碱基类似物，细胞内巯基及其他内源性辐射防护物质抑制剂，通过辐射增敏剂的辐射分解形成细胞毒性物质，放射损伤修复抑制剂，具有亲电活性的氧模拟物。然而，随着对放射敏感调控因子及相关通路的不断研究，越来越多的新兴材料、化学药物被证明具有辐射增敏效果，此外，一些放疗新靶点和增敏新机制也不断被发现，这为肿瘤放射增敏剂的开发和应用开辟了新的道路^{[3, 6]}。最新的观点认为，可根据放射增敏剂的不同结构将其分为3大类，即小分子物质、大分子物质和纳米材料^[4]。本文结合这3类放射增敏剂的优势和局限性，总结了放射增敏剂的主要类型以及已经进入临床研究的实例，并归纳其放射增敏的主要作用途径和影响因素。最后，对放射增敏剂的作用机制进行总结概括，并对未来放射增敏剂的开发与应用进行了展望。

1.氧气及其模拟物：常规放疗是通过电离辐射作用于水分子，使水解离产生自由基破坏生物分子的间接作用实现的。而由自由基引起的生物分子损伤可以通过还原剂修复，例如含有硫醇的谷胱甘肽。硫醇是一种可以中和细胞内自由基的给电子基团，如果细胞内存在氧气，它将固定损伤并提高放疗疗效，同样氧模拟物(其主要是含硝化合物)也具有类似的作用。因此，氧气及其模拟物可用作放射增敏剂，增强放疗疗效^[7]。以自由基为基础开发的化学物质已显示出光明的前景或已在临床使用。

硝基咪唑是最早开发出来的硝基化合物化学增敏剂，几乎在所有的小鼠实体瘤中都表现出了放射增敏作用。然而，在大量临床试验中，其亲脂性引起的剂量限制性不良反应会渗透到神经系统，进而影响其临床应用。因此，在其基础上又开发了依他硝唑和哌莫硝唑，这两种化合物的不良反应都比硝基咪唑小，但在临床试验中两者都没有显示出有益的作用^[8]。其他一些硝基化合物如尼莫唑，在一些实验中被发现是有效的低氧放射增敏，已被推荐用于治疗头颈癌。另外，尼莫唑对10年的咽癌和声门上癌也具有放射增敏效果，已被临床批准。尼莫唑的不良反应是恶心和呕吐，这可能导致治疗过程中患者的依从性较差^[9]。另一种名为二硝基氮杂替丁的增敏剂可以增强胶质母细胞瘤的放疗敏感性，目前处于Ⅰ期临床试验阶段，试验发现注射部位疼痛是其唯一的不良反应，且临床不良反应低^[10]。

由于乏氧细胞对放射的抵抗力是有氧细胞的2~3倍，乏氧肿瘤细胞所需的辐射剂量将超过正常组织耐受剂量，因此，缺氧可能是放疗失败的主要原因之一。尽管已经有明确的证据表明肿瘤细胞缺氧不利于提高局部控制率和生存率，但目前尚没有有效的解决方法。Benej等^[11]介绍了一类低氧放射增敏剂，即罂粟碱，它是一种经美国食品药物监督管理局(FDA)批准的用于治疗勃起功能障碍和血管痉挛的药物，通过阻断线粒体复合物1功能，抑制氧消耗速率，进而减少细胞缺氧，实现局部控制乏氧肿瘤细胞的目标，这是60年来解决肿瘤细胞缺氧问题的重要发现。

2.中药提取物：近年来，国内关于中药提取物增强肿瘤放疗敏感的报道不断增多，如姜黄素、白藜芦醇、双氢青蒿素、紫杉醇等。姜黄素是从姜黄中提取的多酚类化合物，研究发现它能增加辐射诱导的细胞周期阻滞，增强人食管癌Eca-109细胞的放射增敏效果，此外还可增强前列腺癌细胞的放射敏感性，正处于Ⅱ期临床试验阶段^[12]。白藜芦醇从葡萄、虎杖、花生、桑椹等植物中提取出来，能作用于胰腺癌细胞中异常的信号通路和靶基因，联合放疗有一定的增敏作用^[13]。双氢青蒿素是青蒿素的衍生物，能缩短放射对G₂/M期阻滞，增加G₀/G₁期和S期的阻滞，进而降低放疗抵抗。双氢青蒿素还能通过STAT3信号转导途径，增强下咽癌细胞放疗敏感性^[14]。紫杉醇是目前已知的非常优秀的天然抗癌药物，它是一种新型抗微管药物，通过抑制微管网络的形成，进而抑制肿瘤细胞的增殖分裂达到放射增敏的目的，有研究显示它可以明显增强不宜手术的局部晚期食管癌的放疗敏感性，可提升患者的治疗疗效，改善患者预后，目前正处于Ⅱ期临床试验阶段^[15]。

3.其他：其他类型的化学放射增敏剂，如假底物、影响细胞信号传导的化学物质、靶向递送系统或抑制辐射防护物质的化学物质等，也取得了一些进展。假底物增加放疗敏感性的基本原理是合成DNA的细胞不能有效地区分胸苷和其卤化类似物，例如溴脱氧尿苷或碘脱氧尿苷，从而掺入新合成的DNA中并破坏其功能，导致细胞死亡^[16]。一些氟化物，如5-氟尿嘧啶、5-氟尿嘧啶脱氧核苷、卡培他滨等也起到放射增敏作用^[17]。

细胞凋亡、转移、DNA修复、蛋白质降解等信号传导途径对也会影响放疗疗效。调控这些途径的化学物质，如DNA修复抑制剂和细胞凋亡激活剂等，也能够增强放疗疗效。随着放射抗性机制研究的发展，发现多种信号通路与放射抗性相关，为放射增敏提供了更多的靶点，如PI3K-Akt-mTOR、Wnt、MAPK、DNA损伤应答(DDR)等，对放射增敏剂的开发提供了坚实有力的基础，相关药物也在不断的研发^[18-19]。处于Ⅰ期临床试验阶段的CHK1靶向抑制剂AZD7762，可以阻滞细胞周期，进而抑制DNA损伤的同源修复增强胰腺癌的放疗效果，是多种肿瘤异种移植模型中的放射增敏剂^[20]；在体外肝癌细胞模型和体内异位肿瘤模型中，口服PI3K抑制剂BKM120，可以通过靶向PI3K-Akt通路，抑制PI3K/Akt活性，进而增加细胞凋亡和抑制DNA双链断裂修复，增强肝癌细胞的放射敏感性^[21]；强力霉素作为一种广谱抗生素已应用50年之久，无任何不良反应。Lamb等^[22]通过化学蛋白质组学确定强力霉素是第一个FDA批准的DNA-PK抑制剂，可以抑制DNA修复，增强肿瘤干细胞的放射敏感性。此外，抑制辐射防护物质是放射增敏的另一策略，例如抑制肿瘤细胞内的谷胱甘肽，会破坏DNA损伤修复导致损伤加剧，进而会提高放疗疗效^[23]。

化学放射增敏剂是放射增敏的第一途径，处于不断发展中。小分子药物具有易于修饰、具有完善的评价体系，有助于快速评价等特点，但其特异性不足，存在脱靶效应。因此，除了需要进一步改进结构以改善效果和药物动力学之外，还应该更多地关注缺氧特异性细胞毒素和作用于放射敏感性相关途径的化学物质，以开发出更多更优秀的化学放射增敏剂。

除了常见的小分子化学放射增敏剂外，生物大分子如miRNA、siRNA、寡核苷酸链、蛋白质、多肽等也能够调节肿瘤的放射敏感性，并且已经研发出相关的放射增敏剂，大多仍然处于临床或临床前试验阶段。

1.蛋白质和多肽：研究表明，许多蛋白质，如抗体和短肽等，对肿瘤细胞上过表达的抗原和受体表现出高度的亲和力，因此，也可以作为放射增敏剂，增强肿瘤细胞的放射敏感性。HER3-ADC是一种基于美登素的靶向HER3的抗体药物偶联物，诱导细胞在G₂/M期阻滞，抑制DNA损伤修复增加DNA损伤，进而提高了HER3阳性胰腺癌细胞(BxPC3和HPAC细胞系)的放射敏感性^[24]。作用于表皮生长因子受体(EGFR)的抗体西妥昔单抗和尼妥珠单抗能够增加过表达EGFR的人表皮样A431细胞的放射敏感性，两者均可以增加辐射诱导的细胞凋亡和DNA损伤。其中西妥昔单抗在最高浓度时表现出明显的放射增敏作用，而尼妥珠单抗的作用较为温和；西妥昔单抗在与放疗联用过程中会引起严重的皮肤不良反应，尼妥珠单抗与放疗同时使用对患者，包括儿童患者，没有严重的不良反应^[25]。肝细胞生长因子(HGF)/Met信号通路在许多癌症中上调，介导DNA双链断裂修复，AMG102是抗HGF的单克隆抗体，可以抑制DNA损伤修复，提高多形胶质母细胞瘤的辐射敏感性，目前该药物正处于Ⅱ期单药和联合放疗临床试验中^[26]。此外，研究还显示，AMG102单药处理所造成的不良反应可以忽略不计，与IR的联合作用对正常组织的不良反应很小。ANTP-SmacN7融合肽作为凋亡抑制蛋白(IAPs)的蛋白抑制剂，可以抑制IAPs的抗凋亡能力，促进辐射诱导的细胞凋亡，对H460细胞起到放射增敏作用^[27]。因此，蛋白质、多肽类药物将是放射增敏剂的重要发展方向。

2. miRNA：MicroRNA(miRNA)是一类由内源基因编码的长度约22个核苷酸的非编码单链RNA分子，在RNA沉默和基因表达的转录后调节控中起作用。研究表明，肿瘤细胞中一些miRNA的过表达会降低放射敏感性。所以，miRNA可以用作靶点，下调以增强放疗疗效。研究发现，miR-621直接靶向肝细胞癌中的SETDB1作为肿瘤放射增敏剂^[28]；miR-99a靶向mTOR途径增强非小细胞肺癌的放射敏感性^[29]；miR-150作用于NK/T细胞淋巴瘤中的AKT途径增强放射敏感性^[30]；miR-139-5p抑制DNA修复和活性氧(ROS)防御的多基因网络调节乳腺癌放射敏感性^[31]；miR-875-5p抑制EGFR-ZEB1轴增强前列腺癌的放射反应^[32]。

目前，国内对于miRNA作为放射增敏剂的报道也不断增加。Wu等^[33]报道了miRNA介导的BTG1表达调控机制，发现miR-454-3p下调肿瘤抑制基因BTG1增强肾癌细胞的放射敏感性；Wang等^[34]研究发现miR-29a可靶向PTEN基因调节肠细胞系的放射敏感性，表明miR-29a可以作为增强结直肠癌中放射敏感性的新靶标；Hu等^[35]研究发现受p38-MAPK/JNK途径调控的miRNA-320a，抑制X连锁凋亡抑制因子(XIAP)增强癌细胞的放射敏感性，因此，可能是一种克服放射抗性的潜在治疗方法。

其他miRNA，如miR-16-5p、miR-17-3p、miR-146a-5p、miR-519 d等，也通过影响不同的信号传导途径增强放疗效应。生物信息学和分子克隆技术的发展加速了对miRNA的研究，如表达谱分析、过表达或抑制。因此，寻找与肿瘤放射敏感性相关的miRNA，成为开发放射增敏剂的有效策略。

3. siRNAs和寡核苷酸：siRNA是一种含20~25个核苷酸的双链RNA，它通过转录后的互补结合降解mRNA干扰特定基因的表达。因此，siRNA可以通过沉默与放射抗性相关的基因来增强放疗疗效。同样，容易设计和合成的寡核苷酸在调节基因表达中也起着重要作用，所以，反义寡核苷酸也被用作放射增敏剂。

CXCL12可以通过CD44调节宫颈癌的放射敏感性，因而siRNA介导CXCL12下调是增强宫颈癌细胞的放射敏感性的新途径^[36]。羰基还原酶1(CBR1)是改善头颈部鳞状细胞癌(HNSCC)放疗疗效的新靶点，特异性siRNA抑制CBR1显著增强HNSCC的放射敏感性^[37]。环状二核苷酸激活DNA传感器分子STING，会刺激肿瘤中的炎症途径增强放疗对胰腺癌的治疗，因此核苷酸也被证明是潜在的放射增敏剂^[38]。针对人端粒酶反转录酶的硫代磷酸酯修饰的反义寡核苷酸，有报道称在肝癌中具有促进放疗的能力^[39]。

与小分子药物相比，大分子药物具有更好的特异性和更少的脱靶效应，并且易于设计和生产。大分子药物研究技术(如生物信息学和分子克隆)的开发有助于解决大分子存在的困难，如免疫原性和稳定性。因此，大分子在开发放射增敏剂方面也显示出广阔前景。

纳米技术的引入为放射增敏剂的发展提供了动力，并扩大了视野。利用实体瘤的高通透性和滞留效应(EPR)，纳米粒子在肿瘤中的优先积累可以做到：增加局部辐射剂量，改善图像引导放射治疗的对比度，在放化疗联合治疗中肿瘤特异性递送化学药物。

1.金属纳米粒子：金属纳米粒子由于其高吸收系数、生物相容性、合成多功能性以及独特的化学、电子和光学性质，而成为新型放射增敏剂。Hainfeld等^[40]证明了金纳米粒子(AuNPs)可以在体内起到辐射剂量增强效应。此外，对于其他高原子序数的金属纳米材料，如铜纳米粒子、银纳米粒子和双金属纳米粒子等，也进行了广泛的研究。

一般而言，纳米粒子通过增加细胞内ROS的产生、增强氧化应激和DNA损伤，来提高放疗疗效。通过对高原子序数纳米材料生物学机制的研究，提出了细胞周期效应、DNA修复抑制和线粒体功能障碍等理论来说明纳米材料放射增敏的生物学过程。细胞周期是影响放射敏感性的重要因素，大多数细胞在S期晚期放射抵抗，而在G₂晚期和有丝分裂期放射敏感，因此，金属纳米粒子可以通过改变细胞周期，改善肿瘤细胞的放射敏感性^[41]。IR会诱导DNA损伤，而肿瘤细胞会修复损伤努力生存，因此，金属纳米材料可以抑制IR诱导的DNA损伤修复而增强肿瘤细胞的放射敏感性，这是其放射增敏的重要机制之一^[42]。IR处理导致线粒体功能障碍，诱导相关分子作用，增加细胞内ROS的产生。Taggart等^[43]提供了线粒体参与AuNPs介导的放射增敏效应的第一个证据，金属纳米材料促进IR诱导的氧化应激反应，是其放射增敏的又一重要机制。

2.化学纳米材料及纳米载体：除金属纳米材料外，一些化学放射增敏剂通过纳米尺度化，或通过纳米载体递送，以增强肿瘤组织的摄取及其在肿瘤部位的富集，进而增强它们的作用^[44]。纳米递送系统是将放射增敏剂运输到肿瘤部位进行药物定向的有效方法。将化学放射增敏剂、siRNA和miRNA等装载在纳米壳中，递送到肿瘤部位，通过阻止细胞周期、改善氧合作用以及金属剂量沉积效应，来发挥放射增敏作用^[45]。中空介孔硅球、纳米结构脂质载体、聚合物纳米粒等都可用于传递放射增敏剂增强放疗疗效。

目前国内对于纳米放射增敏剂的研究也取得了很多成就。Yi等^[46]研究的基于超小型超支化半导体聚合物(HSP)纳米粒子的多功能纳米载体，用于提供不同的放射性核素，监测纳米粒子和癌症治疗学的体内行为，为癌症治疗提供策略；以及用聚乙二醇(PEG)功能化合成了Au@MnS@ZnS-PEG纳米粒子，注射Au@MnS@ZnS-PEG的荷瘤小鼠经X射线照射，与单独放疗相比显示出明显改善的治疗功效，并且在注射的小鼠中没有观察到明显的不良反应^[47]。此外，Yong等^[45]的GdW₁₀@CS纳米球，通过协同促进细胞内GSH氧化耗尽以产生足够的ROS，从而促进放疗疗效。这些研究展示了我国纳米材料在放射增敏领域的远大前景。

尽管纳米放射增敏剂研究取得了令人鼓舞的进展，但临床转化仍然是一项挑战。影响临床转化的因素有很多，例如纳米制剂的性质(大小、形状、表面涂层和功能化)，辐射源和能量的选择以及治疗指征的选择。其中主要因素是可能存在的长期不良反应，虽然长循环寿命有利于利用实体瘤的高通透性和滞留效应(EPR)效应在肿瘤细胞内富集，但它会增加长期不良反应的风险。影响纳米结构性质的另一个关键因素是其在体液中的稳定性。与体液中的生物分子的相互作用可能使纳米结构不稳定，特别是纳米粒子可能通过破坏静电排斥力或交换表面配体而导致聚集，改变药代动力学和细胞反应，甚至会产生不利影响，如阻塞血管。因此，在设计纳米放射增敏剂时应考虑几个因素：小尺寸(＜5 nm)的纳米粒子，具有更好的瘤内渗透和分布；添加表面涂层确保胶体稳定性；放疗前24 h进行瘤内注射，以获得有利的纳米粒子瘤内分布；针对不同肿瘤类型如局部晚期肿瘤(前列腺癌和乳腺癌)，增加术前辅助治疗立体定向放疗(SBRT)，以在手术前减压和下移肿瘤等。

从最早的“自由基损伤和固定”策略到基因调控，从化学物质到生物大分子再到纳米材料，放射增敏剂已经发展了数十年，不同种类的放射增敏剂各有优势和局限性，但是其增敏机制是相似的，研究发现主要的生物学机制包括以下几种：①通过抑制辐射诱导的DNA损伤修复，增加DNA损伤程度，进而增强辐射对肿瘤细胞的杀伤作用，实现放射增敏。②通过扰乱细胞周期、线粒体功能等途径诱导细胞毒性产生从而增强辐射对肿瘤细胞的杀伤作用，实现放射增敏。③通过抑制细胞中的辐射防护物质、抑制辐射抗性基因表达或促进辐射敏感基因表达，实现放射增敏。

虽然不断有小分子、大分子以及纳米材料放射增敏剂被开发出来，但相关研究仍无法满足放疗的临床需要，因此，可以针对放疗新靶点和增敏新机制进一步开发出更有效的增敏药物，以供临床选择。此外，目前的放射增敏剂均针对单一靶点，而多靶点增敏剂的疗效更为明显，所以可以着重筛选多靶点增敏剂。尤为关键的是，现有的放射增敏剂的临床应用并未完全得到肯定，尚需要灵活运用其他技术，如分子结构分析、分子克隆技术、生物信息学分析等不断进行改进，使放射增敏剂进一步优化，从而成为更有效的临床辅助手段。最后，随着人工智能与机器学习在新药发现和临床试验阶段的应用，将为新型放射增敏剂的开发以及已有放射增敏剂的改进指引方向。